Incontinentia pigmenti. Presentación ?· Incontinentia pigmenti. Presentación neonatal. A propósito…

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  • Incontinentia pigmenti.Presentacin neonatal.A propsito de un caso clnico

    Tamy Matelzonas 1, Marcelo Ruvertoni 2, Soraya Reyno 3, Mara Catalina Pinchak 4

    Resumen

    La incontinentia pigmenti (IP) tambin conocida como

    sndrome de Bloch-Sulzberger, es una

    genodermatosis infrecuente ligada al cromosoma X

    que afecta tejidos derivados del neuroectodermo: piel,

    faneras, ojos, sistema nervioso central y dientes. En la

    etapa neonatal se plantean diagnsticos diferenciales

    como el imptigo ampollar, herpes neonatal,

    citomegalovirus, mastocitosis, epidermlisis ampollar

    hereditaria. El diagnstico temprano permite detectar

    las posibles patologas asociadas, que son

    determinantes para el pronstico del paciente.

    Palabras clave: INCONTINENCIA PIGMENTARIA

    SNDROMES NEUROCUTNEOS

    ESPASMOS INFANTILES

    VIGABATRIN-uso teraputicoENFERMEDADES CUTNEAS

    GENTICAS

    ANOMALAS MLTIPLES

    CROMOSOMA X-genticaRECIN NACIDO

    Summary

    Incontinentia pigmenti, also known as

    Bloch-Sulzberger syndrome, is a rare congenital

    X-linked genodermatosis with variable involvement of

    tissues derived from neuroectoderm and mesoderm

    skin, hair, nails, eyes and central nervous system.

    Differential diagnoses are manifested in the neonatal

    period, such as bullous impetigo, neonatal herpes,

    cytomegalovirus, mastocytosis and hereditary

    epidermolysis bullosa. Early diagnosis allows

    detection of associated diseases which determine

    the patients prognosis

    Key words: INCONTINENTIA PIGMENTI

    NEUROCUTANEOUS SYNDROMES

    SPASMS, INFANTILE

    VIGABATRIN-therapeutic useSKIN DISEASES, GENETIC

    ABNORMALITIES, MULTIPLE

    X CHROMOSOME-geneticsINFANT, NEWBORN

    Archivos de Pediatra del Uruguay 2010; 81 (1)

    1. Residente de pediatra del Hospital Central de las Fuerzas Armadas.

    2. Dermatlogo Pediatra. Jefe del servicio del Departamento de Dermatologa del Hospital Central de las Fuerzas Armadas.

    3. Ex asistente del servicio de gentica de la Facultad de Medicina (UDELAR).

    4. Supervisora del rea de internacin peditrica del Hospital Central de las Fuerzas Armadas, Profesora Agregada de Pediatra de la Facultad de

    Medicina (UDELAR).

    Fecha recibido: 18 de marzo de 2010.

    Fecha aprobado: 22 de junio de 2010.

    CASO CLNICOArch Pediatr Urug 2010; 81(1): 23-29

  • IntroduccinLa incontinentia pigmenti (IP) es una rara genoder-matosis (enfermedades de la piel que estn gentica-mente determinadas) que compromete a los tejidosderivados del ectodermo. Al presentar un patrn deherencia ligada al cromosoma X dominante, habitual-mente es letal en varones (recurdese la hemicigoci-dad del sexo masculino al tener un solo cromosoma X46, XY). El gen implicado se encuentra localizado enla regin Xq28 (1). Las manifestaciones son multisis-tmicas, comprometiendo la piel, faneras, dientes,sistema nervioso central y ocular (2,3). Es una enfer-medad gentica, potencialmente grave.

    Los pacientes presentan fenotipo muy variable de-bido a la inactivacin de uno de los cromosomas X(heterocromatinizacin) muy temprano en la embrio-gnesis determinando la afeccin variable de distin-tos rganos, que determinar el pronstico.

    La afectacin del sistema nervioso central y ocularpauta el pronstico. Su deteccin temprana es importan-te ya que hoy en da no existe tratamiento etiolgico, de-bindose realizar tratamiento de las diferentes manifes-taciones.

    Es de crucial importancia el asesoramiento genti-co a la familia y el seguimiento multidisciplinariotemprano y a largo plazo con el soporte profesional yla contencin a la familia.

    A continuacin se describe un caso de presenta-cin neonatal.

    Caso clnicoRecin nacido de 12 das de vida, sexo femenino, pro-ducto de segunda gestacin. Madre de 35 aos, sana,pareja no consangunea. Embarazo bien controlado,complicado por amenaza de parto prematuro. Cesreapor presentacin distcica. Recin nacido de trmino,peso adecuado para la edad gestacional, vigoroso.Alta conjunta.

    Consult a las 72 horas de nacida por lesiones enpiel caracterizadas por vesculas, siguiendo un trayec-to lineal, topografiadas en miembro inferior derecho,localizadas en dorso de pie y tercio inferior de pierna.Las lesiones se extendieron a abdomen en reas deflanco, fosa ilaca derecha y miembro superior dere-cho a nivel de cara interna de brazo. No present fie-bre.

    El examen fsico al ingreso mostr lesiones vesi-culosas con lquido seroso en zonas descritas, ppulasqueratsicas en miembro inferior derecho (figura 1) ydescamacin fina en cuello y regin occipital. El exa-men neurolgico fue normal y el resto del examen fsi-co no mostr alteraciones.

    El diagnstico al ingreso fue de probable infeccinpor herpes simple.

    Paraclnica al ingreso: destacamos glbulos blan-cos 15.700 elementos/mm3, eosinfilos 1,4 x 103 ele-mentos/mm3 (N= 0,1-0,6), resto normal.

    La deteccin del genoma de virus de la familia her-pes por reaccin de cadena de la polimerasa (PCR) ensangre (herpes virus tipo 1 y 2, virus Epstein Barr(VEB); citomegalovirus; varicela zster (VVZ); her-pes humano tipo 6 (VHH 6)) fue negativa. El hemo-cultivo y el estudio bacteriolgico de piel fueron tam-bin negativos.

    Los diagnsticos diferenciales planteados fueroncon otras enfermedades ampollares neonatales comolo son la mastocitosis y la incontinentia pigmenti (IP).

    Se realiz interconsulta con dermatlogo peditri-co planteando el diagnstico clnico de IP. Solicitan-do valoracin de rganos que pueden ser afectadospor dicha patologa

    En la evolucin agreg lesiones tipo ppulas de as-pecto queratsico y verrucoso, quedando zonas conlesiones lineales hiperpigmentadas (figura 2).

    A los 6 meses de vida instal signo-sintomatologaneurolgica: espasmos mixtos, con flexin de cuello ymiembros superiores y extensin de miembros inferio-res. Se realiz electroencefalograma (EEG) que mostrun trazado hipsarrtmico generalizado, compatible consndrome de West. La resonancia nuclear magntica(RNM) no present alteraciones. El fondo de ojo fuenormal.

    Se inici tratamiento con vigabatrina con buenarespuesta al llegar a la dosis de 75 mg/kg/da, quemantiene hasta el momento actual, con cese de los es-pasmos. A nivel de las cuatro esferas del desarrollo,motora, del lenguaje y social presenta un retraso parala edad; por lo que se encuentra actualmente en trata-miento de estimulacin psicomotriz.

    A nivel odontolgico se constat prdida de huesoen la rama del maxilar inferior, presentndose en la ra-diografa el germen del molar temporario sin huesopor encima.

    Como en todo paciente que presenta dismorfias sesolicit estudio cromosmico a los efectos de descar-tar anomalas estructurales que involucren la regingnica determinante de la afeccin (xq28), siendo suresultado normal 46 XX.

    Se realiza diagnstico clnico de incontinentiapigmenti; realizndose biopsia de piel de lesin hiper-pigmentada (etapa 23) siendo compatible con ste.El estudio histopatolgico inform las tpicas altera-ciones de esta enfermedad: epidermis ortoqueratsi-ca, dermis con infiltrado linfomononuclear perivas-cular y melanfagos y acmulos de eosinfilos (figu-

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  • ra 3). Actualmente la paciente se encuentra bajo con-trol y seguimiento de equipo multidisciplinario inte-grado por pediatra, dermatlogo pediatra, neurope-diatra y odontlogo.

    Comentarios

    La incontinentia pigmenti es una enfermedad genti-ca perteneciente al grupo de las genodermatosis des-crita por Garrod en 1906 y posteriormente definida

    por Bloch-Sulzberger en 1928 (4). A partir de entoncesse le conoce como sndrome de Bloch-Sulzberger oIP tipo 2 (5,6). Es un raro trastorno multisistmico,cuya incidencia es de 1 cada 40.000 nacidos vivos (7).Se trasmite en forma dominante ligada al cromosomaX (8) y slo la padecen las mujeres. Los varones, ascomo las mujeres que presentan el defecto en formahomocigota, son afectados severamente y mueren enel tero por tener el gen anormal en su nico cromo-soma X. La relacin de afectados mujer/hombre es

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    Figura 1. Fase verrucosa. Presencia de ppulas, de aspecto queratsico y verrucoso. (Se solicit consentimientofirmado a la madre para la publicacin fotogrfica).

    Figura 2. Fase de hiperpigmentacin. Se observan lneas de pigmentacin reticulada, que siguen las lneas deBlaschko, en tronco y en extremidades.

  • 20:1. A pesar de lo mencionado anteriormente, se hanreportado ms de 60 varones afectados. Su sobrevidase explicara por uno de los siguientes tres mecanis-mos:

    1. Concomitancia con un cariotipo 47,XXY: corres-pondiente a sndrome de Klinefelter. Se estimaque este mecanismo presenta el 7% de los varonesafectados (9,10).

    2. Mosaicismo somtico: niveles bajos de mosaicis-mo: 46,XY/47,XXY demostrado solamente me-diante la realizacin de FISH (Fluorescente In SituHybridization) en interfase usando sondas X e Y(9,10).

    3. Mutaciones hipomrficas que producen una formaleve de la condicin (por ejemplo duplicaciones deun tracto de 7-citocina en el exon 10 del gen NEMO)(9,10) .

    Un hecho interesante, que ilustra la complejidad ysolapamiento de las manifestaciones clnicas de las

    genodermatosis que involucran vas de sealizacincelulares, lo constituye el hecho de que otra genoder-matosis, como la displasia ectodrmica hipohidrticacon inmunodeficiencia, puede presentar mutacionesigualmente en el gen NEMO. De hecho, se han repor-tado varones con la coexistencia de elementos clni-cos de ambas afecciones (3,11).

    La variabilidad fenotpica que se presenta en lasmujeres afectadas puede ser explicada, en parte, por elllamado fenmeno de Lyon (12). ste se refiere a lainactivacin en la embriognesis temprana, que seproduce al azar en uno de los cromosomas X. Comoresultado, las clulas hijas de la que sufri la inactiva-cin tambin tendrn el mismo cromosoma X inacti-vado. Por lo tanto las pacientes constituyen verdade-ros mosaicos, en lo que se refiere al silenciamiento delos cromosomas X. Existe una tendencia a que el X pa-tolgico sea el que ms frecuentemente se inactive.

    Las mutaciones en el gen responsable de la IP,llamado gen NEMO (Nuclear factor-B EssentialModulator) se encuentra localizado a nivel del brazolargo del cromosoma X en la regin 28 (Xq28) (13,14).NEMO codifica la subunidad regulatoria del com-plejo lB kinasa necesario para la activacin del fac-tor nuclear B (NF B). Dicho factor tiene, por un la-do, la funcin de proteger a la clula contra la apop-tosis (muerte celular programada) (1,3) y, por otro la-do, a travs de de diferentes pasos intraceluares, elNFB penetra al ncleo celular y activa la transcrip-cin de numerosos genes blanco o diana relaciona-dos con el sistema inmune y la morfognesis de lapiel y el esqueleto. El 80% de los casos de IP son cau-sados por mutaciones que implican una prdida defuncin del gen NEMO (sobre todo las delecionesde los exones 4-10) (15-17).

    La mutacin genera una protena NEMO severa-mente truncada que deja a las clulas susceptibles aseales proapoptticas, activadas durante la embrio-gnesis (18) que son la causa de las manifestaciones cl-nicas de la IP. que describiremos a continuacin.

    En piel se producen manifestaciones a lo largo delas lneas de Blaschko (2-4), que representan las rutasde migracin de clulas embrionarias (figura 4).

    El diagnstico se realiza clnicamente sobre la ba-se de una historia secuencial de lesiones cutneas ysus caractersticas. Landy y Donnai (1993) han reco-mendado los criterios de diagnstico (20).

    Al menos uno de los principales criterios es nece-sario para un diagnstico.

    Los criterios mayores son: erupcin cutnea t-pica neonatal e hiperpigmentacin, lesiones cut-neas lineales o atrficas y familiar de primer grado

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    Figura 3. Histopatologa. A. Epidermis ortoqueratsica;dermis con infiltrado linfomononuclear perivascular ymelanfagos. B. Acmulos de eosinfilos

  • afectado. Los criterios menores son: participacinodontolgica, alteracin de faneras y enfermedadretiniana. La sensibilidad y la especificidad de es-tos criterios no se ha determinado, y su correlacincon los hallazgos moleculares ms recientes no hasido comprobada todava. Sin embargo, todavapueden ofrecer una valiosa orientacin a los mdi-cos. La valoracin con la lmpara de Wood puedeser til en nios mayores para hacer ms evidentelas anomalas de la pigmentacin (1).

    Otras de las caractersticas diagnsticas son la pre-sencia de eosinofilia (1,2,15) y el estudio histolgico debiopsia de piel que proporciona la confirmacin diag-nstica (2).

    Etapas evolutivas con su correlacinhistopatolgica (2-4)

    Etapa 1: fase vesicular, con vesculas lineales, pstu-las, ampollas y eritema en las lneas de Blaschko. Sepresenta al nacer y las lesiones pueden reaparecer du-rante la niez con enfermedades febriles.

    Se observan vesculas epidrmicas y espongiosiscon eosinfilos. Entre las vesculas se ven clulas dis-queratsicas diseminadas con remolinos de clulasescamosas con queratinizacin central.

    Etapa 2: fase verrucosa, con verrugas, ppulas que-ratolticas y placas. Aparece entre la 2 y 8 semana devida.

    Etapa 3: fase de hiperpigmentacin macular a lolargo de las lneas de Blaschko, incluyendo pezones,axila e ingle. Se produce entre la 12 y 40 semana devida.

    Se observa acantosis, papilomatosis irregular e hi-perqueratosis, con clulas disqueratticas dispersas yremolinos escamosos, dilucin de pigmento, altera-ciones vacuolares y degeneracin de la capa basal. Elinfiltrado inflamatorio leve con melanina dentro delmelanfago en dermis papilar (incontinentia pig-mentaria), se ve en la segunda y tercera etapa de laenfermedad.

    Etapa 4: fase hipopigmentada y de atrofia o conatrofia cutnea, presente desde la infancia hasta laedad adulta.

    Hay atrofia epidrmica con disminucin de mela-nocitos. En la dermis superficial se describen cuerposredondos de material amorfo coloide.

    A nivel de faneras se puede observar onicodistro-fia, displasia y tumores queratsicos periungueales.El pelo es fino y escaso y hay alopecia en el 40% de loscasos (1). Por el contrario tambin puede observarse un

    cabello lanoso, grueso y seco, as como implantacin enparches de cabello y zonas de alopecia.

    A nivel ocular pueden observarse cambios pig-mentarios de la retina: tanto un moteado difuso porreas con hipopigmentacin, como anomalas de la re-tina perifrica con reas de hipovascularizacin (le-sin patognomnica).

    Tambin puede observarse pseudoglioma, retino-blastoma intraocular con calcificaciones, cataratas,leucocoria, queratopata, estrabismo, atrofia ptica,glaucoma congnito y esclertica azul. La neovascu-larizacin de la retina puede llevar al desprendimien-to, que puede ser rpidamente progresivo (menos de 6meses) o fluctuante durante muchos aos (21-22). Msdel 90% de los pacientes tiene una visin normal. Ennuestro paciente hasta el momento no se objetivaronalteraciones en el fondo de ojo.

    Las alteraciones odontolgicas (presentes en el65%-80% de los casos) (1,23), son retraso en la erupcindentaria, caries, anodontia parcial, hipodoncia, mi-crodontia, anomalas en la forma de los dientes (anor-malmente cnicos o en clavija), micrognatia, progna-tia y...