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Importanza dello studio dell’evoluzione e della selezione per capire le malattie Medicina evoluzionistica Cancro: cellule con mutazioni che consentono loro di sopravvivere e riprodursi meglio delle altre. Se non ci fossimo evoluti per evolvere, non avremmo mai avuto il cancro (Greaves, 2000) La medicina evoluzionistica inoltre permette di riconoscere molti sintomi come adattamenti del corpo umano.

Importanza dello studio dell’evoluzione e della selezione ... · Importanza dello studio dell’evoluzione e della selezione per capire le malattie –Medicina evoluzionistica Cancro:

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Importanza dello studio dell’evoluzione e della selezione

per capire le malattie – Medicina evoluzionistica

Cancro: cellule con mutazioni che consentono loro di

sopravvivere e riprodursi meglio delle altre.

Se non ci fossimo evoluti per evolvere, non avremmo mai avuto il

cancro (Greaves, 2000)

La medicina evoluzionistica inoltre permette di riconoscere molti

sintomi come adattamenti del corpo umano.

Mismatch disease: la

selezione fa un match

tra uomo e ambiente

Diversità genetica umana:selezione e malattie

• Capire il contributo delle forze selettive che hanno avuto un impatto sul genoma umano

• Studiare la diversità genetica di geni coinvolti nelle relazioni con i patogeni, con l’ambiente e con le risorse alimentari.

• Identificare forme specifiche di selezione per questi geni e loro ruolo sul metabolismo.

Environment,

interact to determine genetic

variation in the modern human

species

Epidemics,Travels

(migration)

Positive selection acts on disease resistance alleles

Severe sepsi and CASP12

Humans that lack CASP12 are less likely to

develop severe sepsi

Within CASP12 gene a SNP (rs497116) causes

a premature stop codone

Mutant allele has increase to 95% frequency

in the human population as a consequence of

positive selection within the last 60-100KY.

Kidney disease

Kidney failure is about 4 times more frequent in

African-Americans than in other Americans.

GWAS identified a strong signal for disease

susceptibility in the APOLI gene (rs73885319 and

rs60910145)

APOLI was already known to lyse and thus protect

against Trypanosoma brucei (sleeping sickness).

Selection for resistance to sleeping sickness has

resulted in the high frequency of variants that

strongly increase risk of developing kidney disease

Role of Malaria in shaping the geneticstructure of Sardinian population

Mortality rate (x1000)

Malaria: Endemica già dai tempi

dei Cartaginesi.

1936-1938: una morbilità di

38.655 casi (349, 57 su 10.000);

1941 a Nuoro (383,12 casi su

10.000 abitanti).

Durante la seconda guerra

mondiale aumentò sensibilmente

in tutta l’Italia,

1946 campagnia anti malaria

grazie alla Fondazione Rockfeller

che debellò la malattia con

l’introduzione del DDT (para-

diclorodifeniltricloroetano).

Diffusion of Th-, G6PD-, Fy(a-b-)Correlation with some STRs of NOS gene

Malaria has exerted strong selection pressure on the human

genome by inducing high frequencies of genetic polymorphisms

that protect against malaria infection.

Genetic adaptations to malaria can assume different forms.

Other examples:

ACP1

Red cell acid phosphatase 1 is an enzyme

isolated from several human tissues, and it is

involved in signal transduction pathways

activated by membrane receptos such as the

insuline receptor, T-receptors and others.

It exists in two isoforms.

3 SNPs are identified that affect enzymatic activity. Combination of these SNPs define the common genotypes: ACP*A, ACP*B and ACP*C(enzymatic activity: AA<ab<bb-ac<bc<cc).In Sardinian significant difference among villages.ACP1*C is positively correlated with altitude,ACP1*A shows a negative correlation.ACP1*C presents a negative correlation with malaria: so high ACP activity can decrease membrane rigidityand favour the invasion of the cell by the parassite.

ACP1

TNF

The effect of some SNPs is controversial but they have been associatedwith variuos autoimmune and infectious diseases, including malaria. In Sardegna high frequency of TNF-376° (confers protection frommalaria?)

Tumor necrosis factor is a cytokine that affects lipid

metabolism, coagulation, insuline resistence and

endothelial function and provide a rapid form of host

defense agaist infection.

Correlation between TNF-α levels and BMI and insulin.Possible role of TNF-α in the pathogenesis of type-2 diabetes mellitus and the importance of reducing obesity to prevent elevated levels of the cytokine and related complications.3 SNPs (TNFB+318, TNFA-857, and TNFA-308) and 2 common TNF haplotypes showed significant association with the risk of T1D (P= 5 x 10(-3)-10(-5)) in Korean cohort.

TNF resulted correlated also with sclerosis multiple

ADA - malaria and Diabetes Type I

Adenosine deaminase is a polymorphic enzyme that has an important role in immune functions and in the regulation of intracellular and extracellular concentrations of adenosine and adenosine receptor activity.

The 2(2)/6(1) haplotype may exert a protective action in males but may increase susceptibility to DM1 in females: OR = 0.398, 95% CI 0.16-0.96 for males, and OR = 2.31, 95% CI 1.32-4.06 for females

recently observed that Type 1 Diabetes (T1D) in Sardinia is

associated with ADA2 (Saccucci et al., 2010)

In mammals, there are three isoforms: NOS1, NOS2, NOS3. NOS1: widely distributed in specific neurons of the central and peripheral nervous systems. NOS2: first identified in macrophages, it is induced byimmunological and inflammatory stimuli. It is associated withsusceptibility to infections such as malaria, toxoplasmosis, leishmaniosis, trypanosomosis, and schistosomosis (Rivero, 2006). NOS3: expressed in the vascular endothelium and associated with incidence of hypertension (Levy et al., 2009; Rabbani et al., 2011).

Correlation between NOS STRs and Malaria

Association with complex disease as Parkinson’s disease (Lo et al., 2002), schizophrenia (Tang et al., 2008), or atherosclerosis.

allele (CCTTT)9 in the promoter region of NOS2 could be a protective factor against malaria infection. The highest frequency can be observed in Sarrabus (0.087) and in Trexenta (0.063), (values ofmortality for malaria 80% and 40% respectively, while in the rest of Sardinia average values are around 30%).

Highly significant correlation for STR (TGGA) of NOS2 gene (P-value: 0.016) has been found, while values near to significance have been obtained for markers (TAT) and (TTCT) of NOS1 gene and (AAAAG) of the adjacent region of gene NOS1 (P-value=0.063, 0.068, and 0.058).

These results may suggest that the selective effect of malaria has been brought not only by the prevalence of thalassemic trait but also by selection of NOS1 gene alleles in correlation to NO overproduction as protective factor(Piras et al., 2010).

NOS and diabetes

Nitric oxide (NO) is produced by diverse sources including pancreatic b-cells.A large number of studies have provided evidence foran involvement of NOS2 in b-cell degeneration duringthe process of type 1 DM (Cnop et al. 2005)The presence of NOS1 and NOS3 in pancreatic b-cells and physiological roles of cNOS-derived NO, such as modulation of insulin secretion and protection of b-cells from apoptosis, are suggested It is highly possible that the deregulation ofcNOS-derived NO production or metabolism is involvedin the onset and development of type 2 DM

Relazione Gene-ambiente

geni NAT (arilamina N-acetiltransferasi)

• I due geni giocano un ruolo protettore importante nella detossificazione di xenobiotici per acetilazione.

• Biotransformano molti agenti tossici e cancerogeni.

• NAT1 e NAT2 enzimi intra-cellulari, cellule del fegato, dell’intestino, dell’uretere e della vescica.

NAT1: bassa diversità nucleotidica in tutte populazioni.

NATP: Pseudogene

NAT2: Forte diversità nucleotidica

Sequenziamento dei geni NAT1 e NAT2

106

YEARS

Mutazioni

non sinonime

NAT1: test di neutralità

Fu & Li, Tajima, Ka/Ks

Selezione positiva

TMRCA ~ 2.106 anni

Popolazione anziana

DISTRIBUZIONE DEI APLOTIPI NAT2 ACETILATORI

Patin et al. (2006) Am J Hum Genet 78:423-436

Perché la frequenza di acetilatori lenti è

aumentata?

77

66

88

1010

1111

1212

1414

1313

11

22

33

55

44

1515

17171818

1919

2121

22222323

24242626

2525

2727

2828

2929

30303131

3232

3333

3434

01. Bakola Pygmies02. Baka Pygmies03. Ateke (Bantous)04. Somalians05. Morrocans06. Ashkenazi Jews07. Sardinians08. Swedish09. Saami 10. Turkmens11. Gujarati (North Indians)

12. Thai13. Chinese

14. Yoruba (Nigeria)15. Zimbabweans16. South Africans17. Libyans18. Saudi Arabians19. Emiratis (UAE)20. Iranians21. Jordanians22. Turkish23. Greeks24. Germans25. Norwegians26. Russians27. Canadian Caucasians28. American Caucasians

29. Norwegian Lapps30. Pakistanis

31. Bengladeshi32. Thai33. Malaysians34. Chineses35. Koreans36. Japanese37. Papua New Guineans38. Australian Aborigines39. Eskimos40. Amerindians (Panama)

1616

3535

3636

3737

3838

3939

4040

99

2020

Slow acetylatorFast acetylator

NAT REGIONE: CONCLUSIONE

Patin et al. (2006) Am J Hum Genet 78:423-436

NAT2:

•Aplotipo NAT2*5B, acetilatore lento (2 mutazioni non

sinonime 341 T/C – 590G/A), ha cominciato ad essere

selezionate positivamente 10.000 anni fa nel medio

oriente e diffusione verso l’ovest dell’ Europa.

(Ka/Ks=0.842)

•In Europa e Medio Oriente NAT2*B = vantaggio selettivo:

utilizazione dell’energia massima di nuove risorse

alimentari.

NAT1:

Ka/Ks = 0.208

Selezione purificatrice, origine antica (~2MY).

Oggi, l’allele NAT2*5B è associato alla

suscettibilità al cancro della vescica e a delle

reazioni avverse a diversi xenobiotici (ad

esempio alcuni Antibiotici)

Varianti genetiche vantaggiose in passato

possono essere svantaggiosi oggi.

NAT2*5B: amico o nemico

Suscettibilità ai farmaci - Farmacogenetica

I polimorfismi del citocromo P 450

The knowledge of clinically relevant pharmacogenetic

variants and their distribution across

populations, contributes to infer population-based drug

response and the adverse drug reaction

risk for clinical application and trials (Chan et al., 2015)

Quasi tutti i farmaci sono metabolizzati dai geni CYP (citocromi)

Varianti alleliche possono essere più o meno attive e quindi metabolizzatori lenti (effetti avversi) o veloci (meno efficaci)

Citocromo p450 CYP2D6

• Responsabile per il metabolismo del 25-30% dei farmaci• Beta-bloccanti (propranololo, metoprololo)

• Antiaritmici (nimodipina)

• Antidepressivi triciclici (imipramina, fluossetina)

• Neurolettici (aloperidolo)

• Antitussivi (destrometorfano)

• Narcotici (codeina)

Distribuizione polimorfica

dell’attività di CYP2D6 in vivo

• Extensive metabolizer (EM)65-80%

• Intermediate metabolizer(IM) 10-15%

• Poor metabolizer (PM)5-10%

• Ultra-rapid metabolizer (UM)5-10%

Zanger et al. Pharmacogenetics 11: 573-586, 2001

Distribuizione etnica

dei fenotipi polimorfici di CYP2D6

• Poor metabolizer • Europei 5-10 %

• Africani 2-5 %

• Orientali <1 %

• Ultra-rapid metabolizer• Scandinavi 1.5 %

• Spagnoli 7 %

• Etiopi 20 %

Effetti farmacologici in pazienti

con polimorfismi di CYP2D6

poor ultra-rapid

metabolizer metabolizer

Antidepressivi triciclici cardiotossicita’ inefficacetachicardia,

costipazione, debolezza

Antiaritmici parestesie inefficacedisturbi visivivertigine, nausea,vomito, aritmie

Codeina inefficace euforia, nausea

CYP2D6 gene locus 22q13.1

2 pseudogenes

> 75 allelic CYP2D6 variants

• SNPs

• Deletions / additions

• Tandem repeats

Gene deletion

• Gene duplication (up to 13 copies)

Several lines of evidence support the notion that

variation at CYP2D6 was selected as a response to

the new dietary habits introduced by the transition to

agriculture

Which type of selection is a plausible explanation?

Internal genetic diversity at CYP2D6 are among the highest

observed for coding autosomal loci.

More than one CYP2D6 variant is maintained at high

frequency in each geographic region

Balancing selection

CYP2D6 enzymes with reduced function (FP) show

substrate-dependent catalytic properties and enzyme

inhibitor affinities, both conferring a wider spectrum of

metabolic responses.

Reduced function enzymes do not activate toxic

molecules possibly present in the new dietary regime

La caffeina aumenta

il rischio di infarto del miocardio??• Gli studi epidemiologici di popolazione sulle

relazioni fra consumo di caffè ed infarto hanno

dato risultati contraddittori

• La caffeina è catabolizzata dal citocromo P450

1A2, codificato dal gene polimorfico CYP1A2

Rischio (OR) di infarto in consumatori di caffè

Allele Metabolismo

Tazze di caffè al giorno

<1 1 2-3 >3

CYP1A2*1A

rapido 1.00 0.75 0.78 0.99

CYP1A2*1F

lento 1.00 0.99 1.36 1.64

Approcci evolutivi nella salute pubblica e nella medicina

Quattro messaggi fondamentali

1.Gli organismi (TUTTI) non sono macchine ottimizzate da ingegneri,

piuttosto sono un insieme di compromessi modellati dalla selezione

naturale per massimizzare la FITNESS, non la salute

2.L’evoluzione biologica è molto più lenta dei cambiamenti culturali

> molte malattie si originano per il mancato adattamento del nostro

corpo all’ambiente moderno

3.I patogeni evolvono molto più velocemente di noi, quindi non

possiamo evitare le infezioni

4.L’idea che le malattie comunemente ereditabili siano causate da pochi

geni difettosi è in genere sbagliata. La visione evolutiva ci suggerisce che

molte varianti genetiche interagiscono con l’ambiente durante lo

sviluppo per influenzare il fenotipo malato

Questi messaggi suggeriscono perché le malattie sono così

prevalenti e difficili da prevenire

Tre concetti comunemente accettati

1.I patogeni evolvono resistenze agli antibiotici rapidamente

quanto le cellule cancerose evolvono resistenze ai chemioterapici

2.I patogeni evolvono strategie per eludere le difese dell’ospite, i

livelli di virulenza sono modellati dalla selezione naturale per

massimizzare la trasmissione

3.La variabilità genetica umana che aumenta la resistenza alle

malattie ha spesso un costo ed alcune varianti che aumentano la

vulnerabilità a volte possono avere altri effetti positivi

Alcuni aspetti non ovvi

1.L’uomo è coevoluto con una comunità di batteri simbionti e vermi

parassiti, l’igiene che li ha debellati ha indebolito il nostro sistema

immunitario generando allergie, asma e malattie autoimmuni (es.

Crohn’s disease può essere curato con l’ingestione delle uova di

alcuni vermi parassiti, Rook G (2009) The hygene hypothesis and

Darwinian medicine)

2.L’uso di vaccini imperfetti che non debellano del tutto i patogeni

dall’organismo, possono portare all’aumento della virulenza (Gandon

et al. 2001 Nature)

3.La rottura dell’equilibrio raggiunto attraverso il conflitto di

interesse evolutivo tra individui imparentati potrebbe essere

all’origine di alcune malattie mentali (Crespi et al. 2010 PNAS)

Pathology from evolutionary conflict.

The conflict arises between two parties, A and B,

which have distinct optima for some character.

For example, A may be a mother and B a father,

and the character value may be the growth rate

of their child. In this case, the father favors a

higher growth rate for the child than does the

mother. (i) Party B pushes for higher character

value, and party A opposes by pushing for lower

character value. An observer often can see only

the resolution measured as the character value

that results from the hidden opposing forces. (ii)

The resolution in i is not at either optimum,

so B may push harder for an increase in

character, which is then opposed by a stronger

push by Ain the other direction. This

exaggeration of forces may be difficult to see,

because the observed character value may be

nearly unchanged under the stronger opposing

forces that continue to balance at essentially the

same level. (iii) The force imposed by A is

knocked out. B’s force, now unopposed, may

push the character value to a high level

beyond B’s own optimum, causing a pathological

outcome that is disadvantageous to all. (iv) A

knockout of B, causing A’s unopposed force to

push the character value too low, leading to

pathology that is disadvantageous to both

parties.

Alcuni aspetti non ovvi

4.L’invecchiamento non è un adattamento, ma una conseguenza

della selezione per migliorare le performance riproduttive in età

riproduttiva

5.La nostra specie ha più frequenti tumori rispetto ad ogni altra

specie per almeno 3 ragioni

1.Abbiamo esteso moltissimo la nostra vita post-riproduttiva

invisibile alla selezione naturale

2.Non siamo adattati ai nuovi fattori di rischio imposti dalla civiltà

come tabacco, alcool, diete con molti grassi e contraccettivi

3.Abbiamo un sistema riproduttivo caratterizzato da continui cicli,

continua recettività, continua attività sessuale

Origine e crescita di malattie infettive

I patogeni hanno elevato tasso di mutazione (es.

RNA viruses) sfidano costantemente il nostro

sistema immunitario. Questa caratteristica (alta

variabilità) ci permette di studiarne in dettaglio

l’evoluzione

E’ necessario sorvegliare quanto succede nelle

specie domestiche per evitare epidemie come

l’influenza H1N1

Virus ad RNA

•Particolarmente proni a causare patologie

•Caratteristica fondamentale: alto tasso di mutazione (0.1-1.0

mutazioni/genoma/replicazione) data la bassa fedeltà

dell’RNApol

Perché l’alto tasso di

mutazione non è

controseleizonato?

Probabilmente perché è

molto vantaggioso nel

caso di un virus

Alta variabilità: vantaggi

Alto tasso di mutazione + Alto tasso di replicazione

Molte fissazioni: 10-3-10-4 sostituzioni/sito/anno…..6 volte > degli

eucarioti!

Evasione dei vaccini + resistenza ai farmaci + espansione degli

ospiti