Insuficiencia hepatica

UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO

DEPARTAMENTO DE PEDIATRIA

DISCIPLINA DE GASTROENTEROLOGIA

Insuficiência Hepática Aguda

Tatiana Furlan Berreta Fornaro

Médica Residente de 3º ano

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Introdução

Insuficiência Hepática Aguda (IHA) ocorre em indivíduos previamente hígidos, e é caracterizada por uma grave disfunção hepatocelular e pode rapidamente evoluir para morte.

Afeta aproximadamente 2000-2800 pessoas anualmente (3,5 mortes por milhão) e corresponde a 5-6% dos transplantes hepáticos nos EUA.

A manifestação clínica é a mesma, independentemente da causa.

Embora o transplante hepático tenha aumentado a chance de sobrevivência, os pacientes com IHA ainda deparam-se com elevado risco de morte, tanto pela lista de espera como por complicações após o transplante.

Larson, A.M. Diagnosis and management of acute liver failure. Current Opinion in

Gastroenterology 2010, 26:214-221

Introdução

A verdadeira incidência de Insuficiência Hepática Aguda em

crianças não é conhecida.

Aproximadamente 675 transplantes em crianças são feitos por

ano nos EUA, sendo 10-13% devidos à IHA.

Porém, esse número não contempla a maioria das crianças que

se recuperam sem necessitar de transplante.

Cochran, JB and Losek, JD. Acute Liver Failure in Children. Pediatric

Emergency Care 2007; 23:129-135

Definição

Insuficiência Hepática Aguda pode ser definida como perda abrupta da função hepática, caracterizada por encefalopatia e coagulopatia, dentro de 26 semanas do início dos sintomas (classicamente icterícia) em pacientes sem doença hepática prévia.

Essa definição pode ser problemática em crianças que podem ou não desenvolver encefalopatia no curso da IHA.

Assim, a definição mais plausível em crianças é doença multisistêmica em paciente com disfunção hepática grave, sem história prévia de hepatopatia.

Cochran, JB and Losek, JD. Acute Liver Failure in Children. Pediatric Emergency Care 2007; 23:129-135

Stravitz, RT. Critical Management Decisions in Patients with Acute Liver Failure. Chest journal 2008; 134

Definição

Insuficiência Hepática pode ser classificada em aguda (< 4 semanas) ou subaguda (4 semanas a 6 meses). Exceções incluem Doença de Wilson, Hepatite B crônica ou Hepatite Autoimune, que podem evoluir para IHA independentemente da presença de hepatopatia crônica.

The Pediatric Acute Liver Failure Study Group definiu Insuficiência Hepática Aguda em crianças como:

- Evidência bioquímica de injúria hepática

- Ausência de história prévia de doença hepática crônica

- Coagulopatia não corrigida com Vitamina K

- INR > 1,5 em pacientes com encefalopatia ou > 2 em pacientes sem encefalopatia

John Bucuvalas, MD et al. Acute Liver Failure in Children. Clin Liver Dis 2006;

149-168

Definição

Escala de encefalopatia em crianças menores de 4

anos.

John Bucuvalas, MD et al. Acute Liver Failure in Children. Clin Liver

Dis 2006; 149-168

Etiologia

A causa varia conforme a localização, o nível socioeconômico e a idade.

Hepatites virais estão entre as causas mais comuns nos países em desenvolvimento, enquanto intoxicação predomina nos EUA e Europa.

Na idade neonatal, as causas mais comuns são anormalidades metabólicas, hemocromatose neonatal, hepatite viral aguda e causas indeterminadas.

Em crianças maiores de 1 ano, hepatites virais, drogas, Hepatite Autoimune e causas indeterminadas são as mais encontradas.

Larson, A.M. Diagnosis and management of acute liver failure. Current Opinion in Gastroenterology 2010, 26:214-221

Cochran, JB and Losek, JD. Acute Liver Failure in Children. Pediatric Emergency Care 2007; 23:129-135

Etiologia

A prevalência de causas específicas de IHA em crianças difere

daquelas descritas em adultos.

Um estudo de Lee and Jonas, com 348 crianças com IHA

incluídas entre dezembro de 1999 e dezembro de 2004, mostrou

que 14% das causas estava correlacionada à intoxicação por

Acetaminofeno, 10% doenças metabólicas, 6% Hepatite

Autoimune, 5% intoxicação por outros medicamentos, 6%

infecções, 10% outros diagnósticos e 49% causas

indeterminadas.

Lee, CK and Jonas, MM. Pediatric hepatobiliary disease. Current Opin Gastroenterol

2007; 23:306-309

Etiologia

Hepatites Virais

Hepatite viral aguda causa falência hepática em aproximadamente 1% dos casos de Hepatite A e Hepatite B e raramente é vista em Hepatite C.

Na última década, nos EUA, 7% eram devidas à Hepatite B e 3% Hepatite A.

Hepatite E é incomum nos países ocidentais, tendo relevância em nações subdesenvolvidas (Índia, Paquistão, Norte da África, México, Ásia Central, Rússia).

Outros vírus causadores de IHA incluem Hesper vírus, Varicela zoster, CMV, EBV, Parvovírus B19 e vírus da febre amarela, geralmente ocorrendo em pacientes imunossuprimidos ou em gestantes.

Lee, W.M et al. Etiologies of Acute Liver Failure. Seminars in liver disease 2008; 28:142-152

Larson, A.M. Diagnosis and management of acute liver failure. Current Opinion in Gastroenterology 2010,

26:214-221

Medicamentos e Toxinas

Hepatotoxicidade é a principal razão pela qual alguns medicamentos e ervas foram removidos dos supermercados (Kawa Kava, Bronfenac).

Esses medicamentos são divididos em hepatotoxicidade intrínsecas e idiossincrásicas.

Toxinas intrínsecas causam necrose hepatocelular por dose dependente (previsíveis). Já as toxinas idiossincrásicas são imprevisíveis, não relacionadas à dose, e se apresentam tanto como hipersensibilidade imunomediada ou injúria metabólica.

Muitos produtos causam reação imunomediada, como fenitoína, eritromicina, halotanos, diclofenaco, dapsona, cambamazepina.

Larson, A.M. Diagnosis and management of acute liver failure. Current

Opinion in Gastroenterology 2010, 26:214-221

Medicamentos e toxinas

Reações metabólicas idiossincrásicas não apresentam

hipersensibilidade e podem ocorrer várias semanas após a

interrupção do uso do medicamento (isoniazida, cetaconazol,

valproato, amiodarona).

A mais importante droga envolvida na reação intrínseca é o

Paracetamol e sua incidência varia geograficamente.

Normalmente, é necessário doses maiores que 150 mg/Kg para

causar insuficiência hepática.

Nos EUA, Grã Bretanha e na maior parte da Europa ocorre em

quase 50% de todos dos casos de IHA.

Larson, A.M. Diagnosis and management of acute liver failure.

Current Opinion in Gastroenterology 2010, 26:214-221

Hepatite Autoimune

Insuficiência Hepática Aguda ocorre numa pequena parcela dos

casos de Hepatite Autoimune, provavelmente em menos de

20%.

Em contraste, ao redor de 5%, a IHA aparece como primeira

manifestação de Hepatite Autoimune.

Nestes casos, os auto-anticorpos podem estar ausentes e a

biópsia hepática pode ser útil para estabelecer o diagnóstico.

Lee, W.M et al. Etiologies of Acute Liver Failure. Seminars in liver

disease 2008; 28:142-152

Doença de Wilson

É uma doença autossômica recessiva do metabolismo do cobre e a minoria dos pacientes se apresentarão com Insuficiência Hepática Aguda.

Pode ocorrer como Hepatite fulminante ou como evento agudo em patologia crônica.

Pacientes que não tinham conhecimento prévio da doença desenvolvem rapidamente icterícia, insuficiência renal e insuficiência hepática, quase 100% fatal quando não se realiza transplante hepático.

Pacientes com o diagnóstico da doença que interrompem o tratamento podem desenvolver o mesmo quadro.

Gotthardt, D. et al. Fulminant hepatic failure: etiology and indications for liver transplantation. Nephrol

Dial Transplant 2007; 22:viii5-viii8


Doença de Wilson

Fosfatase alcalina baixa (menor que o valor de referência) e

bilirrubina muito alta devido anemia hemolítica (relação 2) são

achados em casos de Hepatite Fulminante em pacientes com

Doença de Wilson.

O acúmulo de cobre hepático inicia processo de hemólise e o

aumento do cobre urinário causa a disfunção renal.

Assim, a apresentação aguda da Doença de Wilson deve ser

rapidamente reconhecida e o paciente listado para transplante

hepático.

Lee, W.M et al. Etiologies of Acute Liver Failure. Seminars in liver

disease 2008; 28:142-152

Outras causas de IHA

Neoplasias:

As principais causas de neoplasias implicadas na IHA

são linfomas, câncer de mama e melanoma.

Hipoxemia:

A hepatopatia hipoxêmica é vista após episódios de

hipotensão sistêmica. O prognóstico depende das

condições clínicas do paciente e da doença de base.

Lee, W.M et al. Etiologies of Acute Liver Failure. Seminars in liver disease 2008; 28:142-152

John Bucuvalas, MD et al. Acute Liver Failure in Children. Clin Liver Dis 2006; 149-168


Causas vasculares:

Doença vaso-oclusiva como consequência do transplante de

células hematopoiéticas e Hepatite isquêmica podem reduzir a

perfusão arterial hepática e como consequência, levar à IHA.

Trombose da Veia Porta pode estar envolvida com IHA, porém

geralmente está associada a cirrose ou pancreatite.

Gotthardt, D. et al. Fulminant hepatic failure: etiology and indications for

liver transplantation. Nephrol Dial Transplant 2007; 22:viii5-viii8


Síndrome de Budd-Chiari

Trombose da veia hepática é uma causa incomum de Insuficiência Hepática Aguda (1%).

Dor no hipocôndrio direito, aumento do fígado e retenção urinária estão presentes no quadro clínico inicial.

Lee, W.M et al. Etiologies of Acute Liver Failure. Seminars in liver disease

2008; 28:142-152

Causas indeterminadas

Em muitos casos, a causa da insuficiência hepática não pode

ser elucidada.

É muito difícil estabelecer o diagnóstico da Doença de Wilson ou

Hepatite Autoimune, pois requerem exames específicos que não

são feitos na rotina. Mesmo testes sorológicos requerem dias

para se obter o resultado.

Nos registros de IHA, aproximadamente 15% dos pacientes

permanecem sem diagnóstico.

Lee, W.M et al. Etiologies of Acute Liver Failure. Seminars in liver disease

2008; 28:142-152

Fisiopatologia

Com o sofrimento hepatocelular grave, a função metabólica hepática está prejudicada.

Pacientes apresentam comprometimento da síntese dos fatores de coagulação, diminuição da capacidade de eliminação de drogas, toxinas e bilirrubina.

Como conseqüência, há coagulopatia, hipoglicemia e acidose, fatores que aumentam o risco de sangramento gastrointestinal, convulsões e disfunção miocárdica.

Falência de múltiplos órgãos freqüentemente ocorre na vigência de IHA e é atribuída, em parte, ao dano microvascular.


149-168

Fisiopatologia

O início e a perpetuação do dano vascular não são

completamente conhecidos. Porém, podem refletir a

complexa interação de fatores como a depuração

prejudicada de mediadores inflamatórios ou aumento

da polimerização da actina.

A manifestação clínica dessa cascata de eventos

corresponde ao comprometimento cardiovascular,

disfução renal, anormalidade da troca gasosa,

resultando na Síndrome da Angústia Respiratória

Aguda e Coagulação Intravascular Disseminada.

John Bucuvalas, MD et al. Acute Liver Failure in Children. Clin Liver Dis

2006; 149-168

Encefalopatia

Aumento da pressão intracraniana é a maior causa de morte dos

pacientes com IHA.

Embora a fisiopatologia da encefalopatia não seja

completamente entendida, parece que a hiperamonemia, o

aumento do fluxo sangüíneo cerebral e a resposta inflamatória

são os principais mecanismos.

Aumento da amônia sérica está associada com o aumento de

glutamina dentro dos astrócitos. O acúmulo de glutamina resulta

em edema cerebral.


149-168

Encefalopatia

Aumento do fluxo cerebral pode contribuir para o desenvolvimento de edema cerebral pela facilitação do movimento da água pelo gradiente osmótico (aumento da glutamina).

Além disso, os marcadores inflamatórios, como TNF-α, estão aumentados, como reflexo da Síndrome da Resposta Inflamatória Sistêmica (SIRS).

Aumento do trânsito intestinal pode ser útil na diminuição da amônia na luz intestinal, diminuindo a quantidade de bactérias colônicas.

Os agentes usados incluem absorção enteral diminuída de dissacarídeos e antibióticos. A maioria dos estudos tem usado lactulose e neomicina.

Cochran, JB and Losek, JD. Acute Liver Failure in Children. Pediatric Emergency Care 2007;

23:129-135

John Bucuvalas, MD et al. Acute Liver Failure in Children. Clin Liver Dis 2006; 149-168

Encefalopatia

Outras medidas adicionais incluem dieta restrita em proteínas e

agentes ativadores do ciclo de uréia (Ornithine Aspartate).

A encefalopatia hepática na IHA pode ser classificada em graus

1 a 4B. Crianças com grau 3, 4A e 4B são candidatas a

transplante.

Deficiência na produção de energia

O fígado é o órgão chave na produção e distribuição de nutrientes. Usa 20 a 25% da energia total do organismo.

Na IHA, pode ocorrer 80 a 85% de perda de hepatócitos, porém a necessidade energética não diminui.

Falência hepática resulta em deterioração do estoque de glicogênio e a diminuição da capacidade de gliconeogênese. Assim, gorduras e proteínas são usadas.

Níveis de insulina, glucagon e hormônio de crescimento estão aumentados para melhorar o catabolismo para gliconeogênese.

Portanto, a hipoglicemia torna-se um problema persistente.



Anormalidades da coagulação

A produção de múltiplos fatores de coagulação importantes para hemostasia está reduzida.

Há também o consumo de fatores e plaquetas secundários à Coagulação Intravascular Disseminada.

Anormalidades qualitativas também são encontradas.

A correção da coagulopatia na IHA historicamente envolve a transfusão de plasma fresco congelado, plaquetas, crioprecipitado e concentrado de hemácias. Porém, isso não corrige a coagulopatia.




Doses suplementares de vitamina K também não são efetivas. A vitamina K é um cofator e o problema na IHA é a diminuição dos fatores da coagulação e não de vitamina K.

O uso de plasma fresco congelado deve ser desencorajado ao menos que ocorra hemorragia ativa ou quando há instabilidade hemodinânica.

Os problemas do uso de plasma fresco incluem volume excessivo, risco de transmissão de infecções e efeito rápido.

Fator VII é o iniciador do processo de hemostasia. É o fator dependente de vitamina K de menor meia-vida, porém é o primeiro depletado na IHA.

Cochran, JB and Losek, JD. Acute Liver Failure in Children.

Pediatric Emergency Care 2007; 23:129-135


Fator VII recombinante ajuda a formar coágulos estáveis, estabilizando complexos que expõem fator tissular, e também acentuando ativação plaquetária.

Suas vantagens incluem pequeno volume administrado, baixo risco de transmissão de doenças e sua duração é dose-dependente.

Seu uso deve ser considerado em crianças com choque hemorrágico e antes de procedimentos invasivos (como biópsia hepática).

Cochran, JB and Losek, JD. Acute Liver Failure in Children.

Pediatric Emergency Care 2007; 23:129-135

Diagnóstico

Suspeitar e reconhecer sintomas característicos são fundamentais.

A presença de hepatite moderada/grave demanda uma avaliação criteriosa do estado mental e mensuração do tempo de protrombina/INR.

Hospitalização é necessária quando há alteração do nível de consciência, evidência de prolongamento de TP ( 4-6s, INR 1,5) ou ambos.

Intensa monitoração é essencial.


Diagnóstico

A abordagem laboratorial inicial deve ser extensa. Nível de amônia, gasometria arterial e lactato ajudam a estabelecer a gravidade do quadro.

Se não reconhecer a causa pela história clínica, investigação toxológica deve ser feita juntamente com sorologia para Hepatites. Outros testes devem ser considerados como ceruloplasmina, anticorpos e sorologias para CMV e EBV.

Ultrassonografia de abdome com doppler e radiografia de tórax deverão ser feitos em todos os pacientes.

Han, MK and Hyzy, RH. Advances in critical care management of

hepatic failure and insufficiency. Crit Care Med 2006; 34:225-231

Diagnóstico

Tomografia Computadorizada de crânio deverá ser realizada

conforme a necessidade, para excluir edema cerebral e

hemorragia.

Pacientes com pH < 7,3 apresentam pior prognóstico e devem

ser transferidos para Centros de Transplante.

Han, MK and Hyzy, RH. Advances in critical care management of hepatic failure and

insufficiency. Crit Care Med 2006; 34:225-231

Apresentação clínica

Encefalopatia hepática e edema cerebral

Coagulopatia e trombocitopenia

Disfunção pulmonar pelo aumento da permeabilidade vascular

Falência renal como consequência de desidratação, hipotensão, sepse, coagulação intravascular disseminada e nefrotoxicidade

Larson, A.M. Diagnosis and management of acute liver failure. Current Opinion

in Gastroenterology 2010, 26:214-221


Anormalidades hemodinâmicas, que ocorrem

devido a circulação hiperdinâmica (com diminuição

da resistência vascular periférica e pulmonar,

aumento do consumo cardíaco), aumento da taxa

do metabolismo e hipotensão

Infecções e sepses, no qual infecção bacteriana é

encontrada em 80-90% dos pacientes,

predominantemente pulmonar (47%), sanguíneo

(26%) e urinária (23%)




Bactérias entéricas Gram negativas, Staphilococus e Streptococus são os organismos mais identificados

Distúrbios hidroeletrolíticos, com hiponatremia, hipocalemia e hipofosfatemia

Hipoglicemia

Sangramento gastrointestinal



Tratamento

O tratamento pode ser dividido em: clínico e cirúrgico.

O tratamento clínico é voltado para melhorar a função hepática, dando tempo para o fígado se recuperar.

O tratamento cirúrgico (transplante hepático) é realizado uma vez que a insuficiência hepática é irreversível.

O manejo clínico envolve medidas de suporte, incluindo nutrição (aminoácidos, lipídios, glicose, elementos essenciais), balanço eletrolítico, monitorização da glicemia, precauções de aspirações e oferta hídrica adequada.



Tratamento

Hipoglicemia requer administração agressiva de glicose.

Infecção é a maior causa de mortalidade dos pacientes com Hepatite Fulminante (entre 44 – 80%).

Antibioticoterapia empírica deve ser iniciada na suspeita de quadro infeccioso.

Infecção fúngica apresenta incidência acima de 32%.

O uso da lactose, conforme revisão de 23 centros de transplante nos EUA, proporciona pequena sobrevida.

O edema cerebral geralmente leva à hipertensão intracraniana, podendo reduzir a perfusão cerebral.

Cochran, JB and Losek, JD. Acute Liver Failure in Children. Pediatric Emergency

Care 2007; 23:129-135

Tratamento

Uma pressão de perfusão cerebral > 60 mmHg é essencial para manter intacta a função neurológica. A monitoração da pressão intracraniana é recomendada nestes casos.

Geralmente a sedação não é indicada. Mas, nos casos de pacientes agitados, em grau III de coma, podem necessitar de benzodiazepínicos de ação curta.

Manitol é o tratamento de primeira linha para o edema cerebral e a hipertensão intracraniana, administrado na dose de 0,3-0,4 g/Kg. Outra medida adjunta é a hipotermia (32-33º C).

Han, MK and Hyzy, RH. Advances in critical care management of hepatic

failure and insufficiency. Crit Care Med 2006; 34:225-231

Tratamento

O uso de N-acetilcisteína está bem definido em casos de hepatotoxicidade por Paracetamol.

Quando administrado nas primeiras 8 horas da ingestão do medicamento é totalmente efetivo na prevenção de hepatoxicidade.

Terapia de suporte hepático extracorpóreo pode ser usada para promover maior sobrevida a curto tempo e pode ser o suporte até o Transplante Hepático. Porém, esse método ainda é experimental.

O transplante hepático oferece a melhor sobrevida a longo prazo (60% após 1 ano).

Cochran, JB and Losek, JD. Acute Liver Failure in Children. Pediatric Emergency Care

2007; 23:129-135

Tratamento

Crianças que apresentam IHA por causa indeterminada, reações a medicamentos e secundária a Doença de Wilson pouco provavelmente sobreviverão sem transplante hepático.

Pacientes que apresentam agudamente Hepatite Autoimune com coagulopatia ou intoxicação por Paracetamol sem acidose e lactentes com doenças metabólicas apresentam maior possibilidade de sobrevida sem transplante.

John Bucuvalas, MD et al. Acute Liver Failure in Children. Clin Liver Dis

2006; 149-168

Critérios para Transplante Hepático em

IHA

Han, MK and Hyzy, RH. Advances in critical care management of hepatic

failure and insufficiency. Crit Care Med 2006; 34:225-231

Prognóstico

A causa é a mais importante indicadora do prognóstico de IHA.

O último grau de encefalopatia é preditor de mortalidade.

Todos com graus 2, 3 e 4 de encefalopatia tem taxas de mortalidade de 30, 45-50 e mais de 80%, respectivamente.

Paradoxalmente, pacientes que desenvolvem mais rápido encefalopatia parecem ter melhores resultados se comparados com aqueles que apresentam encefalopatia após longo intervalo do início dos sintomas.

Larson, A.M. Diagnosis and management of acute liver failure. Current

Opinion in Gastroenterology 2010, 26:214-221

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Insuficiencia hepatica