REVUE FRANCOPHONE DES LABORATOIRES - JUILLET-AOÛT 2009 - N°414 // 21

Une action délétère des plaquettes au cours du paludisme a été suggérée, en raison de la participation de celles-ci à la séquestration des hématies infec-tées dans la circulation cérébrale. Cette séquestration jouerait un rôle-clef dans la gravité de certains accès palustres et favoriserait la survenue des accès les plus sévères, en particulier dans les cas parfois fatals de neuropaludisme. La thrombo-pénie est pourtant un facteur reconnu de mauvais pronostic de l’accès palustre, en général associée à une densité plus forte en hématies parasitées et à une plus grande mortalité.

Des chercheurs australiens se sont inté-ressés à ce volet positif des plaquettes vis-à-vis du paludisme, en étudiant leurs implications dans la défense immunitaire innée développée par l’hôte au cours de l’infection. Dans un modèle d’infection in vitro de co-cultures d’hématies synchro-nisées, on constate que des plaquettes humaines purifi ées sont susceptibles de

lyser effi cacement les hématies infectées par Plasmodium falciparum, et d’inhiber ainsi la croissance parasitaire. Cette acti-vité est dose-dépendante et diminue en présence d’aspirine ou d’autres inhibiteurs des fonctions plaquettaires. Ces résultats sont confi rmés chez l’animal. En effet, des souris défi cientes en pla-quettes s’avèrent bien plus susceptibles à l’infection de leurs hématies par le para-site murin Plasmodium chabaudi, et pré-sentent notamment une mortalité plus élevée par rapport à des souris contrôles. Pour des doses infectantes similaires, les parasitémies sont supérieures chez les souris défi cientes, ce qui suggère une certaine maîtrise effective de la multipli-cation parasitaire par les plaquettes. Des résultats similaires sont obtenus chez des souris traitées par aspirine, en cohérence avec l’impact délétère rapporté dans la littérature des traitements par aspirine de l’accès palustre.Ce travail démontre donc l’implication des plaquettes dans un contrôle partiel des phases précoces de l’infection par diffé-rentes espèces de Plasmodium, de façon indépendante de leur activité potentiel-lement néfaste au niveau cérébral. Cette fonction protectrice pourrait expliquer le caractère aggravant de la thrombopénie au cours des accès palustres.

McMorran BJ, Marshall VM, de Graaf C, et al.

Science 2009;323(5915):797-800.

Depuis l’apparition du premier antirétro-viral (ARV) : l’AZT, la question du moment optimal pour débuter un traitement ARV chez le sujet infecté par le VIH reste lar-gement débattue. Les recommandations internationales ont notamment subi un mouvement de balancier, expliqué d’un côté par les bénéfi ces immenses conférés aux patients par les multithérapies antiré-trovirales hautement actives (ou HAART), et d’un autre côté par la crainte de leur toxicité au long cours. Ces guidelines avaient ainsi recommandé de traiter les sujets dès que leur taux sanguin de CD4 passait sous le seuil de 500/mm3 en 1996, avant que l’on choisisse plus récemment le seuil plus attentiste de 350 CD4/mm3.

De nombreux arguments plaident pourtant en faveur du bénéfi ce accru d’un traite-ment instauré précocement, notamment réservant un taux de réponses thérapeu-tiques plus élevé, la diminution escomp-tée de la diversité virale et surtout un meilleur maintien potentiel des fonctions immunitaires.Pour tenter d’aller plus loin dans cette réfl exion cruciale, le groupe NA-ACCORD (pour North American AIDS Cohort Collaboration on Research and Design) rapporte deux études observationnelles menées en parallèle sur des données pro-venant de 22 cohortes nord-américaines, regroupant un total de 67 527 sujets séro-positifs recrutés entre 1996 et 2005.

Rôle ambivalent des plaquettes

au cours du paludisme

Infection à VIH :

traiter encore plus précocement ?

Caractère aggravant

de la thrombopénie

au cours des accès

palustres

Tuberculoses extensives

résistantes : un tiers

d’échecs thérapeutiques

Chaque année, on estime à 490 000 le nombre de nouveaux cas de tuberculoses multirésistantes à travers le monde, avec une prévalence qui pourrait être trois fois supérieure à ce nombre. Les tuberculoses multirésistantes, ayant pour origine des souches de Mycobacterium tuberculosis déjà résistantes à l’isoniazide et à la rifampi-cine, sont plus diffi ciles à traiter et le coût du traitement est de ce fait plus élevé que celui des tuberculoses non résistantes. Mais ce sont les tuberculoses extensives résistantes (ou ultra-résistantes) qui restent les plus diffi ciles à traiter. Ces formes représentent un sous-groupe des tuberculoses multi-résistantes qui sont aussi résistantes aux antituberculeux de seconde ligne comme les aminoglycosides, la capréomycine et les fl uoroquinolones. Entre 2000 et 2004, 7 % des isolats de Mycobacterium tuberculosis multirésistants concernaient des souches extensives résistantes.Une étude publiée par une équipe de cher-cheurs américains a permis de décrire le traitement, la prise en charge et le devenir des patients présentant une tuberculose extensive résistante dans une région de Russie. Une cohorte de plus de 600 patients touchés par une tuberculose multirésistante a donc été suivie entre le mois de septem-bre 2000 et le mois de novembre 2004. Différents paramètres ont été reportés comme les caractéristiques cliniques, les prises en charges thérapeutiques et médi-cales. Une comparaison a ensuite été éta-blie entre le groupe de patients ayant une tuberculose multirésistante et ceux ayant une tuberculose extensive résistante.Les résultats montrent que 5 % des patients présentent une tuberculose extensive résis-tante, avec un échec thérapeutique plus important chez ce type de patients (31 % des cas) que dans le groupe de patients n’ayant pas ce type de résistance (8, 5 % des cas). La fréquence des effets secondai-res reste identique dans les deux cas. Enfi n, 48 % des patients ayant une tuberculose extensive résistante et 66 % des patients n’ayant pas de tuberculose extensive résis-tante mais juste une tuberculose multiré-sistante ont des antécédents de traitement antituberculeux, effi cace ou non.

Keshavjee S, Gelmanova I. Lancet

2008;372:403-9.

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Durant cette période, 17 517 sujets asymptomatiques et n’ayant jamais reçu de traitement ARV ont été sélectionnés, puis répartis en groupes, selon leur numé-ration lymphocytaire CD4 à l’entrée dans l’étude.La première analyse, qui a concerné les 8 362 sujets ayant un taux de CD4 entre 350 et 500/mm3, a comparé la mortalité obser-vée chez ceux (n = 2 084) ayant immédiate-ment débuté un traitement par HAART par rapport à celle constatée chez les patients (n = 6 278) n’ayant pas débuté le traitement à ce stade (groupe traitement différé). Les résultats sont frappants : après avoir ajus-té les résultats sur l’année de traitement et d’autres caractéristiques cliniques ou démographiques connues comme pouvant infl uer sur le pronostic, une augmentation de 69 % du taux de mortalité est observée dans le groupe traitement différé (IC 95 % : 1,26-2,26 ; p<0,001).La deux ième ana lyse conce r na i t 9 155 patients présentant un taux de CD4 supérieur à 500/mm3. Parmi ceux-ci, 2 220 avaient débuté le traitement dès ce stade,

tandis que les 6 395 autres n’avaient pas été traités aussi précocement. Là encore, après les ajustements nécessaires, le risque de décès est augmenté de 94 % dans le groupe à traitement différé (IC95 % : 1,37 - 1,79 ; p < 0,001), par comparaison au groupe traité précocement.

Ces résultats sont évidemment frappants, mais doivent être nuancés. Il s’agit d’une part d’études observationnelles, qui ne peuvent avoir la valeur d’un réel essai randomisé, ne serait-ce que du fait de la possibilité de facteurs confondants, non éliminés par les ajustements réalisés. Ainsi, certaines varia-bles peuvent à la fois infl uer défavorable-ment sur le pronostic et conduire à différer

le traitement. Surtout, une proportion impor-tante des sujets des groupes traitements différés des sous-études n’étaient toujours pas traités six mois après le passage à un seuil inférieur des CD4 (au-dessous de 350 et au-dessous de 500 cellules par mm3, respectivement).Il n’en est pas moins vrai que ce travail est un argument de plus en faveur d’un traitement ARV encore plus précoce de l’infection à VIH, d’autant que l’éventail de l’arsenal thérapeu-tique dirigé contre le VIH s’est considéra-blement élargi ces dernières années, avec l’apparition de molécules moins toxiques que les molécules de première génération. Le futur nous dira comment les recomman-dations internationales prendront en compte ces nouvelles données, à la fois dans les pays industrialisés et surtout dans les pays en voie de développement, cibles majeures, faut-il le rappeler, de l’épidémie à VIH.

Kitahata MM, Gange SJ, Abraham AG et al. N Engl

J Med 2009;360:1815-26.

Sax PE et Baden LR. N Engl J Med

2009;360:1897-99.

Un traitement ARV

encore plus précoce

avec un arsenal

thérapeutique élargi

Depuis le premier essai-pilote, rapporté en 1986, d’évaluation de l’interféron alfa dans le cadre des hépatites étiquetées à l’époque « non A non B », la prise en charge théra-peutique de l’hépatite chronique à virus C (VHC) n’a cessé de bénéfi cier d’avancées majeures. Ces avancées se sont d’abord manifestées par le gain d’effi cacité amené par l’adjonction d’un antiviral, la ribavirine, à l’interféron, puis par le remplacement de l’interféron simple par sa forme pégylée (peg-IFN), encore plus effi cace et également plus maniable car ne nécessitant qu’une injection hebdomadaire.

Cette bithérapie optimale, conduite pendant en moyenne 24 semaines, induit la guéri-son dans 70 à 80 % des infections dues aux « bons génotypes » (génotypes 2 et 3). Ce succès tombe en revanche à moins de 50 % pour les génotypes dits défavorables

(génotypes 1 et 4), et ceci en dépit de trai-tements prolongés jusqu’à 48 semaines, voire au-delà.Cette résistance relative des génotypes 1 – qui sont, rappelons-le, les plus fréquents en Europe et aux États-Unis – à la bithérapie usuelle renforce l’importance des résultats des deux essais de phase 2, évaluant dans ce cadre l’adjonction d’une nouvelle molé-cule anti-VHC, l’anti-protéase télaprévir.Les essais PROVE 1 et PROVE 2, respecti-vement menés aux États-Unis et en Europe chez 250 et 334 patients, ont un design complexe et quasi-identique. Des sujets naïfs atteints d’hépatite C réplicative de génotype 1 ont ainsi été randomisés pour recevoir soit le traitement classique pendant 48 semaines (groupe PR48), soit un traite-ment incluant l’anti-protéase. Le télapré-vir était administré par voie orale pendant 12 semaines, en association pendant ces mêmes 12 semaines avec le peg-IFN seul (groupe T12P12) ou de façon conjointe avec la ribavirine (groupe T12PR12), ou encore avec cette bithérapie peg-IFN/ribavirine administrée pendant 24 (groupe T12PR24) ou 48 semaines (groupe T12PR48).Sans entrer dans le détail complexe des résultats de ces essais, qui ne le sont pas moins, le message est l’obtention dans les deux essais d’un taux augmenté de succès

pour les groupes T12PR24 comparés aux groupes contrôles PR48. Ainsi, les réponses virologiques soutenues (synonymes de gué-rison) sont respectivement de 61 % versus 41 % (p = 0,02) pour l’essai PROVE 1 et de 69 % versus 46 % (p = 0,004) pour l’essai PROVE 2. Pour résumer, l’adjonction pen-dant 3 mois de l’anti-protéase permet à la bithérapie usuelle de faire mieux, avec une durée de traitement deux fois plus courte (24 vs 48 semaines).Le télaprévir n’est toutefois pas dénué d’ef-fets secondaires, avec une fréquence accrue d’anémie, de troubles digestifs et surtout de rash cutanés parfois sévères, survenant le plus souvent au-delà de 8 semaines d’ad-ministration. Cet inconvénient n’empêchera probablement pas cette molécule de devenir dans un futur proche un élément obligatoire du traitement de l’hépatite C… à moins que les autres agents anti-VHC en cours de développement (anti-protéases, inhibi-teurs de la polymérase virale notamment) ne fassent encore mieux…

McHutchison JG, Everson GT, Gordon SC et al.

N Engl J Med 2009;360:1827-38.

Hézode C, Forestier N, Dusheiko G, et al. N Engl

J Med 2009;360:1839-50.

Hoofnagle JH. N Engl J Med 2009;360:1899-

1901.

Une autre avancée majeure dans le traitement de l’hépatite C

Avec le télaprévir,

la bithérapie fait mieux,

durée de traitement

deux fois plus courte