INSUFICIENTA HEPATICA

Definitie:Insuficienta hepatica (IH) este un sindrom clinic-biologic determinat de reducerea masiva reversibila sau ireversibila a masei de hepatocite ce are drept consecinta aparitia unor tulburari metabolice sistemice cat si aparitia unor modificari loco-regionale, respective in sistemul venos port.

Clasificarea insuficientelor hepatice:IH acuta si IH cronicaIH acuta:este determinate de hepatopatii acute si are 3 caracteristici anatomopatologice:1.hepatocitoliza-difuza si masivaHepatocitoliza reprezinta distructia unei mase crescute de hepatocite intr-un interval de timp scurt sau foarte scurt.2.inflamatia acuta ce este localizata in special la nivelul spatiilor portale ce sunt edematiate.Local exista un foarte bogat infiltrate inflamator acut3.regenerarea hepatica este absent ape durata episodului acutCauze ale IH acute:hepatite acute virale, hepatite acute bacteriene(cu bacilli gram-),hepatite toxice (induse iatrogen cu ciotstatice, anticonvulsivante,antiinflamatoare in doze mari,analgezice in doze mari).

IH cronica:determinata de hepatopatii cornice si are 4 caracteristici anatomopatologice1.hepatocitolize mici, repetate2.inflamatii cornice ce intereseaza spatiile porte si periferia lobulilor hepatici3.o fibrozare intense,extensive porto-portala si porto-centala(din spatiile porte spre vena centrolobulara) rezultand septarea anormala a lobulilor,rezultand dezorganizarea parenchimului.4.regenerearea hepato-celulara este intotdeauna prezenta si se face intotdeauna anarchic rezultand dezorganizarea parenchimului si a circulatiei sangvine locale (sinusoide).Cauze de IH cronica:ciroza postnecrotica/posthepatitica(macronodulara);ciroza alcoolica(micronodulara),ciroza biliara(mai rar)primitive sau secundara.

EVOLUTIA INSUFICIENTEI HEPATICE:ETAPE

1.DECOMPENSAREA PARENCHIMATOASA2.D3ECOMPENSAREA VASCULARA3.ENCEFALOPATIA PORTO-CAVA SAU PORTO-SISTEMICA=EPC/EPS CE DUCE LA EXITUS!!!

IHA-INSUFICIENTA HEPATICA ACUTA-boala trece prin 2 etape1.decompensarea parenchimatoasa2.decompensarea vascularaDecompensarea parenchimatoasa poate avea trei urmari:a)vindecare-caz in care hepatocitoliza este de mica importantaregenerarea hepatica ce urmeaza este normala(nu afecteaza semnificativ structura normal a ficatului)b)cronicizare-caz in care hepatocitoliza este mai mare(30-35% din masa de hepatocite)regenerarea hepatica ce apare nu se mai face normalc)evolutie catre exitus prin ECP=coma hepatica in cazul unei hepatocitolize brutale de la inceput(40% din masa de hepatocite)regenerarea hepatica nu mai are loc.

IHC-INSUFICIENTA HEPATICA CRONICA-sindromul parcurge toate cele 3 etape:1.decompensarea parenchimatoasa rezultata din hepatocitolize mici, repetate avanseaza si conduce inevitabil la etapa 2.2.decompensarea vasculara ca urmare a afectarii vasculare indusea de remanierile parenchimatoase.Cele 2 tipuri de decompensare sunt mult decalate in timp.Decompensarea vasculara afecteaza la randul ei decompensarea parenchimatoasa.3.Intr-un interval scurt de timp exista posibilitatea evolutiei spre ECP-->EXITUS.

Ambele tipuri de IH se caracterizeaza prin decompensare parenchimatoasa care indifferent de cum a fost realizata conduce la aparitia unor tulburari metabolice sistemice=SINDROMUL DISMETABOLIC.Sdr.dismetabolic este un sindrom complex carazterizat prin alterarea metabolismului proteic,glucidic,lipidic,EAB (echilibrul acido-bazic) si hidroelectrolitic.Modificarile metabolice reprezinta indicatori de decompensare parenchimatoasa adica a scaderii masei de hepatocite si reprezinta si un indicator de risc/de prognostic.

Principalele tulburari metabolice din IHMETABOLISMUL PROTEIC:Ficatul este sediul sintezei marii majoritati a peoteinelor plasmatice cu exceptia globulinelor care sunt elaborate de limfocite in stadiul de plasmocit.Sinteza se realizeaza prin captarea si utilizarea aminoacizilor(aa) proveniti din sursa exogena(alimente) sau endogena(aa mobilizati din diverse tesuturi si organe mai ales din tesutul muscular,la nevoie)In IH au loc hepatocitolize acute si cornice cu scaderea masei d ehepatocite.Consecinta:scaderea capacitatii de sinteza proteica, scaderea capacitatii de utilizare a aa.Consecinte sistemice:hipoproteinemia si hiperaminoacidemia care impreuna reprezinta un indicator al decompensarii parenchimatoase.OBS.Daca acesti parametrii sunt luati separat, ei nu au valoarea unui indicator.Spre exemplu hipoptoteinemia singura poate surveni in pierderi renale(sindorm nefortic), arsuri, hemodilutii,hipercatabolism proteic.Consecinta a decompensarii parenchimatoase o reprezinta scaderea utilizarii hepatice a aa adica scaderea capacitatii de sinteza a proteinelor.La normal, aa sunt utilizati in cadrul proceselor de dezaminare si transaminare.

DEZAMINAREA OXIDATIVA:-este procesul principal prin care aa sunt scindati cu ajutorul enzimei aminoacid oxidaza rezultand eliberarea gruparii amino NH2 care in ficat este transormata in cadrul ciclului ornitinei in ureeun cetoacid ce este transformat in diverse component ale ciclului KREBS.CETOACID-CICLUL KREBSAPA+CO2+ENERGIECETOACIDCICLUL KREBSGLUCOZA(GLUCONEOGENEZA) CORPI CETONICI (CETOGENEZA) AGL(rar)(LIPOGENEZA)

TRANSAMINAREA:reprezinta transferul sub actiunea transaminazelor a gruparii amino NH2 de pe un a ape un cetoacid cu formarea altui aa (procesul fiind important pentru sinteza aa neesentiali).In caz de IH scade foarte mult capacitatea de utilizare a aahiperaminoacidemie ce reprezinta un semn clar de decompensare parenchimatoasa si un factor de risc major pentru declansarea EPC in ambele forme de IH.Hiper aminoacidemia este determinate de un mechanism comun ambelor forme de IH si de un mecanis specific pt IHA si pentru IHC.Mecanismul comun :scaderea capacitatii de utilizare a aa este determinate de scaderea masei hepatocitare si scaderea continutului de echipament enzymatic la nivelul hepatocitelor restante (transaminaze, aa oxidaza).Mecanism specific pentru IHA:-hiperaminoacidemia se mai datoreaza cresterii marcate a aa de origine endogena la nivelul ficatului datorita hipercotizolemiei caracteristice heoatitelor acute grave.Hipercortizolemia creste deoarece hepatocitoliza fiind severaliza severa a parenchimului hepatic;organismul raspunde printr-o recatie locala de aparare prin declansarea locala a inflamatiei ceea ce este echivalent cu modificari metabolice sistemice severe acute sau supraacuteorgansimul raspunde printr-o reactive sistemica postagresiva cu eliberarea unro hormone hipercatabolizanti capabili sa readuca la normal concentratiile sistemice un aport masiv de aa la ficat care nu mai este capabil sa-I utilizeze.Mecanism specific pentru IHC:Exista 2 situatii:A.frecvent, concentratia de aa este normal sau modest crescuta datorita faptului ca se realizeaza un echilibru intre capacitatea de utilizare si de aport a aa la ficat.Aportul scazut de aa are 3 cauze:

1.hipocortizolemia rezultatul aparitiei diverselor grade de insuficienta corticosuprarenaliana.2.regimul hipoprotein recomandat pacientilor 3.distribuirea aa absorbiti intestinal mai ales in lichidul de ascita ce apare in HT portala.B.pot aparea episoade de hiperaminoacidemie cand aportul de aa este crescut spre exemplu in stari de hipercatabolism proteic(traumatisme grave, interventii chirurgiccale), un cazul unui regim alimentar hiperproteic, in cazul unor hemoragii digestive superioare(ulcer gastric perforat, varice esofagiene).

Scaderea capacitatii de sinteza a proteinelor plasmaticeIn clinica se folosesc ca indicatori, protein care indeplinesc urmatoarele condirii:1.proteine sintetizate exclusive intrahepaticb.proteine a caror sinteza este reprezentativa cantitativ pt ficat-albumina(ficatul produce 12 g de albumina/zi)c,protein a caror sinteza necesita participarea unei mase crescute de hepatocite-factorul VII-proconvertina.

HIPOALBUMINEMIA:La normal, ficatull elaboreaza 12 g de albumin ape zi care nu necesita niciodata participarea intregii mase hepatocitare ci participarea a 50 % din parenchimul hepaticconcentratia plasmatica a albuminei poate fi mentinuta de o masa mica din parenchimul hepatic.Albumina are timp de injumatatire foarte lung de 28-30 zile.Cand hepatocitoliza avanseaza (cand masa de hepatocite normale scade sub 40%-->scade sinteza albuminei dar concentratia plasmatica a albuminei ramane normal datorita timpului d einjumatatire lung).Albumina este distribuita 40% intravascular si 60% extravascular-fiind utilizata de catre celulele parenchimatoase ca sursa de aa si poate fi readusa in circulatie pe cale limfatica ori de cate ori concentratia plasmatica a albuminei scade.In acest fel are loc un efect de mascare a scaderii sintezei de albumina pana in momentul in care stocul extravascular de albumina este epuizat.In IHA desi masa de hepatocite se reduce sever intr-un timp scurt concentratia abuminei ramane normala.In IHC datorita hepatocitolizei repetate ,in timp prin mobilizarea repetata a albuminei are loc o epuizare a stocului extravascular si se poate ajunge la o hipoalbuminemie cand masa de hepatocite s-a redus cu 75% fata de normalhipoalbuminemia este caracteristica IHC si reprezinta un indicator al severitatii bolii.Consecintele hipoalbuminemiei sunt reprezentate de:1.sindrom carential generalizat (datorita epuizarii albuminei, celulele nu mai au sursa de aa)2.tulburaru hidroelectrolitice(albumina are un rol important in mentinerea presiunii colloid-oncotice ce scade foarte mult sub valoarea normal contribuind la aparitia edemelor)3.unele tulburari hormonale(albumina are rol in transportul unor hormoni.)

SCADEREA SINTEZEI DE FC VII-PROCONVERTINA:Hipoproconvertinemia este un indicator precoce de decompensare parenchimatoasa.Fc VII-este sintetizat doar la nivelul ficatului -mentinerea cincentratiei normale de fc VII necesita participarea unei mase mari de hepatocite, mai mult de 90%, pentru ca durata de viata a factorului este foarte scurta de 4-6 hscaderea sintezei care se traduce prin alungirea T Quick.Un timp Quick alungit este un indicator de scadere a masei hepatocitare, de deprimare a capacitatii de sinteza proteica, al coagulopatiei severe.Scade sinteza altor factori:-alfa1 antitripsina -alfa1 glicoproteina acida ce reflecta evolutia anormala a proceselor de cicatrizare postinflamatorie. -alfa2 macroglobulinaScade sinteza transferinei:-consecinte-anemia microcitara.

Metabolismul glucidicEste hiperglicemia.In IHA-este de mica importanta.In IHC este o modificare de durata.In IHC ca urmare a hepatocitolizei severescade functia homeostatica a ficatukui=functia de tampon.La normal, ficatul se opune aparitiei hiperglicemiei postprandial si hipoglicemiei interprandial.Are loc absorbtia glucozei de la nivel intestinal si captarea glucozei de catre hepatocite si utilizarea glucozei intrahepatocitar(glicogenogeneza)-POSTPRANDIAL.O mica parte din glucoza trece in snage( pasaj transhepatic).INTERPRANDIAL:in ficat are loc tranformarea glicogenului in glucoza .In IH functia de tampon este foarte mult alterata.In cazul decom pensarii parenchimatoase are loc o scadere a utilizarii hepatocitare a glucozeicreste pasajul transhepatic al glucozei cu tendinta la hiperglicemie postprandial.In cazul decompensarii vasculare se instaleaza HT protala, se deschid sunturile porto-sistemice scaderea aportului de glucoza deoarece ocoleste ficatul prin sunturile porto-sistemicecreste pasajul extrahepatic,creste cptarea si utilizarea glucozei ce conduce la cresterea pasajului transhepatic al glucozei.(PTH)Prin cresterea celor 2 pasajetrecerea directa in circulatie a unei mari cantitati de glucozahipoglicemie.Cauze hiperglicemie:Hiperglicemia este determinate de scaderea semnificativa a masei de hepatocitehepatocitele restante preiau o cantitate mare de glucoza prin vena porta crescand pasajul transhepatic si de modificarea calitatii la nivelul hepatocitelor restante.La normal, glucoza este utilizata in glicoliza, gluconeogeneza,glicogenogeneza.In caz de IHC la nivelul hepatocitelor restantemodificarea caii d eutilizare se datoreaza unor modificari endocrine si anume:HIPERCORTIZOLEMIA-determinata de diminuarea modificarilor hepatice a cortizolului.HIPERGLUCAGONEMIA-stimulata de titrurile crescute de ammoniacSCADEREA CAPTARII HEPATOCITARE A INSULINEI-insulina trece direct in circulatia sistemica.Scade sinteza de glicogen prin cresterea glicogenolizei cu eliberarea in circulatie a unei cantitati mari de glucozahiperglicemie(mai ales postprandial).Hiperglicemia:-conduce la stimularea sintezei de insulinagenerarea unei hiperinsulinism secundar ce in timp are 2 efecte.Initial, cresterea marcata a consumului de glucoza de catre tesuturile periferice atat timp cat receptorii pentru insulin sunt sintetizati normal.Cu timpul, titrurile prea mari de insulin conduc la diminuarea sintezei si expresiei pe membrane acestor cellule periferice a receptorilor pentru insulina.Modificarea aportului de glucoza datorita HT portale se deschid sunturile porto-sistemice,glucoza trece aproape in totalitate in circulatia sistemicahiperglicemiecreste pasajul extrahepatic.Scaderea capacitatii de captare a glucozei de catre hepatocite sub actiunea unei enzyme numita glucokinaza.Glucozaglucokinazaglucozo6P ce ramane captive in hepatocite.Acrtivitatea glucokinazei este stimulate de concentraia insulinei in sinusoide.Cu timpul se ajunge la hiperglicemie din ce in ce mai grava si la epuizarea stocului de glicogenhipoglicemie datorata si hiperindulinismului secundar si aportului alimentar scazut de glucide recomandat pacientilor.Hipoglicemia este grava pentru ca reprezinta un factor de declansare a ECPcoma.

Metabolismul lipidicTulburarea lipidica este caracteristica doar IHC.Lipidele circula sub forma de lipoproteine.Exista 4 clase importante de lipoproteine:1.chilomicronii-forma de transport a TGL exogene.2.VLDL-forma de transport a TGL endogene.3.LDL-forma de transport a colesterolului.4.HDL-rol important pentru transportul in sens revers (dispre tesuturi spre ficat) si un rol in maturarea in circulatie a unora dintre lipoproteine.Lipoproteinele sunt formate dintr-o manta externa formata din fosfolipide in care s einclaveaza diverse numeroase protein numite apoproteine-Apo A1,A1,C2,B48,B100,E. si un nucleu ce contine TGL,cholesterol(esterificat sau nu).Apoproteinele sunt foarte importante din 3 puncte de vedere:1.circuitul lipoproteinelor in organism(este afectat in IHC)2.utilizarea lipoproteinelor la nivelul tesuturilor(astfel incat la nivelul tesuturilor lipoproteinele sunt recunoscute de receptori care angajeaza legaturi selective cu anumite lipoproteine-prin apo E,apoB.3.au si functie de activatori enzimatici(apo C2)Lipoprotenele sunt constituite din 2 componente:lipidica-nucleul si proteinca-manta.In IHC este afectata in special, primar sinteza componentei=apoproteina.Sinteza componentei lipidice este foarte putin modificata.Are loc alterarea nu neaparat a sintezei lipoproteinelor cat mai ales alterarea circuitului lipoproteinelor in organism.Afectarea sintezei apoproteinelorafectarea circulatiei TGL in organism cat si la perturbarea circuitului colesterolului in organism.

ALTERAREA TGL IN IHCLa normal, TGL pot fi endogene si exogene.TGL endogene-sunt elaborate de ficat sub forma de VLDL native( nou formate si lansate in circulatie).TGL exogene sunt reprezentate de chilomicroni native si sunt absorbite de la nivelul intestinului subtire.VLDL si chilomicronii contin:-apoprotenia E -APOPROTEINA B 48 pt chilomicroni-reprezinta jumatatea amino terminal a apoproteinei B100. -apoproteina A1 pentru VLDL

VLDL SI chilomicronii fiind particule native nu au functie metabolic ;in forma native nu pot transfera TGL catre diverse tesuturi.Transferul se poate face numai dupa maturarea in situ(in circulatie) a particulelor native.Maturarea se realizeaza prin prezentarea unei alte clase de lipoproteine.HDL:-participa la maturarea VLDL SI chilomicrnilor prin schimb de apoproteine.HDL-primeste de la VLDL si chilomicroni cantitati de apo A si cedeaza catre VLDL si chilomicroni apo C2,Chilomicronii si VLDL isi modifica continutul de apoproteine si devin mature.Chilomicronii maturi au in centru miez de TGL exogene si prezinta apo E,B48,C2.VLDL mature au in centru miez de TGL endogene si prezinta apo E,B100,C2.Aceste particule devin functionale adica pot ceda TGL catre tesuturi prin fixarea lor la membrane endoteliala.Ele sunt recunoscute de celulele endoteliale prin receptori anti E(fixeaza apo E)Apo C2:-are ca proprietate faptul ca activeaza o enzima atasata celulelor endoteliale si anume lipoproteinlipza.Lipoproteinlipaza-hidrolizeaza TGL din central particuleieliberarea de AGL ce sunt transformati in spatiile interstitial unde nu raman in stare fluida ci sunt fixate pe moleculele de albumina distribuita predominant extravascular.AGL sunt utilizati odata cu albumina.In urma hidrolizei din VLDL si chilomicroni raman niste resturi ce reprezinta o clasa noua de lipoproteine ce se formeaza numai in situ si anume IDL=lipoproteine cu densitate intermediara.IDL sunt particule nefuntionale si pentu a devein functionale trebuie sa se maturizeze si devin in situ LDL.Maturarea este mediate de HDL.HDL contribuie la maturare prin 2 procese:HDL accepta de la IDL APO C2 si asigura transferul de cholesterol esterificat dinspre HDL CATRE IDL.Colesterolul Esterificat provine din ficat.HDL mai poate sa esterifice si colesterolul pe care il capteaza prin schimb cu alte fractiuni datorita apo A1.Apo A1 capteaza o enzima numita LCAT-LECITIN C ACIL TRANSFERAZA.Transferul de cholesterol de la HDL la IDL se face printr-un transportor numit CEPT-transportorul proteic al colesterolului esterificat.IDL capata proprietati noi si devine LDL care are un continut crescut de cholesterol esterificat.Pe suprafata prezinta apo B,E.Aceste particule se duc in interstitu si ajung la nivelul celulelor care le fixeaza pe suprafata lor pentru ca au receptori anti B SI anti Einternalizarea particulelor=transferul colesterolului esterificat catre cellule.Pentru cellule,colesterolul este vitalsinteza membranara.Colesterolul transferat intracellular inhiba sinteza colesterolului propriu.Celula poate face doar cholesterol neesterificat.LDL se formeaza si in ficat, nu numai prin schimb de apoproteine.In IH apar perturbari importante ale circulatiei lipoproteinelor in organism;nu se modifica spectaculos concentratia lor in organism.Consecinte:In IHC datorita scaderii masei de hepatocite, scade proteosinteza ce se soldeaza si cu scaderea sintezei apoproteinei B100 ce intra in compozitia VLDL native.Apoproteine B100 are rol important in exportul extrahepatocitar a particulelor de VLDL incapacitatea hepatocitelor de a exocita particulele de VLDL care sunt elaborate normal sau aproape normalacumularea intrahepatocitara a VLDLo steatoza care conduce la distructia hepatociteloragravarea hepatocitolizei.Ca urmare a incapacitatii de transport a VLDLscaderea concentratiei plasmatice a VLDL native care nu se mai formeaza;exista o tendinta la hipertrigliceridemie.In IH exista un deficit de sinteza a apoproteinei A.Consecintascade capacitatea de maturare a VLDL si a chilomicronilor.Exista schimburi reciproce de apoproteina A d eintensitate mai mica.In IHC cu timpul apare si un deficit moderat al apoproteinelor Eincapacitatea fixarii chilomicronilor,VLDL la receptori specifici endotelialiscade utilizarea proriu-zisa a TGLscade exportul extraendotelial al AGL.In IH scade mult sinteza de albumina,stocul de albumina extravascular se epuizeazatransferul de AGL la celule scade foarte multexista o carenta energetic la nivel cellular.La carenta energetic contricuie si cresterea rezistentei la insulin ce reduce capacitatea de utilizare a glucozei de catre cellule.In ansamblu,dpdv biochimic tirtul de TGL este normal sau modest scazut.Pot exista episoade de hipertrigliceridemie postprandial.In IH este afectat si circuitul colesterolului.Cauze:1.scaderea sintezei de catre ficat al LCATo diminuare semnificativa a esterificarii colesterolului( cea mai mare parte a colesterolului din circulatie fiind neesterificat)2.deficit de sinteza a apo B,Eincapacitatea fixarii la nivel cellular a particulelor de LDL (sunt mai putin incarcate cu LDL) ceea ce explica cresterea fractiunii neesterificate a colesterolului.3.lipsa de transportare a colesterolului la LDL catre celluledezinhibitia sintezei endogene de cholesterol produs cellular care este neesterificato acmulare exesiva de colesterolriscul de ateroscleroza rapida.Alte consecinte ale decompensarii parenchimatoase:-MODIFICARI ENDOCRINE1.HIPERALDOSTERONISM SECUNDAR2.INSUFICIENTA CSR3.REZISTENTA CRESCUTA LA INSULINA4.SCADE ACTIVITATEA HORMONILOR SEXUALIHIPERALDOSTERONISM SECUNDARAre la baza 2 cauze:a)scaderea masei hepatocitare ce se soldeaza cu scaderea capacitatii de inactivare de catre ficat a aldosteronuluib)dezorganizarea parenchimului hepatic ce conduce la alterarea severa a retelei de sinusoide din ficat ceea ce creeaza un baraj intrahepaticaparitia Ht portale(sechestrarea sangelui in circulatia porta) si deschiderea sunturilor porto-cavein final se ajunge la o repartitie inegala a volumului sangvin total intre sectorul venos si sectorul arterial.In sectorul venos-VCI se realizeaza o vasoconstrictie.In sectorul arterial:hipovolemiediminuarea perfuziei diverselor tesuturi si organe printer care si a rinichiuluicresterea marcata a systemului renina-angiotensinaun hiperaldosteronism secundar.

INSUFICIENTA CSRApare tarziu cand masa de hepatocite s-a redus mult.Datorita scaderii masei de hepatocitediminuarea inactivarii cortizolului de catre ficat.Apare o hipercortizolemie.Biochimic se intalneste lipoliza intense,gluconeogeneza si glicogenoliza.Uneori hipercorticismul se manifesta si clinic sub forma de facies Cushingoidsi de striuri abdominal-datorita proteolizeiscaderea sintezei de ACTH de adenohipofiza o substimulare a CSR soldata cu atrofia zonei fasciculare si reticularehipocorticisminsuficienta CSR determinate de atrofia glandei.REZISTENTA CRESCUTA LA INSULINA:-aparitia DZ secundarSCADE INACTIVAREA HORMONILOR SEXUALIginecomastia si stelute vasculare.In IHC apar si modificari ale EAB SI hidroelectrolitice.

MODIFICARI EABSunt reprezentate de alcaloza mixta:1.alcaloza metabolica caracterizata prin cresterea concentratiei de bicabonat2.alcaloza respiratorie ce apare mai tarziu si este caracterizata prin scaderea concentratiei de acid carbonic.ALCALOZA METABOLICAEste datorata hiperaldosteronismului.Aldosteronul are urmatoarele efecte pe renal:A.intensificarea reabsorbtiei de bicarbonate de sodium.Are loc o reabsorbtie crescuta de sodium si de apa ce are 2 efectetendinta la hipervolemie si cresterea capitalului total de sodium din organism si o reabsorbtie tubular a crescuta de bicarbonate ce conduce la cresterea ph-ului conform ecuatiei:ph=pk+log bicarbonat/H2CO3.Cand bicarbonatul creste multdeprimarea centrilor respiratori bulbarhipoventilatie alveolarahipercapnie ce se sldeaza cu cresterea concentratie de acid carbonico modificare echilibrata a bicarbonatului si a acidului carbonic, ambele fiind crescute.Se instaleaza o alcaloza metabolic compensata.B.intensificarea secretiei ionilor de K si H.Consecinte:-ca urmare a intensificarii secretiei de Hcreste mult concentratia de bicarbonateo secretie intense a ionilor de K la nivel tubularkaliurie.In plasma apare o hipokaliemie modesta la inceput.In conditii de hipokaliemie K din cellule trece extracellular si desuplineste cota de K pierduta.In schimbul K ,patrund in celula ioni de de Hscaderea si mai severa a concentratiei loragravarea si mai pronuntata a alcalozei.Alcaloza ajunge in final severa si se traduce prin scaderea H alarmanta in plasma.Poate aparea o complicatie foarte importanta .Ionii de H la normal se elimina pe cale renala sub forma de fosfat monosodic si saruri de amoniu-clorura de amoniu.In cazul alcalozei foarte grave, eliminarea renala de clorura de amoniu este sistata.Clorura de amoniu are 2 functii si anume:reprezinta forma de eliminare a H in urina si reprezinta forma de eliminare sub forma renala a amoniacului provenit din procesele de dezaminare oxidative,Amoniacul se retine in organism--.hiperamoniemie=cauza severa a ECP.Hipokaliemia-apare deoarece H nu se mai pot elimina din organismagravarea hipokaliemiei.ALCALOZA RESPIRATORIE1.Creste concentratia de ammoniac.Amoniacul stimuleaza activitatea centrilor respiratori.2.aparitia disfunctiei ventilatorii restrictive( ascita,revarsatele pleurale ce conduc la hipoxie ce stimuleaza centri respiratori)--?hiperventilatie, hipocapnie si scaderea acidului carbonicse agraveaza alcalozahipokaliemie grava si risc de declansare a ECP.

MODIFICARI HIDROELECTROLITICEHIPOKALIEMIA1.indusa de hiperaldosteronismul secundar2,este mult favorizata de scaderea aportului de K3.pierderi digestiveCand hipokaliemia este pronuntata apar defecte defavorabile:scaderea secretiei de insulinscaderea utilizarii glucozei de catre tesuturi care este favorizata de cresterea rezistentei la insulinscaderea capacitatii de concentrare a urinii de catre rinichinefropatia kaliopenica.Anatomopatologic se observa vacuolizari a hepatocitelor.Apare poliuria care reprezinta si ea o sursa importanta de dezechilibre hidroelectrolitice.4.modificari ale potentialului de repaus=fatigabilitate,hipotonie,scaderea tonusului vasculartendinta la hipotensiune si aparitia de modificari EKG ce pot conduce in final la aritmii.HIPONATRIEMIAEste o alta consecinta hidroelectrolitica.Exista un paradox intre cresterea capitalului de sodium si scaderea concentratiei de sodiu ce se explica prin 5 mecanisme si anume:1.scaderea aportului de sodium2.pierderi digestive(diaree), renale de sodium(mai ales iatrogen prin administrarea de diuretice)Hiperaldosteronism-cresterea reabsorbtiei tubular de sodium,alcaloza metabolic,cresterea capitalului de sodiumhipernatriemieCapitalul mare de sodium se distribuie intr-un lichid extracellular mult crescut-datorita aparitiei ascitei si datorita cresterii ADH.Secretia crescuta de ADH se datoreaza hiperaldosternonismului.Aldosteronul crescutsodiu crescuto tendinta de hiperosmolaritate ce stimuleaza centrii diencefalicicresterea ADH.Cresterea activitatii SRAA contribuie si la cresterea ADH,In final se ajunge la hiponatriemie.Cand hiponatriemia devine severa se soldeaza cu scaderea osmolaritatii plasmei scaderea osmolaritatii lichidului interstitialo posibila tulburare a repartitiei apei intre lichidul interstitial si cellule(apa patrunde masiv in cellulehiperhidratare celulara inclusive la nivelul celulelor nervoase)HT intracranianacauza frecventa de EPC.

DECOMPENSAREA VASCULARA IN IH

Este caracteristica IHC si este definite de remanierile anatomopatologice caracteristice cirozei hepatice ce constau in:1.fibrozarea intense porto-portala si portocentraladezorganizarea parenchimului.2.dezvoltare anarhica a micro/macronodulilor de regenerare hepatica.Cele 2 modificari duc la o compresie vasculara severa cu dezorganizarea patului vascular intrahepatic.Apare astfel un baraj intrahepatic in calea circulatiei porte ce afecteaza cu precadere sectoarele sinusoidale si postsinusoidale ale circulatiei porte.BARAJULhipertensiune portal ce nu inseamna doar cresterea presiunii hidrostatice in vena porta ci si o crestere a rezistentei vasculare intraportalediminuarea fluxului sangvin intrahepatic.

HT PORTALA:-modificari regionale in teritoriul splanhnic -complicatii sistemiceMODIFICARI REGIONALE:a)diminuarea marcata a irigatiei hepatocitelor restabte care erau oricum insuficienteApare o insuficienta functional a hepatocitelor restante ce agraveaza decompensarea hepatica.b)deschiderea sunturilor porto-sistemice care sunt cai derivative intre circulatia porta sic ea venoasa sistemicac)aparitia si dezvoltarea asciteid)aparitia si dezvoltarea splenomegalieiCumulate, aceste modificari dau complicatii sistemice si anume:1.modificari cardio-hemodinamice2.modificari pulmonare(sdr hepato-pulmonar)3.modificari renale(sdr hepato-renal)4.tulburari hematologice(anemii,coagulopatii)

HT PORTALAReprezinta cresterea presiunii hidrostatice in vena porta peste 15 mmHg sau cresterea gradientului porto-cav cu peste 10 mmHg.Sectoarele functionale ale sistemului port sunt reprezentate de:1.sectorul presinusoidal(trunchiul venei porte)Vena porta si artera hepatica realizeaza irigatia ficatului.Normal,fluxul sangvin hepatic este de 1500 ml/min.Irigatia portal are 2 particularitati si anume este o circulatie foarte lenta si este o circulatie cu debit mare.Este o circulatie lenta deoarece presiunea hidrostatica in vena porta este de 7-8 mmHg.Debitul este crecut deoarece diametrul venei porte este foarte mare.Sangele portal desi este venos are o saturatie a oxigenului doar moderat scazuta, deoarece intestinul isi realizeaza functiile cu un cosnum mic de oxygen(suorafata de absorbtie fiind foarte mare, functiile sunt repartizate)Circulatia prin artera hepatica este rapida deoarece presiune hidrostatica este mare si diametrul este redus.Vena porta asigura 75% din fluxul hepatic(1100ml/min) iar artera hepatica asigura 25%.Sectorul presinusoidal se intinde de la origine pana la terminarea intrahepatica prin diviziunile portale.2.sectorul sinusoidalCapilarele propriu-zise care traverseaza lobulii hepatici.Sinusoidele primesc sange din vena porta si artera hepatica cu un grad de saturatie a oxigenului destul de mare.3.sectorul post-sinusoidalVenele centrolobulare dreneaza sangele din sinusoide si se varsa in venele suprahepatice.Are in principipiu aceleasi caracteristici hemodinamice ca sic el presinusoidal(circulatie lenta cu debit mare)Lent-flux redus deoarece sangele provine din reteaua de capilare in care presiunea hidrostatica este mica si debit mare deoarece curge sangele din intregul ficat.Orice circulatie lenta su cu debit mare prezinta risc de tromboza.HT portaka poate aparea ca urmare ainstalarii unor baraje ce pot afecat orice sector.HT PORTALA PRIN BARAJ PRESINUSOIDAL:TROMBOZA VENEI PORTECauze:-la nou-nascut datorita unui process infectios ombilical(omfalita neonatal) sau prin perfuzia de soc hiperton in vena porta. -la adult datorita unor procese in fectioase (abcese,chisturi) ale organelor drenate de circulatia porta(chist pancreatic) sau datorita unor hemopatii cu crestere numarului de elemente figurate(leucemii,poliglobulii,trombocitoze)hipervascozitatestazalizarea elementelor figurate.Hipervascozitateeliberarea factorului tisularcoagulare intraportala .O alta cauza la adult este reprezentata de obstructia diviziunilor intraportale ale venei porte(schistotomiaza),datorita obstructiei venei porte de catre ouale unor paraziti,in sarcoidoza.In aceste situatii apare decompensarea vascular a ce ulterior duce la decompensarea parenchimatoasa deoarece scade irigstia hepaticainsuficienta hepatica functional.Pe masura ce fluxul diminueaza se ajun ge la obstructii.Obstructia nu duce la necroza deoarece ramane sangele din artera hepatica cid oar la citolizareducerea masei de hepatocite.

HT POTALA PRIN BARAJ SINUSOIDALIn special in ciroza hepaticaApare initial decompensare parenchimatoasadecompensare vasculara (hepatocitolizaproces inflamatorreparatie tisulara ce nu se face normal ci cu fibrozare extensive=micro si macronoduli de regenerare).

HIPERTENSIUNE PORTALA PRIN BARAJ POSTSINUSOIDALApare mai ales din cauze extrahepatice.Sindromul Budd-Chiari(tromboza venei suprahepatice) detrminat de;1.neoplazii de vecinatate-cancer primar hepatic2.hemopatii cu numar crescut de cellule. O alta cauza a Ht portale prin baraj postsinusoidal este reprezentata de pericardita cronica constrictive si insuficienta cardiac cronica.Apare mai intai decompensarea vascular ace duce la decompensarea parenchimatoasa(datorita hipozieihepatocitoliza)

CONSECINTELE HT PORTALE:-se ajunge la o decompensare vasculara si parenchimatoasa;se deschid sunturile arterio-venoase .Trasatura fundamental a sistemului port:-unele din vasele sale pot functiona ca derivatii intre vena porta si sistemul cav.Exista 2 cai derivative:1.comunicari prin ramurile aferente ale venei porte si anume:a)venele gastrice ce conduc sangele retrograde prin venele esofagienev.azygos-VCS.Aparitia varicelor esofagiene-favorizata de pozitia superficial a venelor esofagiene.b)vena mezenterica superioaravenele hemoroidaleVCI.Pot aparea hemoragii datorita fluxului crescut , presiunii hidrostatice crescute si pozitiei superficial.2.comunicari prin canale embrionare porto-sistemice neobliteratea)venele ombilicale(cap de meduza)b)anastomoze spleno-renale si potro-pulmonareDeschiderea sunturilor potro-cave are ca avantaj depresarea circulatiei porte(se evita staza complete a sangelui in circulatia porta dar are si dezavantaje reprezentate de:1.surse de hemoragii din varicele esofagiene,hemoroiziHemoragiile locale sunt favorizate de coagulopatia ce apare datorita decompensarii parenchimatoase si trombocitopeniei(datorita splenomegaliei)2,modificari hemodinamice3.creste riscul aparitieiencefalopatiei porto-cave.O alta cionsecinta a Ht portale este reprezentata de aparitia ascitei.Cauze locale:midificarea fortelor Starling din capilarele circulatiei splanhnice datorita dublului baraj ce apare in IHC si ciroza hepatica,Barajul-vascular dar si limfatic intraportal datorita remanierilor anatomopatologice aparute in ciroza.Exista 4 modificari:A.la nivelul capatului venular creste foarte mult presiunea hidrostatica(datorita barajului)creste forta care se opune intravazarii normale a lichidului din tesuturiB.creste permeabilitatea capilara datorita stazei si hipoxiei in tot capilarulC.La capaatul arteriolar presiunea hidrostatica este scazutaD.La captul arteriolar scade foarte mult presiunea colloid-oncotica (datorita hipoalbuminemiei).Apare o tendinta de transsudare lichidiana.In plus, albuminele sunt retinute intens extravascular(datorita cresterii presiunii colloid oncotice extravasculare cauzata de barajul limfatic).La aparitia ascitei contribuie si cause sistemice:barajul splanhnic tinde sa sechestreze sangele in circulatia splanhnicadistributia anormala a volumului sangvin totalhipervolemie ce intereseaza sectorul portal si ambele sectoare cave, datorita sunturilor porto-cave.In parallel apare o hipovolemie arterialhipoperfuzie a tesuturilor periferice ce scade perfuzia renala.Datorita hipoperfuziei renale apar modificari renale.Fluxul renal este deviat catre medulara rinichiului asigurand perfuzia nefronilor cu anse lung I ce au capacitate mare pentru a reabsorbi sodiul si modificari intraglomerulareactivarea sistemului renina-angiotensinahipersecretie de aldosteron si ADHintensificarea reabsorbtiei de apa si de sodiu.Creste reabsorbtia izoosmotica la nivelul tubilor proximali si la nivelul tubilor distali(prin aldosteron si ADH).Prin intesificarea reabsorbtiei de sodium si de apa la nivel renalhipovolemie predominant in sectorul venos si splanhnicacumulare de apa sub forma de ascita si edeme periferice(posibil si revarsate lichidiene)

CONSECINTE SISTEMICE MULTIORGANICE1.Modificari cardio-hemodinamice(apar la ciroticii decompensati)Modificari hemodinamice ce au 2 trasaturi:1.existenta unei hipervolemii ce se datoreaza hipervolemiei produse de hiper ADH si hiperAldosteronism.Este predominant venoasa ca urmare a barajului portal care este cuplat cu deschiderea sunturilor porto-cave.Hipervolemia se mai datoreaza si hipervolemiei arteriale ce apare din cauza tendintei de sechestrare a snagelui in teritoriul spalnhnic si scaderea marcata a rezistentei periferice(vasodilatatie) in ciuda cresterii tonusului simpatico(pacientii au palmele rosii)2.VD apare din cauza eliberarii de mediatori vasodilatatori si anume oxidul nitric si Pg I2 ce provin din circulatia splanhnica;eliberarea la acest nivel se datoreaza stazei locale, hipoxiei si translocarii bacteriene.Oxidul nitric produs in splina trece prin sunturile porto-sistemice in circulatieVD.Se mai elibereaza si FNT(falsi neurotransmitatori sinaptici) care au rol VD.Modificari cardiaceVentricului stang:-presarcina este crescuta datorita cresterii returului venosdebitul systolic al VS este mult crescut.Postsarcina este mult scazuta datorita VD perifericeun lung interval de timp performanta cardiaca este buna.In timp scurt, scade performanta prin disproteinemie, hipocalcemie, carente vitaminice(ex.deficitul de vitamina B1la nivelul fibrei miocardice apare decuplarea glicolizei din ciclul Krebs).Ventriculul drept:-presarcina creste datorita supraincarcarii venoase.In formele avansate postsarcina poate sa fie crescuta, lucru ce se datoreaza HT intrapulmonare(tensiune de hiperflux).Se datoreaza cresterii mare a debitului systolic in contextual supraincarcarii volemice venoase.Apare pe fondul VD induse de aceeasi mediatori si deschiderii sunturilor intrapulmonare(vene pulmonare si vene esofagiene).

MODIFICARI ORGANICE IN IHIn IHC avem modificari respiratorii.Exista 2 tipuri de modificari:1.disfunctie ventilatorie restrictive2.sdr.hepato-pulmonar

DISFUNCTIA VENTILATORIE RESTRICTIVA:Are cauze pulmonare si extrapulmonare cum ar fi aparitia ascitei voluminoase.Cand ascita este voluminoasa rezulta 2 modificari si anume impingerea inspre torace a diafragmului si evazarea exagerata a bazei cutiei toracicediminuarea pronuntata a amplitudinii excursiei diafragmului.Rezultatul este hipoventilatia pronuntata a lobilor inferiori pulmonaryhipoventilatie alveolara globala.Cauzele pulmonare sunt reprezentate de HT intrapulmonara datorita cresterii debitului systolic al ventriculului drept intrucat presarcina este mult crescuta si mai este reprezentata de cresterea marcata a fluxului local determinat si de vasodilatatia din mica circulatie.HT se soldeaza cu cresterea volumului sangvin intrapulmonary ceea ce conduce la scaderea compliantei pulmonare(plamanii devin mai putin elastici)dispneehipoventilatie alveolara globala.Disfunctia ventilatorie restrictive mai poate fi determinate si de existent unor revarsate pleurale ca urmare a alterarii fortelor Starling de la nivelul capilarelor pulmonare:a)cresterea presiunii hidrostatice la nivelul capatului venular al capilarului pulmonary determinate de Ht intrapulmonara si fluxul crescut intrapulmonary determinat de deschiderea sunturilor porto-sistemice.b)diminuarea albuminei plasmaticescade presiunea colloid-oncoticac)alterarea permeabilitatii locale favorizata de staza si hipovitaminozad)cade drenajul limfatic ce poate sa apara ca urmare a cresterii presiunii hidrostatice pe versantul venular.

SINDROMUL HEPATO-PULMONAREste caracterizat de triada:1.semne biologice:decompensare hepatica2.hipoxemieexistent la nivelul circulatiei pulmonare a unor titruri mari de ET1 aflata I stare libera.ET1 stimuleaza receptorii endoteliali de la acest nivel si anume receptorii de tip B de pe suprafata celulelor endotelialestimuleaza NOS si genereaza cantitati mari de NOVD.La VD mai contribuie si cresterea expresiei de receptori endoteliali pt ET1 la nivelul circulatiei pulmonare.La cresterea expresiei receptorilor contribuie si titrurile crescute de IL1 ce este produsa de monocitele,macrofagele stimulate in special la nivelul circulatiei spalnhnice ca urmare a translocarii bacteriene(datorita HT porte avansate,steazei si hipoxiei pronuntate este afectata viabilitatea celulelor epiteliale intestinalescade eficienta barierei intestinalebacteriile pot trece direct in circulatia splanhnica)vasodilatatie pronuntata in mica circulatie si cresterea foarte mare a fluxului sangvin intracapilar, mica circlatie reprezentand prima circulatie dupa ficat.In conditii de hiperflux creste foarte mult viteza de ccirculatie in vasele din mica circulatie ceea ce diminua foarte mult capacitatea de transfer a oxigenului dinspre alveoli catre eritrocitele intracapilarescade capacitatea de oxigenare a hemoglobineidminuarea in saturatie cu oxygen a hemoglobieihipoxemia.La pac cu IHChipoventilatie alveolara globala,debit circulator crescutapar tulburari de difuziune a gazelor respiratorii(afecteaza numai O2) la nivelul unitatii alveolo-capilare.

SINDROMUL HEPATO-RENALSe caracterizeaza prin semen clinice si paraclinice de IH si semne de IR acuta-oligurie(uneori anurie) si retentive de produsi azotati(creste urea si creatinina).Se datoreaza apartiei unei IR initial functional iar daca nu e suficient tratataIR organica.Exista 2 tipuri de sindrom hepato-renal:1.de tip I-forma pronuntat acuta de IR caracterizata prin cresterea marcata a ureei si creatininei-2,5 mg/ml intr-un interval mai mic de 2 saptamani.2.de tip II-forma cu evolutie medie.Ambele tipuri de sindroame renale au la baza 2 mecanismeA.apartiria HT portale daorita remanierilor anatomopatologiceconstituirea unui baraj intrahepatic cu 2 consecinte si anume sechestrarea pronuntata a sangelui in circulatia splanhnica.O parte din plsma din circulatia splanhnica contribuind in plus si la generarea ascitei.A doua consecinta este reprezentata de aparitia unei hipovlemii renale resimtite in sectorul arterial ceea ce conduce la diminuarea fluxului sangvin renal soldata cu scaderea filtrarii glomerulare si retentia ureeiIR acuta care pentru inceput este doar functionala.B.scaderea marcata a masei de hepatocite.Ca urmaresi tulburarea metabolismului intrahepatic al aa-precursori ai catecolaminelor:fenilalanina.La normal fenilalanina este preluata de ficat si transormata prin dezaminare oxidative in tirozina(precursorul catecolaminelor).Ca urmare a scaderii masei de hepatociteincapacitatea metabolizarii fenilalaninei care este transformata prin decarboxilare in tiramina-un precursor al falsilor neurotransmitatori sinaptici.Din tiamina se obtin octapamina si alfa metal noradrenalin ace inlocuiesc catecolaminele normaledepletia catecolamineloro scadere marcata a rezistentei vasculare periferice(scade tonusul simpatico adrenergic)o VD periferica ce realizeaza un furt sangvin mai ales catre teritoriile care aveau tonus simpato-adrenergic crescut si anume teritoriul cutanat si muschihipovolemie relativeo scadere marcata a VSCE(volum sangvin circulator eficace) in conditiile in care VST(volumul sangvin total) este normal.Are loc o redistributie a sangeluidiminuarea perfuziei tesuturilor perifericescade perfuzia renalao IR acuta functionala(care devine organica).Sindromul hepato-renal contribuie la declansarea EPC(comei hepatice).EPC-ENCEFALOPATIA POTRO-CAVA=COMA HEPATICAEste un sindrom clinic-biologic caracterizat prin deprimarea severa a activitaii nervos central insotita de tulburari evidente piramidale si extrapiramidale ce apar doar secundar decompensarii parenchimatoase si vasculare hepatice.EPC trece prin 3 faze:1.Clinic:cefalee,euforie,apatie,lentoare intelectualaSemn neurologic:flapping tremor(extrapiramidal).2.Clinic:tulburari neuropsihice:dezorientare temporo-spatiala,obnubilare,delir,halucinatii.Semn neurologic:reflexe osteotendinoase foarte vii.Semne:rotii dintate(extrapiramidale)=flexia bratului contra unei rezistente:miscare sacadata)3.Stare comatoasaReflexe osteotendinoase aboliteSemnetulburari cardio-respiratorii, renale,icter,halena hepatica(detrminata de oxidul nitric care se elimina pe cale respiratorie)Mecanismul ECP nu este bine precizat ci exista mai multe teorii.1.TEORIA TOXICITATII AMONIACULUI2.TEORIA TOXICITATII AA3.TEORIA FALSILOR NEUROTRANSMITATORI SINAPTICIEPC pare ca urmare a insumarii mai multor efecte.

TEORIA TOXICITATII AMONIACULUI:Reprezinta cauza cea mai importanta.Amoniacul NH3 este o substanta toxica pentru SNC.Este o substanta cu un pronuntat character liposolubiltrece foarte usor din circulatia sistemica in SNC penetrand foarte rapid bariera hemato-encefalicase acumuleaza in cantitati mari in neuroni.In final amoniacul se concentreaza mai ales intramitocondrial.NH3 este o substanta cu efecte deprimante metabolice nervoase iar celulele nervoase spre deosebire de celulele somatic nu dispun de mecanisme de protective antiamoniacale.La normal, concentratia amoniacului este foarte mica:10-20 micrograme/100 ml de sange.La normal, amoniacul se afla sub forma de urme.Productia de ammoniac se realizeaza in tot organismul.NH3 este o substanta toxica;organismul si-a dezvoltat mecanisme de protective.Obiective:-transformarea foarte rapida a amoniacului in 2 forme biochimice lipsite de toxicitate:uree si clorura de amoniu.Ureea si clorura de amoniu sunt foarte rapid eliminate in urina.La normal, concentratia de ammoniac trebuie sa fie 0.Micile concentratii de ammoniac reprezinta o contaminare plasmatica cu ammoniac provenit de la nivel intestinal si renal.Mecanisme de protectie anti ammoniac:Amoniacul produs aproape ubiquitar rezulta din procesele de dezaminare oxidative.Dezaminarea oxidative are loc la nivelul celulelor somatic si la nivelul mucoasei intestinale.NH3 produs la nivelul celuleor si absorbit la nivel intestinl este utilizat la nivelul ficatului si tranformat in uree care este un compus netoxic.Ureea este ulterior eliminate pe cale renala-indepartarea unui produs final de catabolism proteic.Rinichiul foloseste urea pentru functiile saleureea este o substanta osmotic active care contribuie la functionarea normal a MMCC-mecanismului multiplicator contracurent ce asigura osmolaritatea crescuta a medularei renale de care depinde capacitatea de concentrare a urinii.NH3 produs la nivelul cellular este eliminate pe cale renala sub forma de saruri amoniacale:clorura de amoniu.Clorura de amoniu reprezinta o cale de indepartare din organism a unui produs final de catabolism proteic si este o forma de excretie a ionilor de H pt functia EAB a rinichiului.Mecanismul de protectie:sector cellular:transformarea NH3 in forme biochimice netoxice utilizate la nivel hepatic ficat ce transforma amoniacul in uree.

Protectia anti ammoniac la nivelul celuleor parenchimatoase(exceptie celula nervoasa):La nivelul celulelor somatic, amoniacul aflat in circulatie patrunde usor intracellular pentru ca e liposolubil.In celula amoniacul este integrat in procesele de transaminare si dezaminare oxidativeindepartarea amoniacului.Transaminarea:se desfasoara extra si intramitocondrial.NH3 este fixat de cetoacizii prezenti in citoplasmaaa(generarea aa neeesentiali)NH3 este utilizat mai ales in cadrul procesului de dezaminare oxidative prin care aa sunt tranformati in NH2 si cetoacid.NH3 extracelular poate fi integrat in gruparea NH2 rezultata din scindarea aa.Gruparea NH2 patrunde masiv intramitocondrial unde intra in reactive cu 2 memrii ai ciclului Krebs:oxaloacetat=OA si alfa cetoglutarat(alfaCG).NH2 si oxaloacetatulaspartat(ASP) ce trece extracellular in circulatie forma de transport plasmatic a NH3 catre ficat.NH2 si alfaCG acid glutamic(GLUT) =forma de transport plasmatic a NH3 catre rinichi.-->scade concentratia intramitocondriala de oxaloacetat si de alfacetoglutaratscade activitatea ciclului Krebs.CAC(CETOACID) rezultat din scindarea aa este metabolizat si el intramitocondrial in diversi produsi ai ciclului Krebs:malat si alfaCG.-->transormarea CAC prin procesul de gluconeogeneza in glucoza.-->creste concentratia membrilor ciclului Krebscreste activitatea in mitocondrii a ciclului Krebso parte din acizii tricarboxilici in concentratie mare pot trece extramitocondrial si dintr-o mitocondrie in alta.Se mentine concentratia acizilor tricarboxilici si in mitocondriile in care concentratia lor a fost scazuta prin metabolizarea NH3.

Se evidentiaza 3 efecte favorabile:1.NH3 toxicaspartat si glutamat netoxic2.NH3 toxicactivitatea ciclului Krebs este normal3.NH3 toxicgluconeogenezaMecanismul de protective este probabil numai pentru celulele somatice.Transaminarea si dezaminarea in celulele nervoase sunt aproape absentenu actioneaza mecanismele de protective.NH3 contribuie intotdeauna la o deprimare a ciclului Krebs la nivelul celulelor nervoase.Protectia ficatului:NH3 provine din NH3 endogen si transformat un aspartat si NH3 exogen provenit de la nivelul intestinului ca urmare a dezaminarii din intestin.NH3 este transportat in ficat si tranformat in cadrul ciclului ureogenetic in uree, ficatul producand 15-20g uree/24 h in conditii normale.In conditii de hipercatabolism:40 g uree/24 hUreea este eliminata pe 2 cai si anume pe cale renala(80%) si intestinala(20%).Pe cale intestinala este eliminate sub actiune ureeazei bacteriene si este tranformata in NH3 care este reluat de ficat(prvine si din scindarea proteinelor in aa).Hiperamoniemia are 3 cauze:1.incapacitatea ficatului de a indeparta amoniacul determinate de scaderea marcata a masei de hepatocite si deschiderea sunturilor porto-cave2.cresterea concentratiei de material amonioformator la nivel intestinal determinat de regimul alimentar hiperproteicc si de hemoragiile digestive superioare aparute in urma ruperii varicelor esofagiene.3.tulburari functionale renale:a) sindromul hepato-renal si tratamentele diuretice excesive(scade foarte mult perfuzia renala,urea produsa ajunge sa se elimine predominant pe cale intestinala) si b) alcaloza metabolic(scade excretia de Hsistarea eliminarii renale de clorura de amoniu).NH3 patrunde in orice celula din organism(celulele somatic sunt protejate iar celulele nervoase nu sunt)acumularea NH3 in celulele neuronaleo scadere a concentratiei de oxaloacetat si de alfaCG de la nivelul mitocondriilor din SNCconsumarea oxaloacetatului si alfaCG deprimarea severa a ciclului Krebsaparitia unei carente de ATP ce stimuleaza o enzima numita fosfofructokinazaintensificare glicolizei soldata cu producerea unei cantitati mare de acid piruvic ce nu mai poate fi utilizat in ciclul Krebs(care este deprimat).Piruvatul se transforma in acid lacticdisociaza intens si pune in libertate Hacidoza lactic intraneuronalao decuplare a glicolizei de pe ciclul Krebsafecteaza pompele membranare NA/K alterarea gradientelor ionice cu acumularea de sodium si de apaedem cerebral favorizat de scaderea osmolaritatii plasmatice,In consecintaaparitia unor modificari metabolice de tip hypoxic.

TEORIA TOXICITATII AA:Datorita scaderii marcate a masei hepatocitare scade foarte mult capacitatea ficatului de utilizare a aa.AA se acumuleaza in circulatie.Unii din ei traverseaza bariera hemato-encefalica si unii dintre ei au efecte toxice la nivel cerebral;metionina si triptofanul.

TEORIA FALSILOR NEUROTRANSMITATORI SINAPTICI:Omologi ai catecolaminelor lipsiti de efectul biologic al acestora care apar ca urmare a incapacitatii ficatului de a transforma fenilalanina in tirozina.In loc de tirozina,noradrenalina si dopamina se formeza tiramina,alfametil noradrenalina si optapaminaafcetarea la nivelul SNC a cailor dopaminergice:calea extrapiramidala,sistemul limbic,sistemul hipotalamo-hipofizarsemne neurologiceextrapiramidale.Apar modificari endocrine diverse.Pot fi afectate caile noradrenergice prezente la nivelul SRAA,limbic,hipotalamus,sortexul cerebral si cerebel.Apar si tulburari metabolice cum ar fi hipoglicemia si hiponatremia.