Infarctus cérébraux artériels d’origine hématologique : expérience lausannoise et revue de la littérature

© MASSON Rev Neurol (Paris) 2004 ; 160 : 11, 1029-1039 1029

A. GONTHIER, J. BOGOUSSLAVSKY

Mémoire

Infarctus cérébraux artériels d’origine hématologique : expérience lausannoise et revue de la littérature

A. Gonthier, J. BogousslavskyService de Neurologie, CHUV, Lausanne, Suisse. Reçu le : 26/01/2004 ; Reçu en révision le : 13/08/2004 ; Accepté le : 06/09/2004.

RÉSUMÉIntroduction. Les hémopathies représentent une cause rare d’accident vasculaire cérébral (AVC), faisant l’objet de peu de publications,mais sont très fréquemment recherchées après un AVC par de coûteux bilans dont la rentabilité reste à définir. Matériel et Méthodes. Dansle registre lausannois des AVC, nous nous sommes intéressés de façon rétrospective aux dossiers des patients hospitalisés entre 1979et 2001 pour un premier AVC ischémique artériel, dont la cause a été attribuée à une pathologie hématologique. Sur 4 697 patients, 22(0,47 p. 100) ont vu leur AVC imputé à l’une des causes hématologiques suivantes : maladie de Vaquez (4), polyglobulie secondaire (4),thrombocytémie essentielle (2), thrombocytose secondaire (4), myélome multiple (1), CIVD (1), déficit en protéine S (1), syndrome anticorpsantiphospholipides (4), hyperhomocystéinémie (1). Chaque hémopathie retrouvée a donné lieu à une revue de la littérature. Conclusion.À la lumière de ces données, nous concluons qu’une formule sanguine représente un bilan hématologique de dépistage suffisant pourl’immense majorité des patients hospitalisés pour un premier AVC artériel ischémique. Les recherches d’anticorps antiphospholipides, dethrombophilies héréditaires et d’hyperhomocystéinémie peuvent être limitées à des cas sélectionnés.

Mots-clés : Accident vasculaire cérébral ischémique • Pathologie hématologique • Thrombophilie • Syndrome des anticorps antiphos-pholipides • Hyperhomocystéinémie

SUMMARYCerebral infarction of arterial origin and haematological causation: the Lausanne experience and a review of the literature.A. Gonthier, J. Bogousslavski, Rev Neurol (Paris) 2004; 160: 11, 1029-1039

Introduction. Hematological diseases are seldom found as the etiology of ischemic strokes, but are frequently investigated by expen-sive laboratory tests after a first cerebral vascular event. Methods. In the Lausanne Stroke Registry, we retrospectively reviewed thecases of patients hospitalized between 1979 and 2001 for a first ischemic arterial stroke which was attributed to a hematological etiology.Of 4697 patients, 22 (0.47 per cent) had a stroke due to one of the following hematological pathology: polycythemia vera (4), secondarypolycythemia (4), essential thrombocytemia (2), secondary thrombocytosis (4), multiple myeloma (1), CIVD (1), protein S deficiency (1),antiphospholipid antibody syndrome (4), moderate homocysteinemia (1). A literature review was undertaken for each hemopathy.Conclusion. In light of the results of these data, we concluded that a complete blood count provides sufficient hematological screening forthe majority of patients hospitalized for an arterial stroke. The antiphospholipid antibody syndrome is a rare cause of cerebral infarction,which needs to be investigated in young patients, in cases of multiple or recurring stroke or in the presence of a typical history. Inheritedthrombophilias are not a significant risk factor for arterial cerebral infarction and their investigation is only warranted for a sub-group ofyoung patients with a cryptogenic stroke, in which group the prevalence is slightly increased. Moderate homocysteinemia must be conside-red as a cerebrovascular risk factor of minor importance, but potentially treatable by a substitution of vitamin B12, B 6 and folates. Theefficacy of this substitution in the prevention of cardiovascular events needs yet to be demonstrated.

Keywords: Ischemic stroke • Hematological disease • Thrombophilia • Antiphospholipid antibody syndrome • Homocysteinemia

INTRODUCTION

Après un accident vasculaire cérébral (AVC), la préven-tion secondaire se doit d’être ciblée en fonction de l’étiolo-gie présumée de l’événement. En dehors des causesclassiques (athérothrombotiques et cardio-emboliques),dont la prise en charge est bien étudiée, une proportion non-négligeable d’AVC est attribuée à des étiologies rares, dont

la fréquence autant que les implications thérapeutiques sontmoins bien définies. Parmi celles-ci, les causes dites héma-tologiques font l’objet de peu de publications, mais sonttrès fréquemment recherchées après un AVC par decoûteux bilans dont la rentabilité reste à définir dans cecontexte. Depuis quelques années, un intérêt considérables’est manifesté pour les états hypercoagulables, faisant suiteà la découverte de nouvelles thrombophilies héréditaires.

Tirés à part : A. GONTHIER, Département de Médecine Interne, CHUV, rue du Bugnon 46, 1011 Lausanne, Suisse. E-mail : [email protected]

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Leur implication dans les thromboses veineuses a été large-ment étudiée, justifiant leur recherche en cas d’AVC d’ori-gine veineuse (thrombose veineuse cérébrale ou foramenovale perméable). En revanche, leur responsabilité dans ledéveloppement de thromboses artérielles reste très incertaine.

Afin de mieux comprendre les mécanismes qui peuventconduire à une thrombose artérielle en cas de pathologie dusang, nous avons recensé, parmi les patients hospitalisés àLausanne depuis 1979, ceux qui ont vu leur infarctus céré-bral mis sur le compte d’une pathologie hématologique.Pour chaque pathologie hématologique retrouvée, nousavons comparé l’expérience lausannoise à la littératurepubliée ces dernières années. L’objectif final étant de sélec-tionner au mieux les patients pouvant bénéficier d’un bilanhématologique élargi.

PATIENTS ET RÉSULTATS

Le Registre Lausannois des AVC (LSR : Lausanne StrokeRegistry) est une banque de données informatisées quirassemble de façon prospective, depuis 1979, l’ensembledes patients hospitalisés dans le service de Neurologie duCentre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV) pour unpremier AVC, défini comme un infarctus ou une hémorra-gie cérébrale avec déficit neurologique durant plus de24 heures (Bogousslavski et al., 1988). Les patients présen-tant un AIT ne sont pas enregistrés, de même que les réci-dives d’AVC.

Après exclusion des hémorragies et thromboses veineusescérébrales, nous nous sommes intéressés de façon rétros-pective aux dossiers des patients enregistrés entre 1979et 2001 pour un premier infarctus ischémique. Parmi ceux-ci nous avons extrait les infarctus cérébraux attribués à unecause hématologique.

Tous les patients du LSR ont bénéficié d’une imageriecérébrale (CT-scan ou IRM) permettant de préciser lanature ischémique ou hémorragique de l’AVC et, dans laplupart des cas, sa taille et sa localisation. Le diagnosticd’infarctus cérébral a été retenu sur la base d’un tableauclinique typique associé à une lésion ischémique de topo-graphie correspondante visualisée à l’imagerie cérébrale,ou en l’absence de lésion visualisable au CT-scan.

Selon les résultats du bilan étiologique, chaque AVC aété attribué à une cause présumée, parmi les catégories sui-vantes : cardiopathie emboligène, artériosclérose (avec ousans sténose des artères pré- ou intra-cérébrales), artériolo-pathie hypertensive, combinaison parmi les trois causesprécédentes, causes rares (dissection, dysplasie fibromus-culaire, artérite, pathologie hématologique, migraine,…)et causes indéterminées. Le bilan étiologique minimalcomprend un ECG 12 pistes, un Doppler des vaisseaux pré-cérébraux, et des tests sanguins de routine incluant notam-ment la glycémie, le taux de cholestérol et une sérologie dela syphilis. Un monitoring cardiaque de 24 heures a étéréalisé chez une majorité des patients, complété par une

échocardiographie en cas de suspicion de cardiopathieemboligène.

Un bilan hématologique de base comprenant une formulesanguine complète ainsi qu’un taux de prothrombine (TP)et un partial thromboplastine (PTT) a été pratiqué chez tousles patients. Les patients jeunes (60 ans) ou dont la causede l’AVC n’était pas déterminée ont bénéficié d’un biland’hémostase élargi, adapté selon les découvertes les plusrécentes. À l’heure actuelle, ce bilan comprend une recher-che de thrombophilie (déficit en protéine C, en protéine Set en antithrombine III ; mutation du facteur V de Leiden ;mutation de la prothrombine), un dosage des anticorps anti-phospholipides (anticardiolipine, anticoagulant lupique etanti-béta-2-glycoprotéine-1), une recherche de CIVD (fibri-nogène, D-dimères et monomères de la fibrine), ainsi qu’undosage de l’homocystéine.

Un infarctus cérébral a été attribué à une origine hématolo-gique lorsque le patient présentait, au moment du diagnostic,une pathologie du sang reconnue comme cause potentielled’AVC, et que le bilan étiologique avait permis d’exclure lesautres causes classiques d’infarctus cérébral. Les patients pré-sentant une anomalie hématologique, mais dont le bilan étio-logique a permis de mettre en évidence une autre caused’AVC, n’ont donc pas été retenus. Les pathologies hémato-logiques considérées comme susceptibles d’entraîner unAVC ischémique sont répertoriées dans le tableau I.

Tableau I. – Pathologies hématologiques susceptibles d’entraînerun AVC ischémique (Levine et al. 1998).Hematological diseases causing ischemic stoke (Levine et al., 1998).

Pathologiesdes érythrocytes– maladie de Vaquez– polyglobulies secondaires– hémoglobinurie

paroxystique nocturne– anémie sévère– drépanocytose– thalassémies

Pathologies des facteursde coagulation– déficit en protéine C– déficit en protéine S– déficit en antithrombine III– déficit en cofacteur II

de l’héparine– dysfibrinogénémies– excès de facteur VIII– déficit en plasminogène– mutation du facteur V– mutation de la prothrombine– coagulation intravasculaire

disséminée

Pathologiesdes leucocytes– leucémies– lymphomes– maladie de Waldenström– myélome multiple– cryoglobulinémie– vasculopathie cérébrale

chronique familiale

Mécanismes pathogéniques incertains– syndrome des anticorps

antiphospholipides– homocystinurie,

homocystéinémie

Pathologiesdes thrombocytes– thrombocytémie essentielle– thrombocytose secondaire– sticky platelets syndrom

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Entre 1979 et 2001, 4 697 patients (de 16 à 97 ans, âgemoyen 64 ans, 60 p. 100 d’hommes) ont été enregistrés dansle LSR avec un diagnostic de premier AVC ischémiqueartériel. Parmi ces 4 697 infarctus cérébraux, 22 ont étéattribués à une cause purement hématologique, représentantune proportion de 0,47 p. 100.

Chez ces 22 patients, l’âge moyen est de 57 ans (extrêmes :22-80 ans) avec 63,6 p. 100 d’hommes. Quatre patients ontmoins de 45 ans. Chez 19 des 22 patients, la pathologie héma-tologique n’était pas connue mais a été découverte au momentde l’AVC.

Les pathologies hématologiques retrouvées sont les sui-vantes : maladie de Vaquez (4), polyglobulie secondaire(4), thrombocytémie essentielle (2), thrombocytose secon-daire (4), myélome multiple (1), CIVD (1), déficit en pro-téine S (1), syndrome anticorps antiphospholipides (4),hyperhomocystéinémie (1).

Onze patients n’avaient aucun facteur de risque cardio-vasculaire. Sept patients souffraient d’HTA, deux d’hyper-cholestérolémie, deux de diabète de type II récent, et troisétaient fumeurs.

L’infarctus se situait dans le territoire vertébro-basilairechez 13 patients et dans le territoire carotidien chez6 patients. Dans 3 cas nous avons trouvé des infarctus mul-tiples sus- et sous-tentoriels.

Les données cliniques et paracliniques des patients sontrésumées dans le tableau II.

DISCUSSION

Dans notre série de cas, on ne trouve pas de présentationclinique typique d’une origine hématologique, à l’excep-tion des infarctus multiples sus- et sous-tentoriels, plusfréquents en cas de syndrome des anticorps antiphospholi-pides. Dans la grande majorité des cas (19/22), la patholo-gie hématologique n’était pas connue et a été découverte aumoment de l’AVC. Les patients avec un infarctus cérébrald’origine hématologique sont significativement plus jeunesque les autres patients de notre registre.

Bien que cette étude repose sur un registre prospectif, soncaractère rétrospectif ne permet pas d’établir une relation

Tableau II. – Données cliniques et paracliniques des patients dont l’infarctus cérébral a été attribué à une cause hématologique.Clinical and laboratory data in patients with cerebral infarct attributed to a hematological cause.

Sexe/ Âge

Facteursde risque

cardio-vasculaire

Diagnostic neurologique Diagnostichématologique

Diagnostichémato pose

lors événement neuro

Laboratoire

F/61 aucun Infarctus latéro-bulbaire D Maladie de Vaquez oui GR 7,47 T/l, Hb 220 g/l, Ht 68 p. 100

H71 Diabète II débutant

Infarctus occipital G Maladie de Vaquez non Leucocytes 19,8 G/l, GR 7,78 T/l, Hb 166 g/l, Ht 57 p. 100

H48 HTA Infarctus cérébelleux G Maladie de Vaquez oui GR 9,54 T/l, Hb 194 g/l, Ht 59 p. 100

F/66 tabagisme Infarctus frontal G Maladie de Vaquez oui GR 6,76 T/l, Hb 187 g/l, Ht 58 p. 100

H/59 tabagisme, HTA

Infarctus pontique antéro-latéral D Polyglobulie secondaire oui GR 5,22 T/l, Hb 181 g/l, Ht 52,5 p. 100

F/61 HTA Infarctus mineur sylvien profond D Polyglobulie secondaire oui GR 5,58 T/l, Hb 169 g/l, Ht 52 p. 100

H/53 Tabagisme, HTA

Infarctus supra-capsulaire D Polyglobulie secondaire oui GR 5,47 T/l, Hb 183 g/l, Ht 53 p. 100

H/64 aucun Infactus mineur cérébelleux G (AICA) Polyglobulie d’origine indéterminée

oui GR 5,43 T/l, Hb 179, Ht 52 p. 100

H/71 aucun Infarctus sylvien G superficiel Thrombocytémie essentielle

oui Thrombocytes entre 369 et 577 G/l

H/46 aucun Plusieurs infarctus cérébelleux bilatéraux, vermiens et paravermiens

Thrombocytémieessentielle


F/64 aucun Infarctus ponto-cérébelleux Thrombocytose d’origine indéterminée


F/77 Diabète II récent

Infarctus ponto-bulbaire D Thrombocytose d’origine inflammatoire

oui Thrombocytes entre 425et 876 G/l

H/38 cholestérol Infarctus temporo-pariétal D et thalamo-capsulaire G

Thrombocytosepost-splénectomie

non Thrombocytes entre 530 et 854 G/l

LED : lupus érythémateux disséminé ; Hb : hémoglobine ; Ht : hématocrite ; VS : vitesse de sédimentation ; D : droite ; G : gauche ; GR : globule rouges ; FSC : formule sanguine complète.

Suite du tableau p. 1032

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statistique précise entre les pathologies hématologiques etles infarctus cérébraux. Elle permet toutefois de confirmerque, dans la pratique clinique, la proportion d’AVC isché-miques imputables uniquement à une pathologie hématolo-gique, à l’exclusion d’autres étiologies, est très faible, del’ordre de 0,5 p. 100. Dans notre registre, ce taux est légè-rement sous-évalué, puisque la récolte de données a débutéen 1979, avant que certaines thrombophilies ne soientdécouvertes, comme par exemple le syndrome des anti-corps antiphospholipides.

Dans la littérature, il existe peu d’informations qui per-mettent d’évaluer l’importance des pathologies hématologi-ques parmi les causes d’AVC. De nombreux auteurs ontrapporté des cas isolés associant une pathologie hématologi-que à un AVC, et l’on trouve quelques articles de revueinventoriant ces différentes anomalies (Hart et al., 1990 ;Coull et al., 1993 ; Tatlisumak et al., 1995 ; Weksler et al.,1995). Plusieurs études basées sur des registres prospectifsse sont intéressées aux étiologies des infarctus cérébrauxdans le sous-groupe des patients de moins de 45 ans, avec

une proportion de causes hématologiques qui varie entre5,8 p. 100 et 15 p. 100 selon la diversité des pathologiesenglobées sous ce terme (Adams et al., 1986 ; Adams et al.,1995 ; Kristensen et al., 1997). Jusqu’à présent, une seuleétude a évalué spécifiquement et prospectivement la propor-tion d’AVC d’origine hématologique, qui se révèle là aussitrès faible, de l’ordre de 1 p. 100 (Arboix et al., 1997).

Pathologies des éléments figures du sang

ÉRYTHROCYTES ET THROMBOCYTES

Dans cette étude, les polyglobulies et les thrombocytoses,primaires ou secondaires, sont les pathologies hématologi-ques les plus représentées, ce qui recoupe les observationsd’Arboix sur le registre de Barcelone (Arboix et al., 1997).

Les AVC représentent une complication bien connue dela polycythemia vera, et surviennent avec une incidenceannuelle de 4-5 p. 100 (Schafer et al., 1984 ; Hart et al.,1990). Le risque thrombotique est lié à l’hyperviscosité

Tableau II. – Données cliniques et paracliniques des patients dont l’infarctus cérébral a été attribué à une cause hématologique. (suite)Clinical and laboratory data in patients with cerebral infarct attributed to a hematological cause.

Sexe/ Âge

Facteursde risque

cardio-vasculaire

Diagnostic neurologique Diagnostichématologique

Diagnostichémato pose

lors événement neuro

Laboratoire

H/61 aucun Infarctus pontique G Thrombocytose réactionnelle

oui Thrombocytes à 617 G/l à l’entrée puis normalisation

F/61 HTA, cholestérol

Multiples infarctus : cérébelleux G, thalamique G, frontal G, fronto-pariétal D

Syndrome anticorps antiphospholipides isolé

oui AC anticardiolipines IgG 69,3, IgM 18,8 ;Confirmé ultérieurementAC antinucléaires positifsà 1/160

F/22 aucun Infarctus mineur vertébro-basilaire Syndrome anticorps antiphospholipidesdans cadre LED

non AC anticardiolipines IgG 22,1, IgM 4,5 (déjà positifs 4 ans auparavant)

H/61 aucun Multiples infarctus sus/sous-tentoriels bilatéraux

Syndrome anticorps antiphospholipides isolé

oui AC anti cardiolipines IgG 0,6, IgM 115 (confirmé ultérieurement)

H/80 HTA Infarctus pontique paramédian G Syndrome anticorps antiphospholipides isolé

oui AC anti cardiolipines IgG 8,6, IgM 69 (confirmé ultérieurement)

F/42 aucun Infarctus pontique D mineur Déficit en protéine S oui Protéine S libre 45 p. 100, totale 65 p. 100,(à 2 mois : prot S libre 73 p. 100, totale 50 p. 100)

H/59 aucun Nombreux infarctus bilatéraux, sus- et sous-tentoriels

Myélome multiple à IgG lambda

oui IgG 3 370 mg/100 ml, plasmocytose médullaire 20 p. 100, FSC normale,VS 120

H/49 aucun Infarctus temporo-occipital D profond CIVD chronique sur carcinome épidérmoïde pulmonaire

oui Thrombocytes 30 G/l, fibrinogène 1,3 g/l, monomères fibrine positifs, D-dimères 0,5 mg/l

H/44 HTA Infarctus mésencéphalique D et thalamique D

Hyperhomocystéinémie oui Homocystéine 30,5 umol/l



sanguine, et est corrélé à l’élévation de l’hématocrite(Grotta et al., 1986). Le syndrome d’hyperviscosité est sou-vent annoncé par des symptômes neurologiques tels quecéphalées, vision trouble ou état confusionnel. La préven-tion des événements cardiovasculaires peut se faire par del’aspirine à petite dose (100 mg/j), des doses plus élevéesétant associées à un risque accru de saignement gastro-intestinal (Tartaglia et al., 1986 ; Antiplatelet Trialists Col-laboration, 1994).

Comme la maladie de Vaquez, la thrombocytémie essen-tielle se complique fréquemment d’infarctus cérébraux,encore plus volontiers si elle est associée à d’autres facteursde risque athérothrombotique. (Bogousslavski et al. 1983 ;Arboix et al., 1995 ; Sagripanti et al., 1996 ; Randi et al.,1998). Outre l’hyperviscosité, d’autres mécanismes patho-géniques peuvent être incriminés : une hyperaggrégabilitédes plaquettes, ou une libération de thromboxane et deprostaglandines. C’est probablement la raison pour laquelledes événements thrombo-emboliques peuvent déjà surveniravec des taux de plaquettes relativement peu élevés, del’ordre de 600 × 109/l. Des complications hémorragiques (etnotamment des hémorragies cérébrales) sont égalementassociées à la thrombocytémie essentielle, surtout lorsquele taux de plaquettes dépasse 1 000 × 109/l. De façon simi-laire à la polycytemia vera, la prévention secondaire desinfarctus cérébraux dans la thrombocytémie essentielle peutse faire par de petites doses d’aspirine (100 mg/j), des dosesplus élevées pouvant entraîner un risque accru d’hémorra-gie. L’aspirine est contre-indiquée chez les patients avecdes antécédents d’hémorragie ou avec un taux de thrombo-cytes supérieur à 1 500 g/l, qui est associé à un déficitacquis en facteur de Von Willebrandt (Griesshammer et al.,1997).

Si la polycythemia vera et la thrombocytémie essentiellesont clairement reconnues comme cause potentielled’AVC, la responsabilité des polyglobulies et thrombocy-toses secondaires est plus controversée (Grotta et al., 1986 ;Hart et al., 1990 ; Niazi et al., 1994 ; Tatlisumak et al.,1996). Les patients présentant une polyglobulie secondairesont souvent des fumeurs, hypertendus et obèses, si bienque le rôle de l’hyperviscosité dans les complicationsthrombotiques est difficile à évaluer. En ce qui concerne lathrombocytose secondaire, son implication dans les infarc-tus cérébraux est mal connue, et on ne trouve que de rarescas isolés relatant une telle association (Scoditti et al.,1990 ; Crowley et al., 1994 ; Akins et al., 1996).

Citons encore, parmi les pathologies des érythrocytes, ladrépanocytose et l’hémoglobinurie paroxystique nocturne,qui s’accompagnent classiquement de complications céré-brovasculaires. Pour ce qui est de la drépanocytose, 8-17 p. 100 des patients porteurs d’une mutation homozygote(2-5 p. 100 des patients hétérozygotes) développent unAVC, plus souvent ischémique qu’hémorragique (Portnoyet al., 1972 ; Wood, 1978). Le fait qu’aucun cas ne soit pré-sent dans notre registre s’explique d’une part, par la faibleprévalence de l’anémie falciforme dans nos régions, etd’autre part par le fait que l’âge moyen de survenue du pre-

mier AVC dans le cadre de cette pathologie est de 7,7 ans(alors que les récidives d’AVC ne sont pas enregistréesdans notre registre). Quant à l’hémoglobinurie paroxysti-que nocturne, une pathologie rare liée à une anomalieacquise de la membrane érythrocytaire, ses complicationscérébrovasculaires se font généralement sur le versant vei-neux, mais on trouve également quelques cas décrits dethrombose artérielle cérébrale (Al-Samman et al., 1994).

LEUCOCYTES

Toutes les pathologies prolifératives des leucocytespeuvent occasionnellement se compliquer d’infarctus céré-braux. Dans le cas des leucémies, aiguës ou chroniques, lemécanisme incriminé est généralement une leucostase, ouparfois une coagulation intravasculaire disséminée, enparticulier dans la leucémie aiguë promyélocytaire (Demo-poulos et DeAngelis, 2002). En ce qui concerne lesparaprotéinémies, les complications cérébrovasculaires sur-viennent généralement dans le cadre d’un syndromed’hyperviscosité, beaucoup plus fréquemment associé à lamaladie de Waldenström qu’au myélome multiple. Pourévaluer le degré de responsabilité d’une paraprotéinémiedans un AVC, il peut être utile de quantifier la viscositésérique, même si la corrélation entre viscosité et manifesta-tions cliniques n’est pas précise. On peut tout de mêmeconsidérer qu’en-dessous de 4 centipoises (CP) l’hypervis-cosité est rarement symptomatique, alors qu’au-dessus de 6CP, la plupart des patients sont symptomatiques.

Par ailleurs, il ne faut pas oublier que les pathologiesmyéloprolifératives peuvent aussi entraîner des complica-tions neurologiques par des mécanismes non-vasculaires,tels qu’une infiltration méningée, ou un syndrome paranéo-plasique.

Pathologies des facteurs de la coagulation

THROMBOPHILIES HÉRÉDITAIRES

Dans la population générale, on retrouve environ10 p. 100 de thrombophilies héréditaires, la cause la plusfréquente étant la résistance à la protéine C activée, quireprésente 40-50 p. 100 des cas. Les autres causes se répar-tissent, par ordre d’importance décroissant, entre la muta-tion du gène de la prothrombine, le déficit en protéine C, enantithrombine III et en protéine S. On citera encore les trèsrares déficits en plasminogène, en co-facteur II de l’hépa-rine, les dysfibrinogénémies et l’excès de facteur VIII. Cesthrombophilies héréditaires représentent des facteurs derisque bien étudiés pour les thromboses veineuses, etdoivent être recherchées chez les patients qui présententune thrombose veineuse cérébrale. Dans le cas des throm-boses artérielles en revanche, leur responsabilité est passa-blement controversée.

Dans notre registre on ne trouve qu’un seul cas d’infarc-tus cérébral qui a été mis en relation avec une thrombophi-lie héréditaire, à savoir une jeune femme de 42 ans sansfacteur de risque cardiovasculaire avec un léger déficit en

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protéine S. Des thrombophilies ont également été diagnos-tiquées chez de nombreux autres patients, mais n’ont pasété retenues comme unique cause de l’AVC en raison de laco-existence d’autres facteurs de risque cardiovasculaire,ou d’un foramen ovale perméable. Cette étude ne permetpas de tirer de conclusion quand à la prévalence des coagu-lopathies chez les patients avec un infarctus cérébral, maiselle illustre en revanche, l’incertitude qui existe sur laconduite à tenir chez un patient présentant un AVC dans uncontexte de thrombophilie héréditaire. La question subsé-quente étant de savoir dans quelle extension il est justifiéde rechercher ces coagulopathies.

Depuis quelques années, une abondante littérature a étépubliée à ce sujet. Concernant les déficits en anticoagulantsnaturels (protéine C, protéine S, antithrombine III), denombreux auteurs ont rapporté des cas isolés ou de petitesséries de cas associant ces coagulopathies et un AVC isché-mique. (Coller et al., 1987 ; Ben-Tal et al., 1989 ; Girolamiet al., 1989 ; Kohler et al., 1990 ; Grewal et al., 1990 ;Allaart et al., 1990 ; Simioni et al., 1992 ; Green et al.,1992). Les études prospectives en revanche donnent desrésultats peu concluants. Entre 1989 et 2000, 8 études pros-pectives ont été publiées sur ce sujet, enrôlant chacuneentre 35 et 127 patients jeunes (de moins de 40 ou 45 ans).La proportion de toutes les coagulopathies cumulées (défi-cit en protéine C, S, antithrombine III et plasminogène)variait selon les études entre 0 et 25 p. 100. De plus, uneproportion importante de ces déficits s’était corrigée au2e contrôle dans les études qui effectuaient un suivi despatients (Sacco et al., 1989 ; Camerlingo et al., 1991 ;Martinez et al., 1993 ; Barinagarrementeria et al. 1994 ;Douay et al., 1998 ; Munts et al., 1998 ; Nagaraja et al.,1999 ; Amiri et al., 2000). La seule étude, à notre connais-sance, à avoir étudié de manière prospective et contrôlée laprévalence de ces thrombophilies chez les patients présen-tant un infarctus cérébral a été publiée dans Stroke en 2001(Hankey et al.). Deux cent dix-neuf patients avec un pre-mier AVC ischémique ont été comparés à 205 cas contrôlerandomisés. Aucune différence significative n’a été détec-tée dans la prévalence des thrombophilies entre ces deuxgroupes. Il faut toutefois souligner que cette étude a enrôlédes patients de tout âge (âge moyen 66,1 ans), et ne s’estpas intéressée au sous-groupe des AVC d’origine indéter-minée.

Pour ce qui est des mutations du facteur V et de laprothrombine, leur prévalence semble être légèrement aug-mentée dans le sous-groupe des patients jeunes sans facteurde risque cardiovasculaire victimes d’un infarctus cérébral.Entre 1995 et 1998, 4 études prospectives contrôlées ontévalué la prévalence de la mutation du facteur V de Leiden(mutation FVL) chez des patients présentant une thromboseartérielle (infarctus du myocarde, AVC, AIT), sansqu’aucune ne trouve d’augmentation significative de la pré-valence de la mutation FVL chez ces patients par rapportau groupe contrôle (Ridker et al., 1995 ; Kontula et al.,1995 ; Longstreth et al., 1998 ; Cushman et al., 1998). Ontrouve en revanche, dans une étude prospective contrôlée

de 1998, une augmentation significative de la prévalence dela résistance à la protéine C activée dans le groupe desAVC cryptogéniques (15,9 vs 6,0 p. 100) (Nabavi et al.,1998). Une augmentation non-significative (7,5 vs4,5 p. 100) de la prévalence de la résistance à la protéine Cactivée est également retrouvée dans une étude de 1997chez des patients avec un AVC d’origine indéterminée(Sanchez et al., 1997). Chez l’enfant, la présence d’unerésistance à la protéine C activée semble représenter un fac-teur de risque significatif de développement d’un AVCischémique (Becker et al., 1998 ; Kenet et al., 2000). En cequi concerne la mutation du gène de la prothrombine, uneétude publiée en 1998 dans Stroke a trouvé une prévalencesemblable entre un groupe de 131 patients avec AVC isché-mique et le groupe contrôle (Reuner et al., 1998). En revan-che, une autre étude prospective contrôlée publiée la mêmeannée dans Blood a décelé une augmentation significativede la prévalence de cette mutation chez des patients demoins de 50 ans, sans facteur de risque cardiovasculaire,hospitalisés pour un infarctus cérébral (De Stefano et al.,1998).

Par ailleurs, il ne faut pas oublier que plusieurs thrombo-philies héréditaires peuvent être diagnostiquées chez unmême patient, ce qui entraîne un risque de thrombosedémultiplié. La prévalence d’une seconde anomalie de lacoagulation paraît même augmentée chez les porteurs d’unemutation FVL par rapport à la population générale (Koele-man et al., 1994 ; Gandrille et al., 1995 ; Koeleman et al.,1995 ; Zöller et al., 1995 ; van Boven et al., 1996 ; Ehren-forth et al., 1996 ; Tosetto et al., 1998). Le risque d’AVCn’a jusqu’à présent jamais été évalué chez les patients por-teurs de plusieurs coagulopathies héréditaires.

En conclusion, les thrombophilies héréditaires actuelle-ment répertoriées ne constituent pas un facteur de risquesignificatif pour les infarctus cérébraux, et leur recherchesystématique n’est pas justifiée chez tout patient hospitalisépour un AVC ischémique. Toutefois, dans le sous-groupedes patients jeunes avec un AVC cryptogénique, plusieursétudes ont décelé une légère augmentation de la prévalencedes thrombophilies, et notamment des mutations du fac-teur V et de la prothrombine. Il paraît donc justifié de réa-liser un bilan d’hémostase extensif chez ce type de patients,même si, sur le plan thérapeutique, l’implication de ladécouverte d’une thrombophilie après un AVC artérielreste peu claire, et l’indication à l’anticoagulation contro-versée. Le risque de récidive n’a été étudié de façonconvaincante que pour la mutation du FVL, et seulementdans le cadre des thromboses veineuses (Ridker et al.,1995 ; Simioni et al., 1997 ; Simioni et al., 2000). Dans cecontexte, le risque de récidive semble assez faible après unseul événement thrombo-embolique, même équivalent àcelui de la population générale dans certaines études(Eichinger et al., 1997 ; De Stefano et al., 1999 ; Lindmar-ker et al., 1999), et certainement inférieur aux risques asso-ciés à une anticoagulation à long terme. Il n’y a pas d’étudecontrôlée sur le risque de récurrence thrombotique liée auxautres thrombophilies héréditaires. Avant de pouvoir déci-



der véritablement de l’utilité d’une recherche de thrombo-philie héréditaire chez les patients avec un AVCcryptogénique, il faudra donc attendre que des études pré-cisent le risque de récidive thrombotique liés à ces étatshypercoagulables après un premier épisode de thromboseartérielle.

D’autre part, si l’on décide de réaliser une recherche dethrombophilie héréditaire, il ne faut pas oublier que les tauxde protéine C, S et d’antithrombine sont modifiés non seu-lement par l’anticoagulation, mais aussi par l’inflammationet par tout événement thrombotique. Plusieurs médica-ments et de nombreuses pathologies (insuffisance hépati-que, CIVD, néoplasies,…) peuvent également entraîner undéficit transitoire en anticoagulants naturels. Pour être fia-ble, le dosage doit donc être réalisé à distance de tout évé-nement thrombotique ou inflammatoire, et au moins2 semaines après la fin de tout traitement anticoagulant.

COAGULATION INTRAVASCULAIRE DISSÉMINÉE (CIVD)Parmi les anomalies des facteurs de coagulation respon-

sables d’infarctus cérébraux, on trouve encore dans notreétude un cas de CIVD chronique liée à un carcinomepulmonaire. Les complications neurologiques sont bienconnues dans le contexte de la CIVD, et peuvent parfoissurvenir comme première manifestation d’un cancer sous-jacent (Schwartzman et al., 1982 ; Woimant et al., 1988).Bien qu’elles se manifestent le plus souvent par un tableaud’encéphalopathie, les complications neurologiquespeuvent parfois prendre la forme de déficits focaux liés àun AVC, ischémique ou hémorragique. Dans une étudeclinicopathologique de patients avec un cancer, 12 casd’infarctus cérébraux multifocaux sur CIVD ont été retrou-vés parmi 1 459 autopsies (Collins et al., 1975). Dans uneautre étude du même type, 14,6 p. 100 des patients avaientdes signes d’AVC à l’autopsie, et 7,4 p. 100 étaient symp-tomatiques avant la mort (Graus et al., 1985). Il est à noterqu’en cas de CIVD chronique associée à un cancer, lesthrombocytes et le fibrinogène peuvent rester dans les limi-tes de la norme (CIVD « a minima » dans laquelle l’orga-nisme arrive à compenser la consommation des facteurs decoagulation et des plaquettes, ou thrombocytose et hyperfi-brinogénémie induites par le syndrome inflammatoire). Ilest donc utile de rechercher une activation de la coagulationpar d’autres tests, comme le dosage des D-dimères et desmonomères de la fibrine. Rappelons encore que les compli-cations cérébrovasculaires dans un contexte néoplasiquedoivent faire rechercher, outre la CIVD, une endocarditemarastique (endocardite thrombotique non-bactérienne),voire dans de rares cas, une microangiopathie thrombotique(Laffay et al., 1979 ; Lesesne et al., 1989).

Mécanismes pathogéniques incertains

SYNDROME DES ANTICORPS ANTIPHOSPHOLIPIDES

Le syndrome des anticorps antiphospholipides (définiselon les critères du consensus international de 1999,

Wilson et al., 1999) représente une thrombophilie acquisequi, contrairement aux thrombophilies héréditaires décritesci-dessus, constitue un facteur de risque certain de dévelop-per des thromboses non seulement veineuses mais aussiartérielles, et son diagnostic impose généralement l’instau-ration d’une anticoagulation à long terme. L’associationentre syndrome des anticorps antiphospholipides (syn-drome APL) et AVC a été solidement établie par de nom-breuses études prospectives contrôlées publiées au débutdes années 1990 (Kushner 1990 ; Montalban et al., 1991).Deux études ont calculé qu’en présence d’anticorps anti-phospholipides, le risque relatif de développer un AVC estmultiplié par 2,2 à 2,3. (Antiphospholipid Antibodies inStroke Study Group, 1993 ; Brey et al., 2001). Le méca-nisme pathogénique à l’origine des AVC artériels dans lesyndrome APL reste encore de l’ordre des hypothèses. Laconfrontation des observations cliniques et des études invitro laisse penser qu’il s’agit d’une conjonction d’hyper-coagulabilité et de lésions endothéliales. D’autre part, lespatients porteurs d’un syndrome APL ont une prévalenceaugmentée de valvulopathies à l’échocardiographie (typi-quement un épaississement de la valve mitrale, rarementune endocardite de Libman-Sacks classique), qui représen-tent une source cardio-embolique potentielle (Ford et al.,1989 ; Khamashta et al., 1995).

La survenue d’un infarctus cérébral peut être la premièremanifestation d’un syndrome APL. En effet des manifesta-tions cérébrovasculaires (AVC ou AIT) sont présentesparmi les symptômes initiaux dans près de 20 p. 100 descas. Il faut toutefois garder à l’esprit que ce syndrome estune pathologie du patient jeune, débutant en moyenne à34 ans, et dans 85 p. 100 des cas avant 50 ans (Cervera etal., 2002). Par ailleurs, il ne faut pas non plus oublier quedes augmentations transitoires des antiphospholipidespeuvent être rencontrées fréquemment, d’origine virale oumédicamenteuse par exemple, et ne suffisent pas à poser lediagnostic de syndrome APL (qui nécessite un dosage posi-tif à 2 reprises associé à un événement thrombo-emboliqueau moins). Une élévation d’un ou plusieurs anticorps anti-phopsholipides a été retrouvée chez 41 p. 100 de patientstestés dans le mois suivant un AVC ischémique (Antiphos-pholipid Antibodies in Stroke Study Group, 2004). Seloncertaines études, la prévalence des anticorps antiphospholi-pides serait de l’ordre de 5 p. 100 dans la population géné-rale, avec des dosages qui peuvent rester positifs durantplusieurs mois chez plus de 2 p. 100 des sujets. De plus, laprévalence des anticorps anticardiolipine augmente avecl’âge, s’élevant de 12 p. 100 à 51 p. 100 selon les étudeschez les sujets âgés (Manoussakis et al., 1987 ; Fields et al.,1989 ; Shi et al. 1990 ; Vila et al., 1994). Si l’on recherchesystématiquement ces anticorps en cas d’AVC, on va seretrouver face à un nombre important de dosages modéré-ment élevés, de signification incertaine, et d’autant plusincertaine que le patient est plus âgé (Heinzlef et al., 2001 ;Luong et al., 2001 ; Blohorn et al., 2002). Stallworth etBrey (2001) recommandent de ne rechercher les anticorpsantiphospholipides que chez les patients de moins de

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40 ans, en cas d’AVC récurrents, en cas de lupus ou autrecollagénose avérée, ou si une thrombopénie, un avortementspontané ou une TVP ont été documentés.

Par ailleurs, aucune étude jusqu’à présent n’a pu démon-trer une augmentation du risque de récidive d’AVC en pré-sence d’anticorps antiphospholipides (Levine et al., 1997 ;Antiphospholipid Antibodies in Stroke Study Group, 1997 ;Heinzlef et al., 2001 ; Antibodies in Stroke Study Group,2004). Dans ce contexte, l’indication à un traitement anti-coagulant à long terme après un premier AVC ischémiquereste controversée (Jacobs et al., 2000). En l’absence dedonnées prospectives contrôlées évaluant le bénéfice d’uneprophylaxie secondaire par anti-agrégation ou anticoagula-tion, le choix de la modalité thérapeutique doit se faire aucas par cas, en gardant à l’esprit l’idée que la découverted’antiphospholipides dans un contexte d’AVC peut êtrefortuite et non causale. Le degré de responsabilité des anti-corps antiphospholipides sera évalué en fonction d’une partdes autres facteurs de risque cardiovasculaire, et d’autrepart du degré de probabilité d’un syndrome APL amené parles résultats de laboratoire. L’anticoagulation sera considé-rée en premier lieu chez un patient jeune, sans facteur derisque cardiovasculaire, avec des taux élevés d’anticorpsanticardiolipine ou en présence de l’anticoagulant lupique(associé à un risque thrombotique plus élevé que les anti-corps anticardiolipine).

HYPERHOMOCYSTÉINÉMIE

On sait depuis quelques années que l’hyperhomocystéi-némie, même modérée, représente un risque augmenté dedévelopper des thromboses veineuses (risque multiplié par2,5-3,4), ainsi qu’un facteur de risque pour les maladiescardiovasculaires liées à l’athérosclérose (Christen et al.,2000). Or, si l’hyperhomocystéinémie sévère est liée à uneanomalie génétique très rare, l’hyperhomocystéinémiemodérée (15-100 micromol/l) est une pathologie fréquente,touchant 5-8 p. 100 de la population. Son origine peut êtregénétique (le plus souvent sur une variante thermolabile dela MTHFR), ou acquise : dans ce cas elle est le plus souventimputée à des carences nutritionnelles (déficit en vita-mine B12, en folates, en vitamine B6). On peut aussi la ren-contrer en cas d’insuffisance rénale ou hépatique, ou liée àla prise de certains médicaments. La relation entre l’hype-rhomocystéinémie et les maladies cardio-vasculaires a étédémontrée dans de nombreuses études contrôlées, et uneméta-analyse publiée en 2002 dans Neurology confirmeégalement l’association entre hyperhomocystéinémie etAVC, avec un risque relatif calculé à 1,79 (Kelly et al.,2002). Par ailleurs, plusieurs études montrent une associa-tion entre hyperhomocystéinémie et sténose carotidienne,et peuvent même retrouver une corrélation entre le tauxd’homocystéine et l’épaisseur de la plaque. (McQuillan etal., 1999) Ces résultats doivent toutefois être nuancés : eneffet, plusieurs autres études prospectives n’ont trouvéqu’une faible, voire aucune association entre hyperhomo-cystéinémie et maladies cardiovasculaires (Christen et al.,2000 ; Knekt et al., 2001). D’autre part, si l’on sait qu’une

supplémentation en folates, vitamine B12 et vitamine B6diminue le taux d’homocystéine, l’efficacité du traitementpar substitution vitaminique sur les maladies cardiovascu-laires n’a pas encore pu être démontrée. Dans une étudepubliée récemment, Toole et al. (2004) n’ont trouvé qu’unetrès légère tendance (non-significative) à une réduction durisque de récidive d’AVC par un traitement de hautes dosesde vitamine B12, B6 et folates. Une différence significativeserait peut-être retrouvée en utilisant un plus grand collectifde patients, ou en ne sélectionnant que les patients présen-tant un taux d’homocystéine particulièrement élevé audépart. Ces résultats soulèvent toutefois la question de lacausalité de l’homocystéine dans la survenue d’événementscardiovasculaires. En effet, bien que plusieurs hypothèsespathogéniques aient été avancées sur l’effet de l’hyperho-mocystéinémie dans les maladies cardiovasculaires (effetpro-coagulant, production de radicaux libres, dysfonctionendothéliale,…), il se pourrait également qu’il s’agisse plusd’un marqueur de l’athérosclérose que d’un facteur étiolo-gique, comme le suggèrent certains auteurs (Christen et al.,2000 ; Knekt et al., 2001).

Les relations entre les thrombophilies les plus fréquenteset les infarctus cérébraux artériels sont résumées dans letableau III.

CONCLUSION

Les pathologies hématologiques représentent une propor-tion très faible des étiologies des AVC ischémiques, infé-rieure à 1 p. 100. Le mécanisme le plus fréquemmentincriminé est l’hyperviscosité, généralement liée à unepolyglobulie, une thrombocytose, ou une paraprotéinémie.La grande majorité de ces pathologies est détectée par laformule sanguine. En cas d’infarctus cérébral survenantdans un contexte néoplasique, il faut également penser àrechercher une activation de la coagulation par des testsspécifiques.

Le syndrome anticorps antiphospholipides est une causerare d’infarctus cérébral, touchant principalement despatients de moins de 50 ans. Une élévation modérée et tran-sitoire des anticardiolipines est fréquente en phase aiguëd’un AVC, de signification incertaine. L’indication à l’anti-coagulation après un premier AVC ischémique dans lecadre d’un syndrome anticorps antiphospholipides estcontroversée, et doit être discutée au cas par cas.

Les thrombophilies héréditaires ne représentent pas unfacteur de risque significatif d’infarctus cérébral artériel.Plusieurs études ayant toutefois montré une légère augmen-tation de leur prévalence dans le sous-groupe des patientsjeunes avec un AVC cryptogénique, leur recherche peutêtre recommandée chez ces patients. Néanmoins, enl’absence de données sur le risque de récidive thrombotiquedans ce contexte, l’indication à une anticoagulation n’estpas définie actuellement.

L’hyperhomocystéinémie modérée doit désormais êtreconsidérée comme un facteur de risque mineur cérébrovas-



culaire. Une supplémentation en folates, vitamine B12 etvitamine B6 diminue le taux d’homocystéine, mais l’effica-cité d’un traitement vitaminique sur la réduction des mala-dies cardiovasculaires n’a pas encore pu être démontrée. Enattendant de tels résultats, étant donné l’innocuité et lesfaibles coûts d’une substitution vitaminique, il paraîtraisonnable de la prescrire au moins aux patients jeunesprésentant une athéromatose prématurée cliniquementmanifeste.

Dans notre expérience, la présentation clinique ne permetpas de soupçonner l’origine hématologique d’un AVC, hor-mis dans le cas d’infarctus multiples qui doivent fairerechercher un syndrome anticorps antiphospholipides.

La participation de facteurs hématologiques dans le déve-loppement de thromboses artérielles est probable, rarementde façon isolée mais certainement beaucoup plus fréquem-ment en tant qu’éléments adjuvants. Toutefois, il est rareque la prévention secondaire après un AVC soit modifiéepar la découverte d’une anomalie sanguine, si bien quel’absence d’implication thérapeutique ne justifie pas leurrecherche systématique. Il faut néanmoins garder à l’espritqu’un infarctus cérébral fait parfois découvrir une hémopa-thie encore non-diagnostiquée.

Remerciements. Merci à Tonia Rihs ainsi qu’à la famille Kal-lergis pour leur soutien logistique.

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Tableau III. – Relation entre thrombophilies fréquentes (héréditaires et acquises) et infarctus cérébraux.Relationship between frequent acquired and hereditary thrombophilies and cerebral infarction.

Thrombophilies Prévalence Associationavec AVC

Risquede récidive d’AVC

Conséquencesthérapeutiques

Déficit en protéine C 0,2-0,5 p. 100 Possible augmentation de la prévalence, non-démontrée, dans le sous-groupe des patients jeunes avec AVC cryptogénique

non-étudié

Pas d’indication démontrée à une anticoagulationà long terme.Prophylaxie antithrombotique dans les situations à risque.Screening parents du 1er degré.

Déficit en protéine S 0,03-0,013 p. 100

Déficit en AT III 0,2-0,4 p. 100

Mutation du facteur V 5-8 p. 100 Légère augmentation de la prévalence démontrée dans le sous-groupe des patients jeunes avec AVC cryptogénique

Mutation de la prothrombine 0,7-4 p. 100

Hyper-homocystéinémie 5-7 p. 100 Risque relatif d’AVC multiplié par 1,79

Substitution en vit B6, B12, folates

Syndrome APL 2-5 p. 100 anticorps APL dans la population

normale

Risque relatif d’AVC multiplié par 2,2-2,3

Non-augmenté Anticoagulation, à nuancer en fonction du tableau global

APL : antiphospholipides ; AT III : antithrombine III.

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Infarctus cérébraux artériels d’origine hématologique : expérience lausannoise et revue de la littérature