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La deficiencia de frataxina en células no neuronales tambien produce
ataxia cerebelosa
Villagarcia , Junio 2014
El tejido cerebral no está hecho sólo de neuronas……
En las ataxias el cerebelo es el area mas afectada de todo el cerebro
En la ataxia de Friedreich el problema se inicia en los ganglios dorsales y avanza de forma retrógrada hasta el cerebelo
Las enfermedades degenerativas de origen genético se caracterizan porque un organo o área concreta del cuerpo está afectada a pesar de que la alteración genética es ubicua
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
Fxn
mR
NA
(A.U
.)
***
Cerebellum Forebrain
1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4
Frataxin
β-actin
P0 P21 P120
1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4
Frataxin
β-actin
P0 P21 P120
Forebrain
Cerebellum
0
0,5
1
1,5
2
Fxn
Levl
els (
AU)
P0 P21 P120
P3 astrocytes Los niveles de frataxina van subiendo en el cerebelo a lo largo del desarrollo mientras que en el telencefalo van bajando
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
*
Ast
rocy
te s
urvi
val
(F
old
chan
ge)
Forebrain Cerebellum
IGF-I
Blood-Stream
GH
Pituitary Muscle
IGF-I
Brain
IGF-I
IGF-I
Bone Liver
THE GH - IGF-I AXIS
_ _ _ Stroke
=
Charcot-Marie-Tooth
_ _ _ _ a Spinal Cord injury
=
=
_ _ Depression
=
Amyotrophic lateral sclerosis
=
* = =
* = Multiple Sclerosis
=
_ =
Parkinson´s disease
=
_ _ Alzheimer´s Dementia
= Ataxia-Telangectasia
_ =
SCA-3 (Machado-Joseph)
=
Cerebellar ataxia (mixed)
BP-3 BP-2 BP-1 Insulin IGF-I DISEASE
a In 30% of cases
- Not determined * In relapsing-remitting stages
Circulating IGF levels are modified in human neurological diseases
Eficacia terapéutica del IGF-I en modelos animales de ataxia
+ Modesto ++ Bueno +++ Excelente
+ Shaker + SCA-1
++ Frataxina (As)
++ Frataxina (Neu)
++ Pcd (OPCA) +++ Neurotoxina
Eficacia Modelo
+ Leaner
Neuronas
Astrocitos
El IGF-1 aumenta los niveles de frataxina en astrocitos y cardiomiocitos y en neuronas con niveles bajos de frataxina
Frataxin βActin
- + - + IGF- I
*
0.5
1
1.5
2
Control IGF-I
Frat
axin
(
a.u.
)
Cardiomiocitos
0 0.2 0.4 0.6 0.8
1 1.2
Control IGF-I Control IGF-I Scramble FXN shRNA
Frataxin βActin
Frat
axin
(a.u
.)
** *
Scramble FXN shRNA
Control IGF-I Control IGF-I 0
0.5
1
1.5
2
Frataxin βActin
Frat
axin
(a.u
.)
*** *
*
Scramble FXN shRNA
Scramble FXN shRNA
The FAsKO mouse: frataxin deficiency in postnatal astrocytes
Wild type FAsKO
P0
P7
P14
P21
La ablación de Frataxina en astrocitos atrofia de forma especifica al cerebelo
*** ***
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
1.2
1.4
Cerebellum. Forebrain Heart Liver
_Fxn
mRN
A le
vels
(A.U
.)
0
0,5
1
1,5
2
2,5
RO
S le
vels
(Fo
ld c
hang
e ) *
Forebrain Cerebellum
Coordinación motora en ratones carentes de frataxina en astrocitos
***
Tota
l dis
tanc
e (c
m.)
0
100
200
300
400
500
600
Wt FAsKO
Calb
indi
n Wt FAsKO
0
50
100
150
200
250
IGF-
I lev
els
(ng/
ml)
**
Wt FAsKO
0
0,5
1
1,5
2
2,5
mRN
A le
vesl
(A.U
.)
***
***
FAsKO Wt FAsKO Wt FAsKO Wt IGF-I IGF-IR IGFBP5
La ausencia de frataxina en astrocitos resulta en la malformacion y atrofia del cerebelo y en niveles alterados de IGF-I y sus proteinas moduladoras
Cerebelo Sangre
120
140
160
180
200
220
240
1 2 3 4
Late
ncy
to fa
ll (s
econ
ds)
trial
Control YG8R + IGF-I
YG8R
1 month treatment with IGF-I (4-6 months old mutant mice)
Franco et al Mol Neurodeg 2012
Tratamiento con IGF-I
The FAsKO mouse after 1 month of IGF-I treatment
Wt
FAsKO + IGF-I
FAsKO
Tota
l dis
tanc
e (c
m)
Wt FAsKO FAsKO + IGF-I
0
100
200
300
400
500
**
Supervivencia Fasko tras IGF-I
0
20
40
60
80
100
120
1 11 21 31 41 51 61 71 81 91 Tiempo (días)
Por
cent
aje
Sup
ervi
venc
ia
FAsKOFAsKO + IGF-I
Supervivencia ratones NSE.Frda
En resumen
Los astrocitos pueden contribuir a la atrofia cerebelosa en ataxia de Friedreich Como la carencia de frataxina parece impactar de forma muy temprana en la función del cerebelo es posible que tratamientos pre-sintómaticos de los pacientes portadores sea aconsejable
Cajal Group Neuroprotección por IGF-I
