Bochum

29.05.2013

Albrecht Bufe

www.ruhr-uni-bochum.de/homeexpneu

Querschnitt Immunologie-Infektiologie

Mittwochs 10.15 Uhr

Hörsaal 3 (Pathologie) Bergmannsheil

Immunologie der Schilddrüsenerkrankungen

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29.05.2013

Schilddrüsen

-hormon-

produktion

TRH = Thyrotropin releasing hormon

TSH = Thyroid-stimulating hormon

NIS = Natrium-Jodit-Symporter

Tg = Thyroglobulin

DIT = Di-jodotyrosin

MIT = Monojodotyrosin

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29.05.2013 Rassow et al. Biochemie, Duale Reihe, Seite 587

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29.05.2013 Rassow et al. Biochemie, Duale Reihe, Seite 586

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Wirkung der Schilddrüsenhormone

Thyroidhormon-Rezeptor (TR) und Retinoid-X-Rezeptor (RXR) bilden

Heterodimere, die an die Thyroidhormon Response-elements (TRE) in der

Promotorregion binden. Fehlt das Hormon, blockiert das Co-repressor Protein

(CoR) die Genexpression.

1) T4 und T3 gelangen in den Zellkern. 2) T3 dissoziiert CoR von TR.

3) Koaktivatoren (CoA) werden rekrutiert. 4) Genexpression wird aktiviert.

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Ursachen der Hypothyreose:

• Primäre: Autoimmun (Hashimoto Thyroiditis)

• Iatrogen (Jod-Behandlung, Thyroidektomie,

Strahlenbehandlung)

• Medikamentös: Jod, Lithium, Thyrostatika, Interferon-a,

• Kongenital (Schilddrüsen Hypo- oder Aplasie, Ektopie)

• Jodmangel

• Infiltrative Erkrankungen (z.B. Sarkoidose, Amyloidose)

• Transient: stille oder subakute Thyroiditis; Absetzen von

Thyroxin.

• Sekundär: Genetische Erkrankungen, Tumoren, Trauma,

TSH-Mangel, hypothalamische Erkrankungen

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Symptome bei Hypothyreose

• Müdigkeit, Schwäche

• Kältegefühl

• Trockene, teigige Haut (Myxödem)

• Haarverlust

• Konzentrations-schwäche

• Verstopfung

• Gewichtszunahme

• Dyspnoe

• Heisere Stimme

• Menorrhagie

• Parästhesien

• Hörverlust

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Myxödem bei Hypothyreose

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Myxödem

• Ödematös-teigige Infiltration der Haut, des

Unterhaut- und Muskelgewebes vor allem

Gesicht und untere Extremitäten.

• Ursache: generalisierte Ablagerung von

Glykosaminoglykanen (Mukopoly-

sacchariden) im Interzellulärraum infolge

verminderten Abbaus bei Hypothyreose

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TSH

Erhöht Normal

Freies T4 messen

Normal Erniedrigt

Milde

Hypothyreose

Primäre

Hypothyreose

TPOAk+

oder Symptome

TPOAk-

keine Symptome

TPOAk-

und Symptome TPOAk+

und Symptome

TPO = Thyreoidea Peroxidase Antikörper

Autoimmun

Hypothyreose

Hypothyreose

mit anderer

Ursache

Die Autoantikörper

haben keine

pathophysiologische

Bedeutung

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Histologie der Thyreoiditis

Th1

TNF-a

IL-1

IFN-g

Nekrose der Schilddrüsenepithelzellen

Thyreoiditis im Punktat eines Schilddrüsenknotens

Perforin 1

Granzym

Fas-Ligand

Tc1

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Faktoren, die eine Entwicklung von

Autoimmunerkrankungen begünstigen

Umwelt (Infektionen,

Antigene)

Immun-

regulation

(Toleranz)

Gene (HLA)

Auto-

immun-

erkrankung

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HLA-Genotyp und Anfälligkeit für

Autoimmunerkrankung

Krankheit Rel. Risiko HLA-Allel Spondylitis ankylosans

87, 4 %

B27

Goodpasture Syndrom

15,9 %

DR2

SLE

5,8 %

DR3

Hashimoto´s Thyroiditis

4,6 %

DR3, DR4, DR5

Myasthenia gravis

2,5 %

DR3

Janeway, C.A. (1997) Immunologie. pp. 464

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Induktoren von Hashimoto´ s Thyoiditis:

• Genetisch:

– HLA DR3/4/5 mit 4,6% Risiko

– Polymorphismus im CTLA-4 (CD152 = Rezeptor für

CD80 und CD86 auf aktivierten T-Zellen,

verantwortlich für Kostimulation)

– Assoziation zwischen Down-Syndrom und Hashimoto

durch verantwortliches Gen auf Chromosom 21

• Umweltfaktoren:

– Vermehrte Aufnahme von Jod

– Rolle von Infektionen fraglich, ausgenommen

kongenitale Röteln

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Therapie der Hypothyreose:

• LEVOTHYROXIN (T4) (1,6 µg/kg KG)

– Typischerweise 100 bis 150 µg

– Verlaufskontrolle mit TSH-Spiegel, der sich

normalisieren sollte

• Cave: Überdosierung

• Cave: Compliance

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Struma Exophthalmus

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Proptosis

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TSH-Antikörper

Durch Bindung an den TSH-Rezeptor aktivieren die

TSH-AK die vermehrte Freisetzung von T4 und T3

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Pathogenese

Weetman, A.P. NEJM 2000; 343:1236-1248

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Besonderheiten der Histologie der

Autoimmunhyperthyreose.

Keimzentren

in der

Schilddrüse

Neben einem T-

Zell-Infiltrat

findet man:

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Prädisponierende Faktoren des

Grave disease:

• Genetisch: – HLA DR3 und HLA DQA1*0501 erhöhtes Risiko

– HLA-DRB1*0701 ist schützend.

– Polymorphismus im CTLA-4 (CD152 = Rezeptor für CD80 und CD86 auf aktivierten T-Zellen, verantwortlich für Kostimulation)

– Linkage Analyse: loci auf Chronosom 14q31, 20q11.2 und Xq21

• Umwelt- und endogene Faktoren: – Weibliches Geschlecht (Verstärkung durch Östrogene)

– Stress als Initiationsfaktor

– In Jod-Mangelgebieten kann Jod-Substitution zum Risiko beitragen

– Lithiumtherapie erhöht paradoxerweise das Risiko

– HIV-Patienten mit Anti-retroviraler Therapie

– Bei Pat. Mit MS kann Therpie mit Campath-1H MAB (gegen T-Zellen gerichtet) Risiko erhöhen.

Weetman, A.P. NEJM 2000; 343:1236-1248

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Ophtalmopathie beim

Graves´ disease

Weetman, A.P. NEJM 2000; 343:1236-1248

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D

i

a

g

n

o

s

e

Weetman, A.P. NEJM 2000;

343:1236-1248

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Weetman, A.P. NEJM 2000; 343:1236-1248

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Kernfragen beantwortet ?

• Anteil des Immunsystems an Ätiologie und Pathophysiologie der jeweiligen Erkrankung

• Bedeutung des Immunsystems für Verlauf und mögliche Chronifizierung

• Immuntherapeutische Möglichkeiten

• Ja !!!! Autoimmunität

• Ja !!!!

• Besondere HLA-Typen,

die zur Chronifizierung

beitragen.

• Zur Zeit nicht.