Influențarea Farmacologică a Musculaturii Netede LC

Prof. Dr. Cătălina Elena Lupuşoru2015

Influențarea farmacologică a musculaturii netede Clasificare

1. Substanțe care stimulează contracția musculaturii netede 1.1. Substanțe care stimulează contracția musculaturii netede viscerale Tract uro-genital: Neselective:

o Substanțe care acționează prin intermediul SNVo Substanțe care acționează asupra receptorilor histaminici: Histamina

Selective: o Hormoni nonapeptidici: Oxitocinao Derivați de prostaglandine: Dinoprostone (PGE2), Dinoprost,

Carbaprost (PGF2α), Gemeprost (PGE1), Mifepristoneo Derivați din ergot (amino-alcooli): Ergometrina, Metilergometrina

Tract gastro-intestinal: Purgative de volum (fibre nedigerabile, coloizi hidrofili) Purgative de iritație (ulei de ricin, antrachinone) Colecist: Colecistokinina, colecistokinetice alimentare Purgative de iritație (ulei de ricin, antrachinone

2


1. Substanțe care stimulează contracția musculaturii netede 1.2. Substanțe care stimulează contracția musculaturii netede vasculare

(vasoconstrictoare) Substanțe care acționează prin intermediul SNV Derivați din ergot polipeptidici: Ergotamina, Dihidroergotamina Derivați din ergot aminici: Methysergid Agoniști ai receptorilor 5HT1D și 5HT1B: Sumatriptan, Naratriptan, Rizatriptan, Zolmitriptan Hormoni nonapeptidici: Vasopresina1.3. Substanțe folosite experimental în laborator: Ionii de bariu

3


2. Substanțe care inhibă contracția musculaturii netede 2.1. Substanțe care acționează neselectiv, la diferite niveluri ale musculaturii

netede Blocante ale canalelor de calciu De la nivelul cordului și vaselor sanguine:

o Dihidropiridine: Nifedipina, Amlodipina, Nitrendipina, Nicardipinao Fenilalchilamine: Verapamilo Benzotiazepine: Diltiazim

Cu acțiune relativ selectivă la nivel vascular:o Dihidropiridine: Felodipina, Isradipina, Nisoldipina, Lacidipina,

Lecarnidipina Cu acțiune relativ selectivă la nivel cerebral:

o Dihidropiridine: Nimodipinao Derivați piperazinici: Cinarizina

Cu acțiune relativ selectivă la nivelul cordului:o Bepridil

Derivați izochinoleinici din opiu: Papaverina, Eupaverina, Ethaverina, Proxifylline, Diproxiphylline,

Enprofylline Metilxantine: Naturale: Teofilina, Teobromina, Cafeina De sinteză: Pentoxifilina, Propentofilina, Pentifiline, Dyphylline Substanțe cre acționează prin intermediul SNV 4


2. Substanțe care inhibă contracția musculaturii netede 2.2. Substanțe selective vasculare (vasodilatatoare) Substanțe care acționează prin intermediul SNV Substanțe care acționează prin alte mecanisme decât SNV: Specifice:

o Inhibitori ai PDE-5: Sildenafil, Tadalafil, Vardenafilo Derivați prostagladinici: Alprostadil (PGE1), Epoprostenol (PGI2)o Blocanți ai receptorilor H1 și eliberatori de PGE1 și PGI2:

Cicletamina Nespecifice:

o Selective arteriolare: Hidralazina, Minoxidil, Diazoxid, Fenoldopam

o Neselective (arteriolare și venoase): Nitriți: Nitrit de amil, Nitroprusiat de sodiu, Nitroglicerina, Isosorbid

mononitrat, Isosorbid dinitrat, Pentaeritril tetranitrat Alte structuri: Nicorandil, Molsidomine

Alte vasodilatatoare: alcool etilic, acid nicotinic5


3. Substanțe indicate în tratamentul BPOC și al AB3.1. Simpaticomimetice Stimulante ale receptorilor α, β – adrenergici ± dopaminergici: Cu acțiune directă: Adrenalina Cu acțiune directă și indirectă: Efedrina Stimulante semiselective β1, β2 – adrenergice: Isoprenalina,

Orciprenalina Stimulante selective β2: Durată medie de acțiune și efect rapid: Salbutamol, Terbutalina,

Fenoterol, Clenbuterol, Pirbuterol, Procaterol Durată lungă de acțiune și efect tardiv: Salmeterol și Formoterol Durată superlungă de acțiune: Bambuterol3.2. Metilxantine: Teofilina (Aminofilina)

6


3. Substanțe indicate în tratamentul BPOC și al AB3.3. Antagoniști muscarinici Alcaloizi naturali: Atropina Substanțe de sinteză: Ipratropium, Oxitropium, Tiotropium3.4. Antagoniști ai receptorilor pentru leucotriene (LTD4): Montelukast,

Zafirlukast, Pranlukast3.5. Inhibitori ai 5-lipoxigenazei: Zileuton3.6. Inhibitori ai eliberării de histamină: Cromoglicat de sodiu,

Nedocromil3.7. Antihistaminice anti-H1: Ketotifen3.8. Corticosteroizi: Beclometazona, Budesonid, Fluticazona, Flunisolid,

Mometazona, Triamcinolon, Prednison, Prednisolon, Metilprednisolon3.9. Anticorpi monoclonali anti-IgE: Omalizumab3.10. Blocante ale canalelor de calciu: Nifedipina, Verapamil

7

1.1. Substanțe care stimulează contracția musculaturii netede visceraleOXITOCINA

Mecanism de acțiune: Agonist al receptorilor pentru oxitocină crește influxul și concentrația

ce calciu intracelular (miometru, celule microepiteliale) Efecte farmacodinamice:

Inducerea și menținerea travaliului Ejecția laptelui Slab vasoconstrictor (ușoară creștere a TA) Slab antidiuretic Este stimulată de estrogeni și inhibată de progesteron (acre acțiune nulă

în afara sarcinii și maximă la sfărșitul sarcinii) Contracțiile uterine induse de oxitocină pot fi antagonizate de β2-

stimulante, anestezice generale inhalatorii, sulfat de magneziu i.v. Farmacocinetică:

Administrare i.v., la nivelul mucoasei nazale și bucale (absorbție foarte rapidă)

Rapid inadecvată de enzimele digestive Transportată nelegată de proteinele plasmatice Metabolizată hepatic, eliminată renal T1/2=5 minute

8

1.1. Substanțe care stimulează contracția musculaturii netede visceraleOXITOCINA

Indicații: Inducerea și menținerea travaliului (i.v. sau i.m.) Stimularea ejecției laptelui, în cursul alăptării (spray nazal, cu 3-5 minute

înainte de alăptare) Profilaxia mastitei Profilaxia sau tratamentul hemoragiilor postpartum

Efecte adverse: Rupturi uterine, contracții uterine tetanice Morți materne (HTA) și fetale Intoxicație cu apă și hiponatremie Hipo-/afibrinogenemie

Contraindicații: Bazine chirurgicale, dispoziție făt-bazin Placenta praevia Travaliu prematur Suferință fetală HTA (preeclampsie, eclampsie) Insuficiență hepatică, renală

9

1.1. Substanțe care stimulează contracția musculaturii netede visceraleERGOMETRINA, METILERGOMETRINA

Mecanism de acțiune: Agonist al receptorilor α-adrenergici și dopaminergici Antagonist parțial al receptorilor 5HT2 Stimularea prin alte mecanisme a fibrelor musculare netede

uterineEfecte farmacodinamice:

Stimularea contracțiilor uterine Efect prokinetic Slabe efecte vasopresoare Potențial halucinogen

Indicații: Realizarea ”globului de sigurnță” (postpartum, cezariană) Accelerarea delivrării placentei Involuție incompletă/atonia uterului în perioada puerperală Hemoragii postpartum/postabortum Test la Ergometrină (Ergonovină) – pentru detectarea

spasmului coronarian în angina Prinzmetal10

1.1. Substanțe care stimulează contracția musculaturii netede visceraleERGOMETRINA, METILERGOMETRINA

Efecte adverse: Greață, vărsături, dureri abdominale, diaree Creșteri tensionale Datorită efectului vasocostrictor: poate agrava AP, poate

induce sdr coronarian acut, claudicație intermitentă, parestezii, sdr. Raynaud

Toxicitate endotelială: stază venoasă, gangrenă a extremităților, flebite, tromboflebite

Hepatotoxicitate, nefrotoxicitate Fenomene de ergotism

Contraindicații: Absolute: sarcină, inerție uterină primară sau secundară,

eclampsie, preeclampsie, IC severă Relative: Vasculopatii obliterante, insuficiență hepatică,

insuficiență renală, psihoze, colagenoze11

1.2. Substanțe care stimulează contracția musculaturii netede vasculare (vasoconstrictoare)ERGOTAMINA

Mecanism de acțiune: Antagonist parțial al receptorilor α-adrenergici pre- și

postsinaptici Antagonist parțial al receptorilor 5HT2

Stimularea prin alte mecanisme a fibrelor musculare netede vasculare

Efecte farmacodinamice: Vasoconstricție a vaselor mari (periferice), a vaselor

cerebraleIndicații:

Migrenă și alte cefalei pulsatile de prigine vasculară Asociată cu Cafeina favorizează absorbția Ergotaminei și îi

potențează efectul vasoconstrictor la nivelul vaselor cerebrale

12

1.2. Substanțe care stimulează contracția musculaturii netede vasculare (vasoconstrictoare)DIHIDROERGOTAMINA

Mecanism de acțiune: Antagonist parțial al receptorilor α1 și α2 -adrenergici

Efecte farmacodinamice: Vasoconstricție Creșterea tonusului venos

Indicații: Hipotensiune arterială (inclusiv hipotensiunea

ortostatică) Profilaxia migrenei și a altor cefalei de origine vasculară Tratamentul criei migrenoase

13

1.2. Substanțe care stimulează contracția musculaturii netede vasculare (vasoconstrictoare)ERGOTAMINA, DIHIDROERGOTAMINA

Efecte adverse: Greață, vărsături, dureri abdominale, diaree Parestezii ale membrelor Creșteri tensionale Toxicitate endotelială: stază venoasă, gangrenă a

extremităților, flebite, tromboflebite Hepatotoxicitate, nefrotoxicitate Fenomene de ergotism (la doze mari)

Contraindicații: HTA, leziuni vasculare Sarcină, alăptare Insuficiență hepatică sau renală Boli psihice septicemie

14

1.2. Substanțe care stimulează contracția musculaturii netede vasculare (vasoconstrictoare)METHYSERGID

Mecanism de acțiune: Agonist slab al receptorilor α1 și α2–adrenergici și dopaminergici Antagonist parțial al receptorilor 5HT2 Acțiune slabă, prin alte mecanisme de stimulare a contracțiilor

fibrelor musculare netede uterineIndicații:

Tratament de fond sau alternativă în profilaxia migrenei și a altor cefalei de origine vasculară

Alternativă de tratament în tumori carcinoide secretoare de serotonină

Efecte adverse (în administrare cronică): Fibroze venoase, retroperitoneale, miocardice, pleurale Creșteri tensionale, aritmii, toxicitate endotelială Hepatotoxicitate, nefrotoxicitate Ergotism

Contraindicații: Aceleași ca în cazul Ergotaminei 15

2. Substanțe care inhibă contracția musculaturii netede Blocante ale canalelor de calciu

Mecanism de acțiune: Blocarea canalelor de calciu de tip L (lente) prin:

o Stimularea efluxului de C2+ din celulă (activarea Ca2+-ATP-azei)o Inhibarea formării complexului Ca2+-calmodulinăo Stimularea inactivării miozin-kinazei cu lanțuri ușoare

Efecte farmacodinamice: Vasodilatație prelungită scăderea TAs și Tad (excepție: Bepridil) Bronhodilatație: Verapamil și Diltiazem) Reducerea leziunilor ischemice cerebrale: Nimodipina și Cinarizina Efect analgezic: Verapamil, Diltiazem, Nifedipina La nivelul cordului efect inotrop, cronotrop și dromotrop negativ

(excepție: blocantele canalelor de calciu cu acțiune relativ selectivă asupra vaselor) antiaritmice de clasă IV

Verapamil: o Inhibă glicoproteina P și eliberarea de insulinăo Crește HDL-colesterolulo Reduce depozitarea Ca2+ în peretele vascular și HVS

16


Farmacocinetică: Absorbția după administrare p.o.:

o 50% pentru Nifedipină și Diltiazemo 80% pentru Verapamil

Se leagă în proporție de peste 90% de proteinele plasmatice Traversează bariera HE, trec în lapte Metabolizare hepatică prin conjugare (Norverapamil este un

metabolit al Verapamilului cu acțiune vasodilatatoare mai puternică decât Verapamilul)

Efectul primului pasaj hepatico puternic pentru Verapamil și Diltiazemo Lipsește la Isradipină

Eliminareo Renală: Nivedipină, Verapamilo Fecală: Diltiazem

17


Indicații: HTA – tratament de fond (excepție: Bepridil, Nimodipina,

Cinarizina) AP asociată cu HTA Tahiartmii (controlul FC din FiA/FlA): Verapamil (elecție în

TPSV), Diltiazem, Bepridil Cardiomiopatie hipertrofică obstructivă Tulburări de irigație cerebrală, TCC: Nimodipina, Cinarizina Sdr. Raynaud: Nifedipina, Felodipina, Isradipina, Nicardipina Migrenă Adjuvant pentru prevenirea rezistenței la chimioterapicele

antineoplazice: VerapamilContraindicații:

Bradicardie sinusală, BAV, IC severă (excepție: Felodipina, Isradipina, Nicardipina)

Sarcină, alăptare Asociere cu β-blocante

18


Efecte adverse: Edeme ale feței sau la membrele inferioare Tahiaritmii (excepție: Felodipina, Isradipina, Nicardipina) Reacții imunologice de tip I (roșeața tranzitorie a feței) Hipotensiune arterială ortostatică (excepție: Bepridil,

Nimodipină, Cinarizină) BAV, agravarea IC severe (excepție: Felodipină, Isradipină,

Nicardipină) Cefalee, amețeli, vertij Torsada vârfurilor: Bepridil Hiperglicemii: Verapamil Hiperplazie gingivală Sedare: Cinarizină Constipație, disconfort abdominal, greață

19

2. Substanțe care inhibă contracția musculaturii netedeDerivați izochinoleinici din opiuPAPAVERINA, EUPAVERINA, ETHAVERINA,

PROXIFYLLINE, DIPROXIFYLLINE, ENPROFYLLINE Mecanism de acțiune:

Inhibarea neselectivă a fosfodiesterazelor Nu acționează pe receptorii opioizi, nu determină efecte

euforizante sau analgezice, nu determină adicțieEfecte farmacodinamice: relaxare fibrelor musculare

netedeFarmacocinetică (Papaverina)

T1/2=1-2 ore Legare de proteinele plasmatice > 90% Absorbție bună la nivelul tubului digestiv Metabolizare hepatică

20

2. Substanțe care inhibă contracția musculaturii netedeDerivați izochinoleinici din opiuPAPAVERINA, EUPAVERINA, ETHAVERINA,

PROXIFYLLINE, DIPROXIFYLLINE, ENPROFYLLINE Indicații:

Antispastic (colici biliare, intestinare, reno-ureterale, dismenoree)

Preeclampsie, eclampsie, vasospasm fără leziuni organice ale vaselor

Tratamentul disfuncției erectile (intracavernos)Efecte adverse:

”furt sangvin” Efecte de tip chinidinic (i.v.): bradicardie, BAV, efect artimogen Hepatotoxicitate (doze mari, administrar de foarte lungă durată)

Contraindicații Arteriopatii obstructive IC, bradiaritmii Insuficiență renală și hepatică 21

2. Substanțe care inhibă contracția musculaturii netedeMetilxantineTEOFILINA, TEOBROMINA, CAFEINA (naturale),

PENTOXIFILINA, PROPENTOXIFILINA, PENTIFILINE, DYPHYLLINE (de sinteză)Mecanism de acțiune:

Antagoniști competitivi ai receptorilor adenozinici A1 și A2 Inhibitori neselectivi ai fosfodiesterazelor

Efecte farmacodinamice: La nivelul SNC

o Vasoconstricția vaselor cerebraleo Efect psihoanaleptic, dependență psihicăo Iritabilitate, convulsii, tremurături fine ale extremităților

Periferice o Cardiovascular: inotrop, cronotrop, dromotrop pozitiv, cresc

rezistența vasculară periferică, Scad TAS și TADo Pentoxifilina: antiagregant plachetar, scade vâscozitatea sângelui,

crește capacitatea de deformare a hematiiloro Respirator: bronhodilatație, creșterea contracției diafragmului,

stimulează transportul mucociliaro Antiinflamator, imunosupresor, antialergic, analgezico Renal: slab diuretico Digestiv: stimulează secreția glandelor gastrice

22

2. Substanțe care inhibă contracția musculaturii netedeMetilxantineTEOFILINA

Indicații (sub formă de teofilin-etilendiamină=aminofilină): AB (p.o.-tratament de fond, i.v.-tratamentul crizei) BPOC Apneea nou-născutului Adjuvant în tratamentul IC

PENTOXIFILINAIndicații:

Arteriopatii obstructive (indicație de elecție) Ulcere trofice, flebite, tromboflebite (venoase, hemoroidale) Mielom multiplu, policitemie, hiperlipidemie

CAFEINAIndicații:

Psihoanaleptic 23

2. Substanțe care inhibă contracția musculaturii netedeMetilxantineTEOFILINA, TEOBROMINA, CAFEINA (naturale),

PENTOXIFILINA, PROPENTOXIFILINA, PENTIFILINE, DYPHYLLINE (de sinteză)Efecte adverse:

Inapetență, greață, vărsături, dureri abdominale, RGE Palpitații (tahiartimii), dureri anginoase Iritabilitate, insomnie, anxietate, cefalee, tremurături, convulsii Imunosupresie în tratament îndelungat Teofilina (administrare rapidă i.v.): hipotensiune arterială,

tahiartimii, convulsiiContraindicații:

IMA, tahiartimii Epilepsie, insomnie, labilitate psihică Insuficiență hepatică Ulcer peptic Imunosupresie, afecțiuni herpetice Asociere cu psihostimulante, chinolone de generația a III-a Ajustarea dozelor la copii și vârstnici 24

2. Substanțe care inhibă contracția musculaturii netedeInhibitori de 5-fosfodiesterazăSILDENAFIL, TADALAFIL, VARDENAFIL

Mecanism de acțiune: Inhibarea PDE-5 ( creșterea GMPc la nivelul corpului

cavernos)Indicații:

Disfuncții erectile Hipertensiune arterială pulmonară Sdr. Raynaud

Efecte adverse: Severe: priapism, hipotensiune arterială severă, IMA, artimii

ventriculare, moarte subită, AVC Moderate: cefalee, roșeață facială, palpitații, fotofobie, tulbuări

în percepția culorilor, greață, vărsăturiContraindicații:

IM recent, hipotensiune arterială Insufiență hepatică și renală Afecțiuni degenerative retiniene Asociere cu nitriți/nitrați, inhibitori de proteaze indicați în

tratamentul infecției cu HIV 25

2. Substanțe care inhibă contracția musculaturii netedeVasodilatoare selective arteriolare HIDRALAZINA

Efecte farmacodinamice: Relaxează selectiv musculatura netedă vasculară arteriolară (scade TA, RPV,

crește DC) Inotrop, cronotrop, dromotrop pozitiv (acțiune directă) Crește producția reninei plasmatice Crește retenția de apă și sodiu

Farmacocinetică: Absorbție digestivă bună Prezintă efectul primului pasaj și circuit entero-hepatic Se concentrează în peretele musculaturii arteriolare Metabolizare hepatică prin acetilare Eliminare renală

Efecte adverse: După prima doză: transpirații, cefalee, reacții alergice După tratament îndelungat: polinevrite, LES, edeme, fenomene de inhibiție a

măduvei hematopoietice, lăcrimare, conjunctivite, rinoree, cefalee, vertij, hipersecreție GI, spasme intestinale, crize anginoase la coronarieni

Indicații: HTA (alternativă în tratamentul de fond) Contraindicații:

Insufiență renală, hepatică Sarcină, alăptare Epilepsii, ulcer peptic, polinevrite, anemii

26

2. Substanțe care inhibă contracția musculaturii netedeVasodilatoare selective arteriolareMINOXODIL

Mecanism de acțiune: Deschiderea și activarea canalelor ionice de K+

Efecte farmacodinamice: Dilată selectiv arteriolele (scade TA, crește DC) Crește concentrația reninei plasmatice Retenție de apă și sodiu Stimulează creșterea firelor de păr

Indicații: Sistemic: HTA severă (alternativă) Topic (soluție): alopecie

Efecte adverse: Retenție hidrosalină hipertrichoză

27

2. Substanțe care inhibă contracția musculaturii netedeVasodilatoare selective arteriolareDIAZOXID

Mecanism de acțiune: Deschiderea canalelor ionice de K+

Efecte farmacodinamice: Dilată selectiv arteriolele (scade TA, crește DC) Crește concentrația reninei plasmatice Retenție de apă și sodiu Stimulează creșterea firelor de păr Inhibă musculatura netedă uterină Inhibă eliberarea de insulină

Indicații: Crize acute de HTA

Efecte adverse: Retenție hidrosalină Hipertrichoză Hiperglicemie (tranzitorie după prima doză, puternică după

administrare îndelungată) 28

2. Substanțe care inhibă contracția musculaturii netedeVasodilatoare neselective: Nitriți și nitrațiNITROGLICERINA și ceilalți nitrați

Mecanism de acțiune: Eliberarea de NO (interacționează cu grupările tiol din țesuturi), determinând:

o activarea guanilat-ciclazei creșterea GMPc defosforilarea miozinei cu lanțuri ușoare relaxarea musculaturii netede

o Stimularea producerii de PGI2 (prostaciclină) relaxarea musculaturii netede

Efecte farmacodinamice: Vasodilatație (dilatator neselectiv al întregului arbore vascular) Relaxarea musculaturii netede la alte niveluri

Indicații: Angina pectorală

Efecte adverse: Hipotensiune arterială până la sincopă nitritoidă Cefalee bitemporală pulsatilă (la debutul tt) Tahifilaxie (după doze administrate regulat și la intervale egale) Anemie, methemoglobinemie Precipitarea crizei de glaucom 29

2. Substanțe care inhibă contracția musculaturii netedeVasodilatoare neselective: Nitriți și nitrațiNITROPRUSIAT DE SODIU

Farmacocinetică: Durată de acțiune foarte scurtă (limitată la durata

perfuziei) Metabolizare rapidă în tiocianat

Indicații: Urgențe hipertensive (feocromocitom)

Efecte adverse: Hipotensiune arterială pronunțată Cefalee, anxietate Transpirații Greață

30

2. Substanțe care inhibă contracția musculaturii netedeVasodilatoare neselectiveMOLSIDOMINE, NICORANDIL

Alternativă la administrarea nitrațilorMecanism de acțiune:

Molsidominao Activarea directă a guanilat-ciclazeio Eliberare de NO

Nicorandilo Activarea canalelor ionice de K+ aflate în poziția deschiso Eliberare de NO

Efecte farmacodinamice: Vasodilatație

Indicații: Tratamentul de fond al AP

Efecte adverse: Cefalee 31

Documents

Influențarea Farmacologică a Musculaturii Netede LC