Intégration des métabolismesglucidique, protidique, lipidique

Régulation de la glycémie

Pr Carole PlanèsPhysiologie P2 – SMBH 2009-2010

PLAN• Généralités

• Voies métaboliques de la phase post-prandiale et de la phase de jeûne

• Contrôle neuro-hormonal du métabolisme énergétique

– Insuline– Glucagon– Actions métaboliques de l’adrénaline– Autres hormones

• Métabolisme énergétique lors de l’exercice

• Physiopathologie : diabète et résistance à l’insuline

Généralités sur le contrôle et l’intégration des métabolismes glucidique, protidique, lipidique

• Nous assurons notre continuelle autoréplication de forme et de structure grâce à la transformation de matière organique empruntée à l’écosystème.

• Si l’énergie interne de l’individu ne varie pas (masse, température, composition constantes), les entrées d’énergie (énergie chimique) sont égales aux sorties (chaleur + travail mécanique externe).

L’ATP et le transfert d’énergie dans la cellule

Oxydation des substratsénergétiques

CO2 + H2O (+ NH3)

Energie thermique 60%

ATP

Energie chimique 40 %

ADP + Pi

Fonctions cellulairesnécessitant de l’énergie

• Les molécules organiques issues des aliments sont utilisées essentiellement pour produire de l’énergie.

Cependant :

• Chez l’individu en bonne santé qui a terminé sa croissance :– Les molécules organiques sont en perpétuel renouvellement

(à l’exception de l’ADN)

– Il existe un équilibre en ana- et catabolisme.

• Pour permettre ce renouvellement, l’alimentation doit assurer en plus de l’apport énergétique : – le besoin protidique minimal (1g/kg de masse corporelle)

– l’apport en acides aminés essentiels, vitamines et certains acides gras

• La plupart des cellules (notamment celles du foie) ont la capacité de convertir un type de molécule en un autre.– Glucose ⇔ glycogène; glucose => a. gras; a. aminés => glucose …

• L’importance et la direction de ces transformations moléculaires sont finement contrôlées par plusieurs hormones et par le système nerveux autonome.

• Les principaux effecteurs de cette interconvertibilité sont :– le foie,

– le muscle,

– le tissu adipeux.

Notion d’interconvertibilité moléculaire

Cas particulier du tissu nerveux …

• Contrairement aux autres tissus, le cerveau n’est pas capable d’oxyder

d’autres métabolites que le glucose (et les corps cétoniques). Il est

entièrement dépendant de son apport en glucose.

la glycémie (concentration plasmatique en glucose) doit être

maintenue constante, même à distance d’un repas.

• Glycémie normale :

– À jeun : 4 à 5.5 mmol/L, soit 0.9 à 1 g/L

– Après les repas : peut s’élever jusqu’à ~ 8 mmol/L

• Une hypoglycémie sévère (< 2 mmol/L, soit 0.35 g/L) peut entraîner

un coma, voire si elle se prolonge, la mort.

Notre apport alimentaire est habituellement discontinu

Phase POST-PRANDIALE(4h suivant le repas)

- l’essentiel des besoins en énergie est couvert par les glucides ingérés.

- la grande majorité des graisses et des a. aminés absorbés sont mis en réserve sous forme de triglycérides dans le tissu adipeux.

Notre apport alimentaire est habituellement discontinu

Phase POST-PRANDIALE(4h suivant le repas)

- l’essentiel des besoins en énergie est couvert par les glucides ingérés.

- la grande majorité des graisses et des a. aminés absorbés sont mis en réserve sous forme de triglycérides dans le tissu adipeux.

Phase de JEUNE(fin de nuit, fin de matinée et d’AM)

- l’organisme doit synthétiser du glucose qui sert à la production d’énergie pour le système nerveux.

- les besoins énergétiques des autres organes sont couverts par les lipides endogènes.

Voies métaboliques de la phase post-prandiale

glucose

glycogène

glycérophosphate

Acides grastriglycérides

glycérophosphate

Ac gras

glucose triglycérides

Tissu adipeux

Foie

glucose

glycogène

muscle

CO2 + H2O + énergie

glucose

Autres tissus

glucosegalactose

fructose

Ac aminés

protéines

CO2 + H2O + énergie

NH3uréeAc aminés

VLDL

triglycérides

Chylo-microns

Voies métaboliques de la phase post-prandiale

• L’essentiel de l’énergie provient de l’oxydation du glucose qui se fait dans toutes les cellules.

• Une grande partie des glucides ingérés est mise en réserve sous forme de glycogène (foie et muscle) et de triglycérides (tissu adipeux).

• L’essentiel des lipides ingérés est stocké sous forme de triglycérides dans le tissu adipeux.

• Les acides aminés en excès peuvent être mis en réserve sous forme de triglycérides (tissu adipeux).

Voies métaboliques de la phase de jeûne

glucose

glycogène

Tissu adipeux

FoieMuscle

CO2 + H2O + énergie

glucose

Autres tissus

glucose

Ac pyruvique

glycogène

Ac lactiqueAc pyruviqueAc lactique

NH3

urée

Ac aminés

protéines

Ac aminés

glycérol

triglycérides

glycérol

Ac grasAc gras

CO2 + H2O + énergie

Corpscétoniques

Ac grasCorpscétoniques

Tissu nerveux

Aspect quantitatif

• Réserves glycogéniques du foie ~ 100 g, soit environ 400 Kcal :– Juste de quoi assurer des dépenses énergétiques modestes

pendant ~ 4h.

• Au terme d’un jeûne de 24h, la néoglucogénèsehépatique peut produire ~ 180 g de glucose (~ 720 Kcal)– C’est insuffisant pour des besoins énergétiques quotidiens

compris entre 2000 et 3000 Kcal/j.

Mobilisation des triglycérides du tissu adipeux et utilisation des lipides par les tissus autres que le système nerveux (+ médullaire rénale et érythrocytes).

Voies métaboliques de la phase de jeûne

• Maintien de la glycémie grâce à la glycogénolyse hépatique et à la néoglucogénèse (= formation de glucose à partir du glycérol, des ac. lactique ou pyruvique, des ac. aminés).

• Mobilisation des graisses de réserve qui fournissent des acides gras aux tissus autres que le tissu nerveux.

• Epargne du glucose que seul le tissu nerveux consomme.

Par quels mécanismes les cellules de notre organisme sont-elles informées du type de voie métabolique à utiliser ?

Système de contrôle neuro-humoral complexe impliquant plusieurs hormones et le système nerveux autonome.

• Les hormones sont des substances chimiques messagères de l’organisme, qui assurent la transmission d’informations dans la régulation des fonctions organiques et métaboliques.

• Les hormones endocrines sont synthétisées dans les glandes (ou cellules) endocrines et sont distribuées à leur tissus cibles par voie circulatoire.

Hormones intervenant dans le métabolisme énergétique

• Insuline• Glucagon• Adrénaline

• GH (Growth Hormone ou hormone de croissance)

• Glucocorticoïdes (Cortisol)

L’insuline

Les îlots de Langherans du pancréas endocrine sécrètent

• L’insuline (cellules β)

• Le glucagon (cellules α)

• La somatostatine (cellules δ)

Structure de l’insuline

L’insuline est catabolisée par une insulinase présente dans divers tissus.

40% de l’insuline est inactivée au cours du premier passage hépatique. Demi-vie < 10 min.

Clivage de la proinsuline par une endopeptidase dans les granules de stockage de la cellule β → insuline + peptide C.

Hormone peptidiquede 51 aa

Récepteur de l’insuline

Récepteur de l’insuline

Transductiondu signal

Effets métaboliques Effets mitogéniques

αααα

ββββ

insuline

Activité tyrosineKinase → autophosphorylationen présence d’insuline

PiInsulin

ReceptorSubstrates

Famille des récepteursde facteurs de croissance

(hétérotétramère)

Internalisationdu complexe

insuline-récepteuraprès liaison

Effets de l’insuline

• L’insuline est la principale hormone de l’anabolisme :

– En permettant la mise en réserve des substrats glucidiques et lipidiques dans ses tissus cibles

– En favorisant l’expression de gènes et les synthèses protéiques dans toutes les cellules.

• Elle a un effet hypoglycémiant.

TISSUS CIBLES- foie- muscle- tissu adipeux

Toutes cellules

Transport de glucose

Glucose-bindingsite

Na-binding

site

Na+

Na+ Glu

Glu

Cotransport sodium-glucose(SGLT)

Secondairement actif,contre le gradient de concentrationdu glucose

- Cell. épithéliales rénales- Cell. épithéliales intestinales

Transporteurs du glucose(GLUT)

Diffusion facilitéeTransport passif, saturable

Au moins 6 isoformesde GLUT chez l’homme

• GLUT1 : ubiquitaire, non régulé par l’insuline.

• GLUT2 (hépatocytes et cellules β du pancréas) : faible affinité pour le glucose (Km ~ 42 mM), non régulé par l’insuline

→ le glucose pénètre d’autant plus dans la cellule que sa concentration extracellulaire est élevée (pas de saturation)

• GLUT3 (neurones) : forte affinité (Km : 10 mM), non régulé par l’insuline

• GLUT4 (muscle, tissu adipeux) : s’insère dans la membrane plasmique en réponse à l’insuline à partir de vésicules de stockage intracellulaires

En l’absence d’insuline, le glucose ne peut pénétrer

Insuline et transport de glucose

Glycémie pré et postprandiale

• Dans le foie, l’insuline augmente l’utilisation du glucose et diminue sa production :

– En augmentant la glycolyse et la synthèse de glycogène

– En inhibant la glycogénolyse et la néoglucogénèse.

Effets de l’insuline sur le foie

Effets de l’insuline sur le foie

Glucose

glycogène

Glucose 6 P

Voie de la glycolyse

Triose P

Phosphoenolpyruvate

Pyruvate

glycogène synthase

glucokinase

pyruvate kinase

(+)

(+)

(+)

GLYCOLYSE

GLYCOGENOGENESE +NEOGLUCOGENESE

GLYCOGENOLYSE

Glucose

glycogène

Glucose 6 -P

Fructose 6-P

Triose P

Phosphoenolpyruvate

Pyruvate

Glycogène phosphorylase

Fructose 1-6- biphosphatase

(-)

(-)

(-)

Fructose 1-6- biphosphate

Oxaloacétate

Alanineglycinecystéinesérine

thréoninetryptophane

Phosphoenolpyruvatecarboxykinase

AsparagineAspartate

_

Cellule musculairesang

GLUCOSE glucose

glucose-6-P

fructose-1,6-biP

pyruvate

lactatelactate acétyl-CoA

ACIDESAMINES

CO2

CO2

Ac aminés

GLYCOGENEglycogène synthase

Pyruvate

déshydrogénase

Cycle deKrebs

SYNTHESE PROTEIQUE

Effets de l’insuline sur le muscle↑ glycogénogénèse↑ glycolyse↑ synthèses

protéiques

(+)

(+)

(+)

(+)

(+)

GLUCOSE glucose

glucose-6-P

triose-Pα-glycérol-P

ac gras TRIGLYCERIDES

(-) lipase

pyruvate

acétyl-CoA

malonyl-CoA

GlycérolAc gras

Pyruvate

déshydrogénase

ac gras

LIPOPROTEINES

synthase

carboxylase

Lipoprotéinelipase

triglycérides

Adipocyte

sang

Effets de l’insuline sur le tissu adipeux

↑ lipogénèse↓ lipolyse

(+)

(+)

(+)

(+)

(+)

Mise en jeu de la sécrétion d’insuline

INSULINE

GLUCOSE +++(glycémie)

Acides aminésAcides grasCorps cétoniques

Acétylcholine (X)

Gastrine, sécrétine

Incrétines (GIP, GLP1 ou entéroglucagon)

+

GHcortisol

+

Somatostatine

AdrénalineNoradrénaline

-

Cellules ββββ

Mécanisme du «glucose-sensing»dans les cellules β du pancréas

glucose

K+

ADP/ATP

glucose

ADP/ATPCa2++ -

+Ca2+

KATPKATP

GLUT2 GLUT2

Sécrétion d’insuline

K+

Dépolarisation

Entréede Ca2+

Inhibition de canaux potassiques sensibles à l’ATPlorsque la glycémie augmente

Sécrétion d’insuline et glycémie

Sécrétion nulle si glycémie < 3 mmol/L

Sécrétion max. si glycémie ≥ 18 mmol/L

Le glucagon

Le glucagon

• Peptide de 29 ac aminés

• Sécrété par les cellules α des îlots de langherans, àpartir du clivage protéolytique du proglucagon

• Métabolisé par le foie et le rein (I/2 vie de 3 à 4 min)

Le glucagon

• Agit sur le foie à doses physiologiques

– Récepteur membranaire couplé à une G protéine (adénylate cyclase)

– ↑ AMPc → activation PKA → phosphorylations qui activent ou inhibent les enzymes du métabolisme

– A des effets inverses de ceux de l’insuline : il augmente la production et diminue l’utilisation de glucose par le foie

→ effet hyperglycémiant à court terme.

• N’agit qu’à doses pharmacologiques sur le tissu adipeux et le cœur.

Effets du glucagon sur le foie

Glucose

glycogène

Glucose 6 P

Voie de la glycolyse

glycogène synthase

glucokinase

(-)

(-)

GLYCOLYSE

GLYCOGENOGENESE

NEOGLUCOGENESE

GLYCOGENOLYSE

Glucose

glycogène

Glucose 6 -P

Fructose 6-P

Triose P

Phosphoenolpyruvate

Pyruvate

Glycogène phosphorylase

Fructose 1-6- biphosphatase

(+)

(+)

(+)

Fructose 1-6- biphosphate

Oxaloacétate

Phosphoenolpyruvatecarboxykinase

+__

Mise en jeu de la sécrétion de glucagon

glucagon

Acides aminés

AcétylcholineAdrénaline

Noradrénaline

VIPCCK +

GLUCOSE +++

InsulineSomatostatine

Corps cétoniquesAcides gras-

Cellules α

Sécrétion max. si glycémie < 0.5 g/L

Sécrétion nulle si glycémie > 2 g/L

Actions métaboliques de l’adrénaline

Tissu adipeux Muscle Foie

triglycérides

Ac gras

glycogène glycogène

glucoseAc pyruviqueAc lactique

adrénaline

Ac pyruviqueAc lactique

Récepteurs β3 Récepteurs β2 Récepteurs α

GlycogénolyseLipolyse

→ effet hyperglycémiant

↓ glycémieNeurones

hypothalamiquessensibles au glucose Médullosurrénale

Σ

Fibres Σ

Centres Σ

Cellule αdu pancréas

Récepteurs β2

Sécrétionglucagon

Autres hormones intervenant dans le métabolisme énergétique

• GH - Est stimulée par l’hypoglycémie (entre autre)- Empêche le passage transmembranaire du glucose- Favorise l’hydrolyse des TG et l’utilisation des acides gras- Favorise l’anabolisme protidique (en épargnant l’utilisation

des acides aminés)

• Glucocorticoïdes (cortisol)- Sécrétion circadienne, non rythmée par les repas- Empêche le passage transmembranaire du glucose- Indispensable à la néoglucogénèse à partir des acides

aminés (hormone du catabolisme protidique)- Effet hyperglycémiant

Contrôle et intégration des métabolismes

glucidique, protidique, lipidique

au cours de l’exercice musculaire

Contrôle du métabolisme glucidiqueau cours de l’exercice musculaire

• La glycémie reste stable, voire augmente, sauf pour des exercices prolongés.

• Diminution de la sécrétion d’insulinequi n’est plus nécessaire à l’entrée du

glucose dans le muscle.

• Augmentation de la sécrétion de :– catécholamines,

– glucagon,

– hormone de croissance.

• Couverture des besoins énergétiques dans le muscle grâce :

– aux glucides stockés dans le muscle (glycogénolyse),

– à la libération de glucose par le foie (glycogénolyse et néoglucogenèse à partir du lactate et pyruvate libéré),

– Aux acides gras libres provenant des graisses de réserve (leur contribution augmente au fur et à mesure que l’exercice se prolonge).

• La glycémie peut diminuer lorsque l’exercice se prolonge (marathon).

Consommation d’O2 au cours d’un exercice

Pourcentage correspondant à l‘oxydationdes acides gras et du glucose plasmatique

Consommation d’O2

(mmoles/min)

0

5

10

15

20

repos exercice

40 90 180 240 min

acides gras

50

37

62

3041

36

37

27

glucose

Glycogène et Lipides musculaires

Pourcentage du débit splanchnique de glucose provenant Pourcentage du débit splanchnique de glucose provenant

de la néoglucogenèse au cours de l’exercicede la néoglucogenèse au cours de l’exercice

25 %16 %

45 % lactate

pyruvate

glycérol

Acides aminés

glycogénolyse

repos

40 240 min

exercice

2.0

1.5

1.0

0.5

Débit de glucose(mmoles/min)

• Le métabolisme énergétique et la glycémie sont déterminés par un équilibre endocrinien complexe.

• L’insuline, seule hormone hypoglycémiante, en est le facteur prépondérant : elle permet l’utilisation du glucose et la mise en réserve des substrats glucidiques et lipidiques.

• Les effets de l’insuline sont constamment plus ou moins contrebalancés par les autres hormones ou neurotransmetteurs.

• Cet équilibre dynamique permet de maintenir à peu près constante la glycémie malgré la variabilité des apports et des dépenses énergétiques.

Conclusion

Physiopathologie

Le ou les diabètes

Définitions

• Diabète :– Glycémie à jeûn ≥ 7 mmol/L (1.26 g/L)

mesurée au moins 8h après le dernier repas

[Et/ou glycémie 2h après charge orale de glucose ≥11.1 mmol/L (2 g/L)]

• Glycémie à jeûn anormale :– 6.1 < Glycémie à jeûn < 7 mmol/L

(1.1 – 1.25 g/L)

Diabète de type 1

• Diabète « insulinodépendant »

– Sujet habituellement jeune, non obèse.

– Absence de sécrétion d’insuline par destruction des cellules β du pancréas par un processus autoimmun(facteurs génétiques prédisposants +/- agression virale)

– Acido-cétose

– ~ 6% des diabètes

SyndromePolyuro-

polydipsique

Diabète de type 2• Diabète « non insulinodépendant » (DNID)

– Typiquement chez le sujet obèse de plus de 40 ans– ~ 92% des diabètes. Prévalence : 3-5% pop gale

– Chez les obèses, le tissu adipeux sécrète desadipocytokines (leptine, adiponectine) et libère des acides gras (lipolyse) qui bloquent la transmission du signal insulinique au niveau cellulaire périphérique.

– Cette « résistance à l’insuline » induit une augmentation de la sécrétion d’insuline par le pancréas (hyperinsulinisme), qui s’épuise progressivement …

– … avec risque de défaillance secondaire des cellules βdu pancréas et déficit de production d’insuline

Le diabète

• L’hyperglycémie chronique est délétère

• Altération de la structure et fonction des cellules endothéliales affectant les microvaisseaux :– Rétinopathie diabétique– Néphropathie diabétique– Neuropathie diabétique

• et les macrovaisseaux :– Infactus du myocarde, accident vasculaire cérébral, ischémie des

membres inférieurs

• Ces complications vasculaires sont la première cause de morbidité et de mortalité dans le diabète.

Biopsie musculaire (tissu « sain ») chez un diabétique

Athérosclérose des artérioles(épaississement de paroi)

Occlusion des capillaires