1

INFLUENŢA MEDIULUI ASUPRA EREDITĂŢII

Clasificarea mutaţiilor

a) după modul de apariţie - naturale

- artificiale

b) după valoarea expresiei fenotipice - macromutaţii - mutaţii vizibie

- micromutaţii- mutaţii greu de perceput

c) după caracterul afectat sub acţiunea genei mutante - mutaţii morfologice

- mutaţii fiziologice

- mutaţii biochimice

d) după localizare - mutaţii autozomale- plasate pe autozomi

- mutaţii heterozomale - plasate pe heterozomi

e) după tipul de celule în care apar - mutaţii gametice - se transmit ereditar

- mutaţii somatice

f) după sensul de manifestare a moficării induse - mutaţii înainte (forma spontană→tipul mutant)

) - mutaţii înapoi (tipul mutant→forma spontană)

g) după efectul lor asupra viabilităţi organismelor - mutaţii letale

- mutaţii semiletale (în stare homozigotă determină

apariţia de indivizi incapabili de supravieţuire)

- mutaţii viabile

h) după cantitatea de material genetic implicată în mutaţie

- mutaţii genice - afectează structura şi funcţia genei

principalele tipuri de mutaţii genice sunt: substituţia (înlocuirea), adiţia (adăugarea), deleţia

(eliminarea) şi inversia

- mutaţii cromozomiale - afectează structura şi funcţia cromozomului

principalele tipuri de mutaţii cromozomale sunt: deleţia, duplicaţia, inversia, translocaţia

- mutaţii genomice - afectează întregul genom (poliploidia)

- afectează anumiţi cromozomi din genom aflaţi în plus sau în minus (aneuploidia)

Aneuploidia apare în urma nodisjuncţiei cromozomilor omologi în meioză. Ca urmare, într-un gamet

vor migra ambii cromozomi omologi ai unei perechi, pe când în alt gamet nu va mai fi nici unul din

aceştia. Asemenea gameţi se numesc gameţi aneuploizi. Din unirea lor, vor rezulta organisme mutante,

aneuploide. Unele dintre aceste organisme aneuploide au 2n-1 cromozomi (lipseşte un cromozom dintr-

o anumită pereche) şi se numesc monosomice, altele au 2n+1 cromozomi ( au un cromozom suplimentar

într-o anumită pereche) şi se numesc trisomice.

Poliploidia este multiplicarea întregului genom. Pentru fiecare specie există un număr de bază de

cromozomi care se notează cu X şi care reprezintă numărul de cromozoni din gameţi, la speciile

tipic diploide.

Exemplu: 2n=14 cromozomi, x=7, 2n=2x=14

2n=2x=14 - celulă diploidă

2n=4x=28 - celulă tetraploidă (poliploidă)

Factorii mutageni

- blochează replicaţia şi transcripţia acizilor nucleici, provoacă greşeli de replicare, inhibă fusul nuclear

cu blocarea diviziunii celulare, pot rupe molecula de ADN sau cromozomii de la eucariote, determină

transformarea celulelor normale în celule canceroase etc.

Factori fizici

şocurile termice

câmpul magnetic

radiaţiile neionizante: ultraviolete şi infraroşii

radiaţiile ionizante - radiaţiile electromagnetice: X şi gamma

2

-radiaţiile corpusculare: α, β, protoni, deutroni, neutroni, particule accelerate

grele

Factori chimici

analogi ai bazelor azotate

agenţi alkilanţi

acidul nitros

unii coloranţi

unele antibiotice

Factori biologici

virusuri

transpozomi

GENETICA UMANĂ

Primele observaţii privind ereditatea umană au fost făcute încă î.e.n. de către marele medic al

antichităţii Hipocrate.

Metodele tradiţionale de cercetare sunt greu de aplicat în genetica umană deoarece:

- nu se pot face încrucişări experimentale

- intervalul dintre generaţii este prea mare

- descendenţa familiilor este prea redusă

Metode clasice şi moderne de cercetare

Metode de cercetare clasice

1. Metoda studiului gemenilor monozigoţi - gemeni monozigoţi sunt identici din punct de vedere genetic, iar fenotipic se aseamănă foarte mult şi

au întotdeauna acelaşi sex, deoarece provin dintr-un singur ovul fecundat de un singur spermatozoid

- metoda se bazează pe ipoteza că asemănările sunt de natură ereditară, iar deosebirile sunt provocate de

mediu

2. Metoda pedigreului sau metoda genealogică

- constă în cercetarea modului de transmitere în descendenţă a unor caractere şi maladii ereditare timp de

mai multe generaţii, pornind de la un proband ( un individ la care a fost depistat un anumit caracter

particular). În urma analizei se alcătuieşte un arbore genealogic. Arborele genealogic (pedigriul)

constă în reprezentarea grafică a fenotipurilor indivizilor dintr-o familie dată, sau dintr-un grup de

familii înrudite, timp de mai multe generaţii.

3. Metoda studiului familiilor consangvine şi a izolatelor

- se bazează pe faptul că, prin căsătoriile între rude mai mult sau mai puţin apropiate, genele recesive se

pot homozigota şi astfel se manifestă fenotipic

- consangvinizarea este mai frecventă în comunităţile umane reduse şi izolate geografic

Metodele de cercetare moderne, utilizate în genetica umană sunt:

1. metodele biochimice, prin care sunt detectate mutaţiile genice şi sunt studiate unele maladii

metabolice ereditere

2. metodele citologice, prin care se studiază cariotipul uman

3. metoda hibridării celulare şi moleculare, prin care se determină poziţia genelor în cromozomi

4. metodele matematice, prin care se determină frecvenţa anumitor gene în populaţia umană

5. diagnoza prenatală studiază direct embrionul şi evaluează riscul de a avea un copil anormal. Studiul

se realizează prin următoarela metode: amniocenteza, prelevarea celulelor din vilozităţile coriale ale

placentei, metoda laparoscopică, ultrasonografia, fetoscopia, prelevarea de sânge sau fragmente de piele

ale fetusului, amniografia.

3

CARIOTIPUL UMAN NORMAL ŞI PATOLOGIC

Cariotipul uman normal este format din 46 de cromozomi, dintre care 44 sunt autozomi şi 2 sunt

heterozomi sau cromozomi ai sexului: XX la femeie şi XY la bărbat.

Cei 46 de cromozomi au fost împărţiţi în şapte grupe morfologice. Autozomii sunt dispuşi în aceste

grupe în ordinea mărimii şi sunt numerotaţi de la 1 la 22: grupa A cuprinde perechile 1-3; grupa B

perechilile 4 şi 5; grupa C perechile 6-12, în acest grup fiind inclus şi cromozomul X; grupa D perechile

13-15, grupa E perechie l6-18, grupa F perechile 19-20; grupa G perechile 21 şi 22, în acest grup fiind

inclus şi cromozomul Y.

Caractere ereditare normale la om

- capul alungit (dolicocefalia) se transmite recesiv (cc), pe când capul rotund (brahicefalia) se transmite

dominant (CC, Cc)

- lobul urechii ataşat se transmite recesiv (ll), pe când lobul liber al urechii este un caracter dominant

(LL, Ll)

- forma lată a nasului se transmite dominant, pe când forma îngustă se transmite recesiv

- prezenţa părului pe falanga a doua a degetelor se transmite dominant

- ereditate dominantă se înregiatrează şi în cazul prezenţei spaţiului dinte incisivi (strungăreaţă), al

prezenţei pistruilor pe faţă, al dreptacilor,al nasului lung, al nasului borcănat (turtit) şi al obezităţii

- părul cârlionţat este determinat de gena dominantă A, pe când părul drept este determinat de alela

recesivă a

- culoarea ochilor se transmite ereditar prin trei perechi de gene alele care constituie o serie polialelă:

Ebr

, pentru ochi negri/căprui, Egr

, pentru ochi căprui/verzi şi gena Ebl

, pentru ochi albaştri. Gena Ebr

este dominantă faţă de gena Egr

şi faţă de gena Ebl

. Gena Ebl

se manifestă doar în condiţie homozigotă şi

determină culoarea albastră a ochilor.

- vocea umană (bas, bariton, tenor - la bărbaţi, şi soprană, mezosoprană, altistă - la femei) se transmite

ereditar, prin intervenţia unei perechi de alele A şi a, în acest caz fiind şi un fenomen de semidominanţă.

Maladii cromozomiale umane

Maladie genetică = orice boală care are la origine o modificare a informaţiei genetice.

A) Anomalii numerice ale cromozomilor

- sunt determinate de o serie de cauze:

vârsta avansată a mamei care favorizează fenomenul de non-disjuncţie a cromozomilor în timpul

meiozei → gameţi cu n+1 şi n-1 cromozomi

acţiunea unor factori mutageni fizici sau chimici în primul trimestru de sarcină

prezenţa unor maladii cromozomiale la unul din părinţi

unul din părinţi suferă de boli neuropsihice, este alcoolic,etc

- aberaţiile numerice afectează atât autozomii şi cât şi heterozomii

1) Aberaţii numerice autozomale

a) monosomiile - lipsa unui cromozom: 2n=45

- antrenează moartea timpurie a embrionului

b) trisomiile - prezenţa unui cromozom suplimentar: 2n=47

Trisomia 21 - sindromul Down - mongoloidism, 2n = 47 - prezintă un cromozom suplimentar în perechea 21

- frecvenţa la naştere este de 1/600 - 1/800 nou-născuţi

- se caracterizează prin modificări fenotipice caracteristice: talie redusă, cap mic şi ochi oblici,

epicantus (pleoapa a 3-a în unghiul intern), obraz rotund şi plat, urechi mici şi implantate mai jos,

buze groase, gât scurt, degete scurte, degetele de la mâini îndoite în formă de pumn, piele uscată şi

4

aspră, musculatură atrofiată, infecţii respiratorii, leucemie, sterilitate la bărbaţi, femeile fiind

frecvent fertile, malformaţii cardiace, digestive şi osteo-articulare; rareori depăşesc vârsta de 50 ani;

înapoiere mintală, coeficientul de inteligenţă (QI) = 15-70.

Trisomia 18 - sindromul Edwards, 2n = 47

- prezintă un cromozom suplimentar în perechea 18

- indivizii afectaţi sunt eliminaţi în mare măsură în timpul vieţii intrauterine prin avorturi spontane

- incidenţa la naştere este 0,08%

- copii prezintă un complex de malformaţii caracteristice ale capului, feţei, toracelui, gâtului, o

înapoiere mintală importantă, combinată cu deficienţe neurosenzoriale, precum şi malformaţii

cardiace

- nu depăşesc vârsta de 4 luni

Trisomia 13 - sindromul Patau, 2n = 47

- indivizii afectaţi sunt eliminaţi în mare măsură în primele 3 luni de viaţă intrauterină

- incidenţa la naştere este 0,01%

- indivizii afectaţi prezintă numeroase malformaţii ale scheletului, ale inimii, ale sistemului nervos

central, ochi mici, buze tăiate, polidactilie

2) Aberaţii numerice heterozomale

- sunt mai frecvente decât cele autozomale

- au drept cauză non-disjuncţia cromozomilor XX în timpul meiozei

XX x XY

XX 0 X Y

XXX XXY X0 Y0

Sindrom Sindrom Sindrom Letal

triplo-X Klinefelter Turner

Sindromul triplo-X - Trisomia X (superfemele; 2n = 47, XXX; prezintă două cromatine

sexuale)

- se manifestă la fete la 1/1000 naşteri (1‰)

- persoanele afectate prezintă malformaţii somatice necaracteristice, uneori sunt înapoiate mintal şi

au gonade adesea funcţionale

- pot prezenta talie redusă, atrofia organelor genitale, sterilitate

- s-au semnalat şi cazuri de femei cu 4 sau 5 cromozomi X, însă frecvenţa acestor cazuri este foarte

redusă

Sindromul Klinefelter (2n = 47, XXY)

- se manifestă la băieţi la 1/1000 naşteri (1‰)

- toţi bărbaţii cromatină-pozitivi prezintă acest sindrom

- băbaţii afectaţi sunt de regulă sterili, au testiculele slab dezvoltate sau complet atrofiate şi sunt

înapoiaţi mintal, se caracterizează prin depunerea ţesutului adipos de tip feminin conducând la

obezitate, pilozitate redusă, ginecomastie (dezvoltarea exagerată a mamelelor)

- în urma fecundării pot să apară indivizi cu un număr mai mare de cromozomi ai sexului: XXY,

XXXY, XXXXY, XXYY, XXXYY.

Sindromul Turner ( 2n = 45, X0)

- se manifestă la fete la 1/10000 naşteri

- nu prezintă cromatină sexuală

- femeile afecate prezintă talie redusă, atrofia ovarelor însoţită de sterilitate, malformaţii cardiace,

înteligenţă medie, anomalii scheletice, faţă bătrânicioasă

5

B) Anomalii structurale ale cromozomilor

Sindromul Cri-du-chat (ţipătul pisicii)

- este determinat de o mică deleţie (pierdere) pe braţul scurt al cromozomului 5

- frecvenţa acestui sindrom este mică, între1/50000 - 1/100000 nou-născuţi

- indivizii afectaţi manifestă malformaţii faciale, malformaţii ale laringelui şi glotei, malformaţii

cardiace, renale, afecţiuni gastro-intestinale, întârziere a creşterii în înălţime şi greutate, microcefalie

şi înapoiere mintală gravă

Boli ereditare determinate de mutaţii genice

Bolile genice sunt determinate de mutaţii ale unor gene situate atât pe autozomi, cât şi pe heterozomi.

A) Boli genice autozomale

1. Boli autozomale dominante

Polidactilia - degete suplimentare

Sindactilia - unirea unor degete

Brahidactilia - degete scurte

Boala Huntington - deteriorarea progresivă a inteligenţei şi a funcţiilor motorii începând de

obicei după maturitate, datorită unei gene care produce o substanţă ce interferează cu

metabolismul normal al creierului

2. Boli autozomale recesive

Albinismul - absenţa pigmentului melanic din piele, păr şi ochi, care au astfel o culoare roşie,

asociată cu defecte de vedere, sensibilitate la lumină etc.

Anemia falciformă - globulele roşii au formă de seceră, boala fiind letală la prezenţa genei în

stare homozigotă; în stare heterozigotă determină un avantaj selectiv, mărind rezistenţa

indivizilor afectaţi la malarie; apare datorită unei mutaţii în gena care sintetizează hemoglobina

Surditatea

Fenicetonuria sau oligofrenia fenil piruvică - apare datorită absenţei unei enzime care conduce

la acumularea de fenil alanină în toate lichidele corpului; se produce o întârziere mintală gravă la

toţi indivizii afectaţi

Diabetul zaharat - apare datorită mutaţiei unei gene ce dirijeajă sinteza insulinei

B) Boli genice heterozomale (sex-linkate)

1. Boli heterozomale dominante

Boli X-linkate dominante - sunt determinate de o genă dominantă plasată pe cromozomul X

- sunt rare

Rahitismul hipofosfatemic rezistent la vitamina D

2. Boli heterozomale recesive

Boli X-linkate recesive - sunt determinate de o genă recesivă plasată pe cromozomul X

XX - femei sănătoase XY - băbaţi sănătoşi

XaX - femei purtătoare X

aY - bărbaţi bolnavi

XaX

a - femei bolnave

Hemofilia - absenţa unor factori necesari coagulării sângelui care duc la hemoragii grave

Daltonismul (cecitate cromatică sau orbirea culorilor) - imposibilitatea de a distinge culorile

roşu - verde, dar şi galben - maro

6

Distrofia musculară Duchenne - este determinată de deleţia parţială a genei pentru distrofină

- se manifestă prin degradarea progresivă a fibrelor musculare

- se manifestă numai la băieţii care poartă gena (XdY), dificultăţile în mers manifestându-se între 1-5

ani

- deoarece boala are efect letal până la vârsta adolescenţei, fetele pot fi numai heterozigote (XdX) şi

nu manifestă boala

3. Boli Y - linkate - sunt determinate de gene plasate pe cromozomul Y al sexului

Hipertrichoza urechilor - apariţia unor peri lungi şi negri pe suprafaţa anterioară şi pe jumătate

din suprafaţa posterioară a urechii

- transmiterea se face numai de la tată la fii, adică exclusiv pe linie

masculină, ceea ce constituie tipul de ereditate holandrică

Sfaturi genetice

Sfatul genetic constă în evaluarea riscului unei persoane de a manifesta o maladie genetică sau

posibilitatea unei cuplu de a avea un copil malformat.

Este solicitat în cazuri variate:

- unul dintre părinţi este afectat

- cei doi soţi prezintă un grad de înrudire sau aparţin unei comunităţi în care este frecventă o mutaţie

- una dintre rudele apropiate este afectată

- părinţii au deja în familie un copil afectat şi doresc să cunoască şansa de reapariţie a malformaţiei

- unul sau ambii parteneri au fost expuşi la un mediu teratogen

- avorturi spontane repetate ale mamei

- cupluri sterile

Obiectivele şi etapele sfatului genetic:

- diagnostic cât mai exact

- precizarea caracterului genetic al bolii

- stabilirea modului de transmitere al maladiei şi a riscului recurent

- comunicarea către familie a riscului de recurenţă al maladiei, diagnosticului şi prognozei manifestării

acestei maladii, precum şi posibilităţile terapeutice

În elaborarea sfatului genetic sunt parcurse mai multa etape:

- cercetarea familială, urmată de întocmirea arborelui genealogic

- investigaţiile citogenetice, moleculare şi biochimice

- calcularea riscului genetic

Diagnoza prenatală

Diagnoza prenatală este una dintre cele mai importante metode de profilaxie genetică şi identifică

tulburările fetale.

Metode de investigaţie:

- Ecografia (ultrasonografia) permite identificarea a numeroase anomalii structurale fetale şi se poate

efectua pe tot parcursul vieţii intrauterine

- Amniocenteza constă în recoltarea de lichid amniotic, prin puncţia sacului amniotic, sub control

ecografic

- Analiza Doppler este utilizată pentru evaluarea vitezei sângelui în circulaţia fetală ombilicală şi

placentară

- Analiza sângelui fetal se execută prin puncţie ombilicală percutanată, efectuată sub control ecografic

- Analiza sângelui matern este efectuată cu ajutorul unor markeri fetali, care evidenţiază unele maladii

ale fătului, din cauza legăturii circulatorii care există între făt şi organismul matern