IMPRONTA GENOMICA TANIA RAISHA TORRES VICTORIA

IMPRONTA GENOMICA Es un proceso NORMAL originado por los cambios de la cromatina que tienen lugar en las células germinales de uno de los progenitores, pero no en las del otro, en localizaciones características del genoma

Alteraciones: Modificación covalente del DNA

5 metil- citosina

Modificación/ sustitución de Histonas

Histonas especificas en Cromatina

IMPRONTA GENOMICAInfluye en la EXPRESION de un gen pero no en SECUENCIA primaria de DNAForma reversible de Inactivación génica( en cel germinales) No una mutación Efecto Epigenetico - Inactivación del Cromosoma X

IMPRONTA GENÓMICADurante GametogénesisAntes de la fecundaciónMarca genes procedentes de la madre o padreTras fecundación, controla la expresión génica en la región que presenta la impronta, en todos o algunos de los tejidos somáticos del embriónPersiste tras nacimiento y hasta vida adulta Solo se expresa copia paterna o maternal del gen

IMPRONTA GENOMICA Debe ser reversible: alelo de origen paterno heredado por sexo femenino Transmita en impronta maternal a descendencia Proceso de conversion responsabilidad: Centros de Impronta

CARACTERÍSTICA CLAVE DE GENES IMPRINTADOS En el tejido relevante solo se expresa un alelo, el matero o el paterno.

Los loci sin impronta : mayoría de los loci del genoma se expresan a partir de los alelos maternos y paternos en cada célula

CAUSAS El síndrome de Prader-Willi es causado por la falta de la contribución paterna del cromosoma 15q11-q13 región, que puede ocurrir por los siguientes mecanismos:

1) Deleción de la región q11-q13 del cromosoma 15 paterno (70%)

2) Disomía Uniparenteral del cromosoma 15 mediante el cual el individuo tiene dos copias de la madre 15 y ninguno de los 15 paterno (30%), o

3) Mutación del centro de impresión, en los que la impronta femenina del cromosoma 15 persiste en el esperma (1-2%). Mutaion puntaul

Mutacion puntual en raros casos

IMPLICACIONES CLINICASPadecimiento AR con un solo padre heterocigotoTransmision de padre a hijo de enf ligadas al XPadecimientos asoc a impronta genomica

SINDROME DE PRADER WILLI

SX PRADER WILLI Trastorno dismorfico se caracteriza por hipotonía y dificultad de alimentación en la primera infancia, seguida más tarde en la infancia o la niñez temprana por comer en exceso y el desarrollo gradual de la obesidad mórbida , manos y pies pequenos, estatura corta, hipogonadismo y RM. 70% Delecion de la parte proximal brazo largo 15q11-q13 Los genomas presentan en 15q11-q13 una informacion genetica procedente de madre.

FRECUENCIA1 en 10,000 a 15,000 nacidos vivos Penetrancia completaDatos clinicos:HipotoniaHipogonadismoObesidadManos y pies pequenosRm Comportamiento obsesivo-compulsiveBaja saciedadTalla baja

GEN ALTERADO La región SPW se localiza en una región genómica 5-6 Mb en el brazo largo proximal del cromosoma 15 (15q11.2-q13) (Figura 2).

SPW es un trastorno de genes contiguos, ya que los estudios hasta la fecha indican que el fenotipo completo es debido a la pérdida de la expresión de varios genes.

También es un ejemplo de una condición impreso, ya que la expresión de genes relevantes en la región 15q11.2-q13 es dependiente de origen parental

Type 1 deletions (T1D)

Type 2 deletions (T2D)

Deletion breakpoints, BP1, BP2 and BP3

CAUSAS 1) La delecion de 15q11-q13 durante a meiosis del varon da lugar a ninos con el Sx de Prader Wlli, porque los ninos formados a partir de un espermatozoide portdor de la delecion careceran de los genes que solo estan activos en la region 15q11-q13 derivada del padre

Mecanismo: Recombinacion incorrecta entre las secuencias repetitivas que flanquean el interval de la delecion

2) Incapacidad de realizer el cambio de la impronta maternal a la paterna durante meisosi del varon Sindrome de Prader Willi porque los ninos formados a partir de un espermatozoide con un 15q11-q13 con impronta maternal no expresaran los genes que solo estan activos en el 15q11-q13 con impronta paterna ( Mutaciones en control de la impronta)

3) Disomia uniparental maternal, el hijo tiene 2 cromosomas 15 maternos y ningun paterno. ( Secundaria al rescate de una trisomia, perdida del cormosoma 15 paterno en un embrion con trisomia del cromosoms 15 secundaria a no disyncion maternal)

CRITERIOS CLÍNICOS > Lactancia - Hipotonía- Dificultades para ingerir alimentos- Hipogonadismo con criptorquidia

> 1-6 a - Hiperfagia extrema, búsqueda constante de comida - Obesidad central ( Causa Morbilidad– Enf Cardiopulmonares y DM II) - Retraso en desarrollo motor y del lenguaje - Retraso mental ligero ( CI 60-80)

> Adultez -Problemas de comportamiento( trastorno Obsesivo-compulsiva, psicosis

Otras Anomalías - Baja estatura- Escoliosis- Osteoporosis- Dismorfia- Estrabismo- Saliva espesa- Caries

Rasgos Dismorficos

- Disminución del diámetro biparietal- Ojos almendrados- Boca triangular( comisuras hacia abajo)- Manos y pies pequeños - Hipopigmentación del pelo, ojos y piel ( metabolismo de la tirosina, piel mas clara que la familia)-Puente nasal estrecho

PRUEBAS 1) Analisis de Metilacion del DNA: unica tecnica que diagnostic PWS en las 3 clases moleculares.

- Individuos normales tienen un alelo SNRP metilado y uno No metilado. Mientras los individuos con PWS tienen solo el alelo materno metilado.

No distingue delecion, UPD< o IP Ya que se ha echo un Dx, determinacion de la clase molecular es el siguiente paso.

2) FISH o Microarreglo : prueba SNRPN 3) UPD: Analisis polimorfismo DNA ID: Analisis de secuenciacion

CONTROL Y TRATAMIENTO Obesidad: Dieta y ejercicioHormona del crecimiento Estatura, masa muscularHormonas sexuales caracteristicas sexuales secundariasTratamiento conductual e inhibidores de recaptacion de serotonina

RIESGO DE HERENCIA HIJOS: - Individuos con SPW no se reproducen.- Depende de la causa molecular Defectos de impronta: 50%Delecion 15q11-q13 y UPD: < 1 %HERMANOS:

SINDROME DE ANGELMAN

CAUSAS El síndrome de Angelman (AS) es causada por uno de los siguientes:

Deleción de la región AS / PWS en el cromosoma heredado de la madre 15 UPD del cromosoma 15 paterno Un defecto de impronta (ID) Una mutación en UBE3A

Univeristy of Florida; Division of genetics and Metabolism, http://www.peds.ufl.edu/divisions/genetics/programs/angelman_syndrome/ube3a_gene.htm

PROTEINA UBIQUITINA LIGASA E3A

La característica de AS es el resultado de la expresión deficiente o la función del alelo UBE3A heredado de la madre   Proteína ubiquitina ligasa E3A está implicado en la ruta de ubiquitinación, que se dirige a las proteínas seleccionadas para la degradación.UBE3A muestra una expresión materna predominante en la corteza cerebral y adultos frontal fetal humano

Univeristy of Florida; Division of genetics and Metabolism, http://www.peds.ufl.edu/divisions/genetics/programs/angelman_syndrome/ube3a_gene.htm

CARACTERISTICAS CLINICAS - RN tienen un fenotipo normal - Retraso en desarrollo 6 meses Caracteristicas unicast AS 1 anio > Hallazgos en individuos afectados - Historia prenatal, circunferencia cranial: Normal Lab. Metaoblico, hematologico, quimico N

- Retraso en desarrollo 6- 12 m (severo) - Deterioro del lenguaje, con un mínimo o ningún uso de las palabras

- Movimiento o trastorno del equilibrio, normalmente ataxia de la marcha y / o el movimiento tembloroso de las extremidades- Singularidad del comportamiento: risa frecuente / sonriendo; comportamiento alegre aparente; excitabilidad, a menudo con movimientos aleteo de la mano; actividad motora; poca capacidad de atención

CARACTERISTICAS CLINICAS -Convulsiones, comienza < 3 anios - EEG anomral

Hallaazgos en < 80% - Lengua protruyente- Hipotonia infancia-Prognatia- Dientes espaciados- Comportamiento masticar- Estrabismo- Piel hipopigmentada - Cabello y ojo claro (Delecion)-Hiperreflexia- Escoliosis

DIAGNOSTICO

GENOTIPO- FENOTIPO Delecion 5-7 Mb resulta Fenotipo mas severo-Microcefalia, convulsiones, dificultades motoras( ataxia, hipotonia, prob. Alimentacion) lenguaje. Menor indice corporal. -UPD-Mejor crecimiento fisico . Menos anormalidades de movimiento, menor ataxia, presencia de convulsciones-ID: mayor abilidad lenguaje y desarrollo. -Delecion OCA2: hipopigmentacion en iris, piel, cabello [ Codifica proteina en metabolism de tirosina]