Interakcije lijekova i neželjeni efekti

INTERAKCIJE LIJEKOVA I INTERAKCIJE LIJEKOVA I NEŽELJENI EFEKTI NEŽELJENI EFEKTI

InterakcijeInterakcije

Mogućnost interakcije među lijekovima Mogućnost interakcije među lijekovima postoji kada se istovremeno kod postoji kada se istovremeno kod istog bolesnika primjenjuje više istog bolesnika primjenjuje više lijekova.lijekova.

Ne radi se o iracionalnoj polipragmaziji, Ne radi se o iracionalnoj polipragmaziji, već o kombinovanoj primjeni lijekova već o kombinovanoj primjeni lijekova u cilju dobijanja boljeg terapijskog u cilju dobijanja boljeg terapijskog efekta. Reč je, dakle, o provjerenim efekta. Reč je, dakle, o provjerenim kombinacijama lijekova. kombinacijama lijekova.

• Terapija hipertenzije se vrlo često Terapija hipertenzije se vrlo često sprovodi kombinacijom dva ili tri sprovodi kombinacijom dva ili tri lijeka. lijeka.

• Isto je kod terapije srčane insufici-Isto je kod terapije srčane insufici-jencije (diuretik, vazodilatator, jencije (diuretik, vazodilatator, eventualno kardiotonik).eventualno kardiotonik).

• Hemioterapija kancera se po pravilu Hemioterapija kancera se po pravilu sprovodi kombinovanom primjenom sprovodi kombinovanom primjenom više citostatika, po posebnim više citostatika, po posebnim protokolima.protokolima.

• Kod kombinovane primjene lijekova Kod kombinovane primjene lijekova ljekar mora biti pouzdano obavješten ljekar mora biti pouzdano obavješten o mogućnosti pozitivne ili negativne o mogućnosti pozitivne ili negativne interakcije lijekova. interakcije lijekova.

• O interakciji se govori onda kada O interakciji se govori onda kada jedan lijek može promjeniti intenzitet jedan lijek može promjeniti intenzitet farmakoloških efekata drugog lijeka.farmakoloških efekata drugog lijeka.

Frekvencija korisnih i neželjenih Frekvencija korisnih i neželjenih interakcija još nije pouzdano interakcija još nije pouzdano utvrđena. Postoji na hiljade utvrđena. Postoji na hiljade publikovanih pojedinih slučajeva koji publikovanih pojedinih slučajeva koji se, zatim, složeni i sređeni, objavljuju se, zatim, složeni i sređeni, objavljuju u posebnim monografijama. Knjige u posebnim monografijama. Knjige takvog karaktera su sigurno takvog karaktera su sigurno doprinose skepticizmu, pa čak i doprinose skepticizmu, pa čak i strahu, ljekara od kombinovane strahu, ljekara od kombinovane primjene lijekova. primjene lijekova.

Bolje je da se taj strah održava i da Bolje je da se taj strah održava i da ljekar uvek očekuje mogućnost ljekar uvek očekuje mogućnost negativne interakcije, dok se ne negativne interakcije, dok se ne dokaže suprotno.dokaže suprotno.

Nema pouzdano utvrđenih podataka o Nema pouzdano utvrđenih podataka o incidenciji interakcije u zavisnosti od incidenciji interakcije u zavisnosti od broja lijekova u kombinaciji.broja lijekova u kombinaciji.

Želja za postizanjem boljih terapijskih Želja za postizanjem boljih terapijskih efekata kombinacijom lijekova mora efekata kombinacijom lijekova mora biti uravnotežena sa istom tolikom biti uravnotežena sa istom tolikom svješću da se prizna i mogućnost svješću da se prizna i mogućnost neželjenih interakcija lijekova, da se neželjenih interakcija lijekova, da se eventualno pogoršanje bolesti ne eventualno pogoršanje bolesti ne pripiše samo spontanom toku bolesti, pripiše samo spontanom toku bolesti, već i realnoj mogućnosti interakcijeveć i realnoj mogućnosti interakcije

Dobro informisani ljekar, koji dobro Dobro informisani ljekar, koji dobro poznaje farmakokinetičke i poznaje farmakokinetičke i farmakološke karakteristike lijekova farmakološke karakteristike lijekova koje propisuje, mogućnost neželjene koje propisuje, mogućnost neželjene interakcije lijekova svedena je na interakcije lijekova svedena je na najmanju mjeru.najmanju mjeru.

Kao zlatno pravilo farmakoterapije Kao zlatno pravilo farmakoterapije važi da kombinovanje lijekova treba važi da kombinovanje lijekova treba izbjegavati, osim — izbjegavati, osim —

— — kada je korisnost kombinacije kada je korisnost kombinacije apsolutno dokazanaapsolutno dokazana

Mehanizmi interakcije među lijekovimaMehanizmi interakcije među lijekovima

Poznata su tri mehanizma interakcije Poznata su tri mehanizma interakcije među lijekovima: među lijekovima:

farmaceutski (fiziko-hemijski) farmaceutski (fiziko-hemijski) odigrava se izvan organizma odigrava se izvan organizma bolesnika, bolesnika,

farmakokinetički se odigrava u farmakokinetički se odigrava u organizmu bolesnika, i organizmu bolesnika, i

farmakodinamski, takođe se odigrava farmakodinamski, takođe se odigrava u organizmu bolesnika.u organizmu bolesnika.

Farmaceutski mehanizam interakcijeFarmaceutski mehanizam interakcije

Farmaceutski mehanizmi interakcije Farmaceutski mehanizmi interakcije obuhvataju razne tipove fizičke i obuhvataju razne tipove fizičke i hemijske inkompatibilnosti među hemijske inkompatibilnosti među lijekovima koji se nalaze u jednom lijekovima koji se nalaze u jednom farmaceutskom preparatu, ili u boci farmaceutskom preparatu, ili u boci za infuziju tečnosti, ili u istoj za infuziju tečnosti, ili u istoj brizgalici.brizgalici.

Farmaceutski mehanizam interakcijeFarmaceutski mehanizam interakcijeRezultat?Rezultat?

Rezultat ovog tipa interakcije je Rezultat ovog tipa interakcije je hemijska ili fizička promjena hemijska ili fizička promjena pomiješanih lijekova kojima se pomiješanih lijekova kojima se poništava njihova terapijska poništava njihova terapijska aktivnost, ili se pojačava njihova aktivnost, ili se pojačava njihova toksičnost toksičnost

Farmakokinetički mehanizam interakcijeFarmakokinetički mehanizam interakcije

Ovo se dešava kada pomješani lijekovi Ovo se dešava kada pomješani lijekovi mjenjaju jedan drugome mjenjaju jedan drugome farmakokinetičke karakteristikefarmakokinetičke karakteristike(apsorpcija, distribucija, (apsorpcija, distribucija, metabolizam, eliminacija) u tolikoj metabolizam, eliminacija) u tolikoj mjeri da se mijenja koncentracija mjeri da se mijenja koncentracija lijeka na mjestu djelovanja, a time se lijeka na mjestu djelovanja, a time se bitno smanjuje i farmakoterapijsko bitno smanjuje i farmakoterapijsko dejstvo.dejstvo.

Farmakodinamski mehanizam interakcijeFarmakodinamski mehanizam interakcije

Odigrava se na mjestu djelovanja Odigrava se na mjestu djelovanja lijekova najčešće na receptorima za lijekova najčešće na receptorima za lijekove. lijekove.

Rezultat ove interakcije je ili znatno Rezultat ove interakcije je ili znatno smanjenjesmanjenje, ili znatno , ili znatno pojačanjepojačanje djelovanja lijeka od koga se očekuje djelovanja lijeka od koga se očekuje terapiji efekt.terapiji efekt.

Mjesta interakcije među lijekovimaMjesta interakcije među lijekovima

Mjesta na kojima se odigrava Mjesta na kojima se odigrava interakcija među lijekovima su interakcija među lijekovima su najčešće u organizmu bolesnika, ali najčešće u organizmu bolesnika, ali su moguća i izvan njega. su moguća i izvan njega.

Mjesta interakcija lijekovaMjesta interakcija lijekova

Izvan organizma se interakcije Izvan organizma se interakcije dešavaju u istoj brizgalici, ili u boci za dešavaju u istoj brizgalici, ili u boci za infuziju.infuziju.

Poslije oralne primjene lijekovi jedan Poslije oralne primjene lijekovi jedan drugom mogu mjenjati biološku drugom mogu mjenjati biološku raspoloživost. raspoloživost.

Moguće je da lijekovi jedan drugome Moguće je da lijekovi jedan drugome menjaju stepen i brzinu apsorpcije.menjaju stepen i brzinu apsorpcije.


U krvi je moguća interakcija lijekova U krvi je moguća interakcija lijekova zbog njihove međusobne kompeticije zbog njihove međusobne kompeticije na mestima za vezivanje na na mestima za vezivanje na proteinima plazme.proteinima plazme.


U jetri lijekovi jedan drugome mogu U jetri lijekovi jedan drugome mogu promijeniti brzinu metaboliziranja, i promijeniti brzinu metaboliziranja, i to kako u smislu ubrzavanja tako i u to kako u smislu ubrzavanja tako i u smislu usporavanja metabolizma.smislu usporavanja metabolizma.


U bubrezima je moguća interakcija u U bubrezima je moguća interakcija u smislu ubrzavanja ili usporavanja smislu ubrzavanja ili usporavanja eliminacije lijekova.eliminacije lijekova.


Na receptorima se interakcija Na receptorima se interakcija odigrava ili kao sinergizam, ili kao odigrava ili kao sinergizam, ili kao antagonizam.antagonizam.


Praktično, od farmaceutske Praktično, od farmaceutske formulacije lijeka pa sve do njegovog formulacije lijeka pa sve do njegovog izlučivanja iz organizma izlučivanja iz organizma ne postoji ne postoji faza u kojoj interakcija ne bi bila faza u kojoj interakcija ne bi bila moguća.moguća.

Interakcije lijekova Interakcije lijekova in vitroin vitro

Interakcije lijekova in vitro, poznate Interakcije lijekova in vitro, poznate pod imenom farmaceutske pod imenom farmaceutske inkompatibilnosti, odigravaju se inkompatibilnosti, odigravaju se izvan bolesnikovog organizma. izvan bolesnikovog organizma. Najčešće se dešavaju prilikom Najčešće se dešavaju prilikom dodavanja lijekova infuzijskim teč-dodavanja lijekova infuzijskim teč-ostima, ili mješanjem dva lijeka (ili ostima, ili mješanjem dva lijeka (ili više) u istoj brizgalici.više) u istoj brizgalici.


Mnogi lijekovi u infuzijskim tečnostima Mnogi lijekovi u infuzijskim tečnostima ne zadržavaju svoj integritet. Zbog ne zadržavaju svoj integritet. Zbog fizičkih i hemijskih reakcija između fizičkih i hemijskih reakcija između lijeka i infuzijske tečnosti nastaju lijeka i infuzijske tečnosti nastaju promjene koje su često vidljive i promjene koje su često vidljive i golim okom, kao što su pojava golim okom, kao što su pojava precipitata, zamućenje rastvora ili precipitata, zamućenje rastvora ili promjena boje rastvora.promjena boje rastvora.


Moguće su interakcije i bez vidljivih Moguće su interakcije i bez vidljivih promjena u rastvoru, što je posebno promjena u rastvoru, što je posebno opasno. Ovaj tip interakcije zavisi od opasno. Ovaj tip interakcije zavisi od pH sredine, dužine vremena pH sredine, dužine vremena kontakta, svjetlosti i elektrolita koji kontakta, svjetlosti i elektrolita koji se nalaze u infuzijskim tečnostima.se nalaze u infuzijskim tečnostima.


Druga vrlo značajna poslijedica Druga vrlo značajna poslijedica mješanja lijeka sa infuzijskim mješanja lijeka sa infuzijskim tečnostima je značajno tečnostima je značajno razblaživanje lijeka razblaživanje lijeka u u velikoj velikoj zapremini zapremini infuzijske infuzijske tečnosti. tečnosti.


ZZapremina infuzijske tečnosti iznosi apremina infuzijske tečnosti iznosi 500 mL do 1 litar, pa i više, infuzija 500 mL do 1 litar, pa i više, infuzija se vrši u toku dužeg vremena i se vrši u toku dužeg vremena i sasvim je razumljivo da se poslije sasvim je razumljivo da se poslije in-in-travenske travenske injekcije injekcije lijeka postižu lijeka postižu znatno više koncentracije u krvi nego znatno više koncentracije u krvi nego poslije spore intravenske infuzije.poslije spore intravenske infuzije.


Kombinovanje dva ili više lijekova u Kombinovanje dva ili više lijekova u istoj brizgalici takođe predstavlja istoj brizgalici takođe predstavlja opasnost od neželjene interakcije.opasnost od neželjene interakcije.

Interakcije lijekova koje se odigravaju u Interakcije lijekova koje se odigravaju u organizmu bolesnikaorganizmu bolesnika

U organizmu bolesnika se mogu U organizmu bolesnika se mogu odigrati dvije vrste interakcija među odigrati dvije vrste interakcija među lijekovima: lijekovima: farmakokinetičke i farmakokinetičke i farmakodinamske. farmakodinamske.


Farmakokinetičke interakcije nastaju Farmakokinetičke interakcije nastaju kad dva lijeka mogu jedan drugome kad dva lijeka mogu jedan drugome promeniti apsorpciju, distribuciju, promeniti apsorpciju, distribuciju, metabolizam i izlučivanje u tolikoj metabolizam i izlučivanje u tolikoj mjeri da se može značajno smanjiti mjeri da se može značajno smanjiti koncentracija lijeka na mestu koncentracija lijeka na mestu dejstva.dejstva.


Farmakodinamska interakcija među Farmakodinamska interakcija među lijekovima se odigrava na mjestu lijekovima se odigrava na mjestu njihovog djelovanja u organima i njihovog djelovanja u organima i tkivima, a daleko najčešće na samim tkivima, a daleko najčešće na samim receptorima.receptorima.

Farmakokinetičke interakcije lekovaFarmakokinetičke interakcije lekova

Interakcije u toku apsorpcijeInterakcije u toku apsorpcije

Pasivna difuzija lijekova kroz sluznicu Pasivna difuzija lijekova kroz sluznicu gastrointestinalnog trakta zavisi od gastrointestinalnog trakta zavisi od pH vrednosti u prostoru gde se vrši pH vrednosti u prostoru gde se vrši apsorpcija. apsorpcija.


Salicilati se brže apsorbuju pri niskim Salicilati se brže apsorbuju pri niskim pH vrednostima, jer se tada više pH vrednostima, jer se tada više lijeka nalazi u lako difuzibilnom lijeka nalazi u lako difuzibilnom nejonizovanom i lipofilnom obliku. nejonizovanom i lipofilnom obliku. Ako se, međutim, istovremeno Ako se, međutim, istovremeno primjeni i neki od alkalnih lijekova, primjeni i neki od alkalnih lijekova, ovo će pomjeriti pH prema višim ovo će pomjeriti pH prema višim vrednostima, što će znatno usporiti vrednostima, što će znatno usporiti apsorpciju salicilata.apsorpciju salicilata.


Lijekovi koji u svojoj molekuli sadrže Lijekovi koji u svojoj molekuli sadrže kalcij, aluminij i magnezij stvaraju kalcij, aluminij i magnezij stvaraju hemijske komplekse sa tetraciklinima hemijske komplekse sa tetraciklinima i znatno otežavaju njihovu i znatno otežavaju njihovu apsorpciju. Biološka raspoloživost apsorpciju. Biološka raspoloživost tetraciklina može se smanjiti čak i za tetraciklina može se smanjiti čak i za 90%. 90%.


Sličan tip interakcije postoji između Sličan tip interakcije postoji između tetraciklina i željeza, pa se apsorpcija tetraciklina i željeza, pa se apsorpcija oba lijeka znatno smanjuje ako se oba lijeka znatno smanjuje ako se primjene istovremeno. primjene istovremeno.

Ova interakcija se donekle može Ova interakcija se donekle može izbjeći ako vremenski razmak između izbjeći ako vremenski razmak između primjene tetraciklina i željeza iznosi primjene tetraciklina i željeza iznosi bar dva sata.bar dva sata.


Fluorirani kinoloni (ofloksacin, Fluorirani kinoloni (ofloksacin, ciprofloksacin) prave helatne ciprofloksacin) prave helatne komplekse sa lijekovima koji sadrže komplekse sa lijekovima koji sadrže aluminijum, čime se apsorpcija aluminijum, čime se apsorpcija kinolona smanjuje za 50—90%. kinolona smanjuje za 50—90%.

Time se smanjuje i njihova Time se smanjuje i njihova antibakterijska aktivnost.antibakterijska aktivnost.

Interakcije u toku vezivanja lijekova za Interakcije u toku vezivanja lijekova za proteine plazme. proteine plazme.

Mnogi lijekovi se u plazmi u većem ili Mnogi lijekovi se u plazmi u većem ili manjem stepenu vezuju za proteine manjem stepenu vezuju za proteine plazme, posebno za albumin. Vrlo plazme, posebno za albumin. Vrlo značajne promjene u distribuciji značajne promjene u distribuciji lijekova nastupaju ako dva lijeka lijekova nastupaju ako dva lijeka konkurišu za isto mjesto vezivanja na konkurišu za isto mjesto vezivanja na proteinima. proteinima. Ovisno od afiniteta, jedan lijek Ovisno od afiniteta, jedan lijek može istisnuti drugi što može prouzrokovati može istisnuti drugi što može prouzrokovati dramatične promjene u njegovoj kinetici. dramatične promjene u njegovoj kinetici.

Primjer ovog tipa interakcije je Primjer ovog tipa interakcije je potenciranje dejstva potenciranje dejstva antikoagulantnog lijeka varfarina pod antikoagulantnog lijeka varfarina pod dejstvom fenilbutazona i dejstvom fenilbutazona i oksifenbutazona. Normalno se oksifenbutazona. Normalno se varfarin vezuje za albumin plazme u varfarin vezuje za albumin plazme u procentu od 98%, a samo procentu od 98%, a samo 2% 2% ostaje ostaje u slobodnom obliku od koga zavisi u slobodnom obliku od koga zavisi terapijski koristan antikoagulantni terapijski koristan antikoagulantni efekt. efekt.


Ako se sa mjesta vezivanja Ako se sa mjesta vezivanja primjenom fenilbutazona, istisne još primjenom fenilbutazona, istisne još samo 2% varfarina, onda će se samo 2% varfarina, onda će se farmakološki efekt varfarina farmakološki efekt varfarina udvostručiti. udvostručiti.

Ovo će biti dovoljno da prouzrokuje Ovo će biti dovoljno da prouzrokuje izrazitu hipoprotrombinemiju koja izrazitu hipoprotrombinemiju koja može biti uzrok teških i smrtonosnih može biti uzrok teških i smrtonosnih krvarenja.krvarenja.


Interakcije lijekova u toku njihovog Interakcije lijekova u toku njihovog metaboliziranja u jetri. metaboliziranja u jetri.

Mnoge značajne interakcije među Mnoge značajne interakcije među lijekovima odigravaju se u toku lijekovima odigravaju se u toku njihovog metaboliziranja u jetri. U njihovog metaboliziranja u jetri. U principu, lijekovi jedan drugome principu, lijekovi jedan drugome mogu ili ubrzavati, ili usporavati mogu ili ubrzavati, ili usporavati metabolizam.metabolizam.


Indukcijom mikrozomnih enzima, lijekovi Indukcijom mikrozomnih enzima, lijekovi ubrzavaju kako svoje, tako i ubrzavaju kako svoje, tako i metaboliziranja drugih lijekova. metaboliziranja drugih lijekova.

Za indukciju (2-7 dana)Za indukciju (2-7 dana) Brzina metaboliziranja nekih lijekova kod Brzina metaboliziranja nekih lijekova kod

alkoholičara se može udvostručiti, u alkoholičara se može udvostručiti, u poređenju sa osobama koje ne piju. poređenju sa osobama koje ne piju. Alkohol Alkohol je poznati induktor mikrozomnih enzima jetre.je poznati induktor mikrozomnih enzima jetre.


Inhibicija enzima. Inhibicija enzima.

Mnogi lijekovi inhibirajuMnogi lijekovi inhibiraju mikrozomne mikrozomne enzime jetre i tako mogu produžiti enzime jetre i tako mogu produžiti biološko poluvrijeme drugih lijekova biološko poluvrijeme drugih lijekova čiji metabolizam zavisi od ovih čiji metabolizam zavisi od ovih enzima. Ovaj tip interakcije je enzima. Ovaj tip interakcije je posebno opasan kod lijekova koji posebno opasan kod lijekova koji imaju malu terapijsku širinu.imaju malu terapijsku širinu.


Nađeno je da virusne infekcije, BCG Nađeno je da virusne infekcije, BCG vakcina i interferon usporavaju vakcina i interferon usporavaju metabolizovanje teofilina, metabolizovanje teofilina, aminofenazona i varfarina. aminofenazona i varfarina.

Čak i jedna jedina intramuskularna Čak i jedna jedina intramuskularna injekcija interferona produžava injekcija interferona produžava klirens teofilina za preko 80%.klirens teofilina za preko 80%.

Interakcije lijekova u toku njihovog Interakcije lijekova u toku njihovog izlučivanja preko bubrega. izlučivanja preko bubrega.

Veliki broj lijekova ili njihovih Veliki broj lijekova ili njihovih metabolita izlučuje se preko metabolita izlučuje se preko bubrega, bilo pasivnom difuzijom, bubrega, bilo pasivnom difuzijom, bilo aktivnom sekrecijom. Ovi procesi bilo aktivnom sekrecijom. Ovi procesi mnogo zavise od pH mokraće, pa je mnogo zavise od pH mokraće, pa je za očekivati mogućnost interakcije za očekivati mogućnost interakcije lijekova pri promjeni pH mokraće.lijekova pri promjeni pH mokraće.

Interakcije lijekova u toku njihovog Interakcije lijekova u toku njihovog izlučivanja preko bubregaizlučivanja preko bubrega

Neki lijekovi izrazito mjenjaju brzinu Neki lijekovi izrazito mjenjaju brzinu eliminacije drugih lijekova koji se eliminacije drugih lijekova koji se izlučuju aktivnom tubularnom izlučuju aktivnom tubularnom sekrecijom. Tako, na primjer, sekrecijom. Tako, na primjer, probenecid inhibiše izlučivanje probenecid inhibiše izlučivanje penicilina i cefalosporina u bubregu, penicilina i cefalosporina u bubregu, čime se koncentracija ovih čime se koncentracija ovih antibiotika u krvi može povisiti i do antibiotika u krvi može povisiti i do 300%, u odnosu na koncentracije bez 300%, u odnosu na koncentracije bez primjene probenecida. primjene probenecida.


Ova interakcija može biti i Ova interakcija može biti i potencijalno terapijski korisna, ali potencijalno terapijski korisna, ali zbog jeftinoće penicilina racionalnije zbog jeftinoće penicilina racionalnije je povisiti njegove doze nego ga je povisiti njegove doze nego ga kombinovati sa probenecidom.kombinovati sa probenecidom.

Dejstvo nekih antibiotika (na primjer, Dejstvo nekih antibiotika (na primjer, aminoglikozida) znatno se pojačava u aminoglikozida) znatno se pojačava u alkalnoj mokraći. Antimikrobno alkalnoj mokraći. Antimikrobno dejstvo gentamicina je 80 puta jače u dejstvo gentamicina je 80 puta jače u alkalnoj nego u kiseloj mokraći, a alkalnoj nego u kiseloj mokraći, a streptomicina čak i 500 puta. streptomicina čak i 500 puta.


. Nasuprot ovome, antibakterijsko . Nasuprot ovome, antibakterijsko dejstvo tetraciklina i nalidiksinske dejstvo tetraciklina i nalidiksinske kiseline je višestruko jače u kiseloj kiseline je višestruko jače u kiseloj nego u alkalnoj mokraći. nego u alkalnoj mokraći.

Namjerno mjenjanje pH mokraće vrši Namjerno mjenjanje pH mokraće vrši se davanjem velikih doza vitamina C se davanjem velikih doza vitamina C (zakiseljavanje), ili natrij (zakiseljavanje), ili natrij hidrogenkarbonata (alkalizacija).hidrogenkarbonata (alkalizacija).


Farmakodinamske interakcije lijekovaFarmakodinamske interakcije lijekova

Farmakodinamske interakcije lijekova Farmakodinamske interakcije lijekova najčešće se odigravaju na najčešće se odigravaju na receptorima na koje ti lijekovi djeluju. receptorima na koje ti lijekovi djeluju.

Interakcija lijekova na receptorima se Interakcija lijekova na receptorima se može manifestovati ili kao može manifestovati ili kao sinergizam, ili kao antagonizam. sinergizam, ili kao antagonizam.


. Primjena velikog broja kompetitivnih i . Primjena velikog broja kompetitivnih i nekompetitivnih lijekova-antagonista nekompetitivnih lijekova-antagonista (beta-blokatori, antihistaminici, anti-(beta-blokatori, antihistaminici, anti-holinergici, opioidni antagonisti i dr.) holinergici, opioidni antagonisti i dr.) terapijski je izuzetno korisna. terapijski je izuzetno korisna. Međutim, istovremena primjena Međutim, istovremena primjena nekih antibiotika može se takođe nekih antibiotika može se takođe manifestovati kao antagonizam, što manifestovati kao antagonizam, što je ozbiljna profesionalna greška.je ozbiljna profesionalna greška.


Istovremena primjena bakteriostatskih Istovremena primjena bakteriostatskih i baktericidnih lijekova značajno i baktericidnih lijekova značajno umanjuje njihovu antibakterijsku umanjuje njihovu antibakterijsku aktivnost. Nasuprot ovome, aktivnost. Nasuprot ovome, međusobno kombinovanje samo međusobno kombinovanje samo bakteriostatskih ili samo bakteriostatskih ili samo baktericidnih lijekova je moguće, jer baktericidnih lijekova je moguće, jer se na taj način pojačava se na taj način pojačava antibakterijska aktivnost.antibakterijska aktivnost.

NEŽELJENI EFEKTI LIJEKOVANEŽELJENI EFEKTI LIJEKOVA

Neželjena dejstva lijekova su svi Neželjena dejstva lijekova su svi njihovi efekti koji se javljaju u toku njihovi efekti koji se javljaju u toku terapijske primjene, ali nemaju terapijske primjene, ali nemaju terapijsku svrhu. Svi ovi efekti se terapijsku svrhu. Svi ovi efekti se javljaju u toku primjene terapijskih javljaju u toku primjene terapijskih doza bilo u cilju terapije, bilo za doza bilo u cilju terapije, bilo za profilaksu, bilo u cilju nekog profilaksu, bilo u cilju nekog ispitivanja.ispitivanja.

DefinicijaDefinicija

Predložene su i druge definicije Predložene su i druge definicije neželjenih dejstava. Za liječničku neželjenih dejstava. Za liječničku praksu je posebno korisna kratka praksu je posebno korisna kratka definicija po kojoj je definicija po kojoj je

"neželjeni efekt svaka reakcija prema "neželjeni efekt svaka reakcija prema lijeku koju terapeut nije želio ili lijeku koju terapeut nije želio ili namjeravao da dobije".namjeravao da dobije".

DefinicijeDefinicije

Prepoznavanje neželjenih efekataPrepoznavanje neželjenih efekata

Nema klinički korisnog lijeka koji ne Nema klinički korisnog lijeka koji ne ispoljava neki od neželjenih efekata. ispoljava neki od neželjenih efekata.

Ne postoje posebne metode za Ne postoje posebne metode za raspoznavanje neželjenih efekata. raspoznavanje neželjenih efekata.

Postupci kojima se ljekar u ove svrhe služi su Postupci kojima se ljekar u ove svrhe služi su sljedeći:sljedeći:

1.1. utvrditi vremensku podudarnost između utvrditi vremensku podudarnost između uzimanja lijeka i pojave neželjenog uzimanja lijeka i pojave neželjenog efekta,efekta,

2.2. utvrditi da li neželjeni efekt odgovara utvrditi da li neželjeni efekt odgovara farmakološkom profilu primenjenog farmakološkom profilu primenjenog lijeka,lijeka,

3.3. ustanoviti šta se dešava kada se obustavi ustanoviti šta se dešava kada se obustavi primjena lijeka, primjena lijeka,

4.4. ustanoviti šta se dešava kada se ponovo ustanoviti šta se dešava kada se ponovo započne sa primjenom lijeka.započne sa primjenom lijeka.

Neželjeni efekti su najvažniji dio Neželjeni efekti su najvažniji dio farmakologije jednog lijeka. farmakologije jednog lijeka.

To znači da dobro poznavanje lijeka To znači da dobro poznavanje lijeka podrazumjeva i poznavanje njihovih podrazumjeva i poznavanje njihovih neželjenih efekata. Ljekar koji neželjenih efekata. Ljekar koji poznaje farmakologiju lijeka koji poznaje farmakologiju lijeka koji primjenjuje zna i kakve neželjene primjenjuje zna i kakve neželjene efekte može očekivati.efekte može očekivati.

Uzroci neželjenih efekata:Uzroci neželjenih efekata:

Neselektivnost dejstva Neselektivnost dejstva

mnogih lijekova je razlog za pojavu mnogih lijekova je razlog za pojavu neželjenih efekata. (Postoji mogućnost da neželjenih efekata. (Postoji mogućnost da lijek djeluje na više tipova receptora lijek djeluje na više tipova receptora ("preklapanje recep("preklapanje recepttora"), a jedan određen ora"), a jedan određen tip receptora ne postoji samo u bolesnom, tip receptora ne postoji samo u bolesnom, već i u mnogim zdravim organima u već i u mnogim zdravim organima u kojima lijek takođe ispoljava svoje dejstvo- kojima lijek takođe ispoljava svoje dejstvo- ali je ono tada neželjeno).ali je ono tada neželjeno).

Izmijenjena farmakokinetikaIzmijenjena farmakokinetika lijeka nastaje u lijeka nastaje u oboljenjima jetre i bubrega. Nemogućnost oboljenjima jetre i bubrega. Nemogućnost metaboliziranja ili nemogućnost metaboliziranja ili nemogućnost eliminacije mogu bieliminacije mogu bitti razlog za pojavu i razlog za pojavu neželjenih efekata.neželjenih efekata.

Interakcije lijekovaInterakcije lijekova mogu bili uzrok mogu bili uzrok neželjenih efekata. neželjenih efekata.

Posebne karakteristikePosebne karakteristike bolesnikovog bolesnikovog organizma mogu biti razlog za pojavu organizma mogu biti razlog za pojavu neželjenih efekata, kao što su alergija neželjenih efekata, kao što su alergija prema lijeku, rano životno doba i starije prema lijeku, rano životno doba i starije životno doba.životno doba.

Greške ljekaraGreške ljekara, , medicinskog osoblja, medicinskog osoblja, pa i samog bolesnika,pa i samog bolesnika, mogu biti mogu biti razlog za pojavu neželjenih efekata.razlog za pojavu neželjenih efekata.

(Sve ovo znači da u izboru lijeka ljekar (Sve ovo znači da u izboru lijeka ljekar treba da se opredjeli za onaj koji treba da se opredjeli za onaj koji rijeđe prouzrokuje neželjene efekte i rijeđe prouzrokuje neželjene efekte i predstavlja manji rizik za bolesnika)predstavlja manji rizik za bolesnika)

Primum non nocere i primum optime curarePrimum non nocere i primum optime curare. . - Dugo je u izvođenju farmakoterapije - Dugo je u izvođenju farmakoterapije vladao princip vladao princip primum non nocere primum non nocere - - prvo prvo ne naškoditine naškoditi. Taj opšti princip medicine . Taj opšti princip medicine važi danas kada se planira i izvodi važi danas kada se planira i izvodi farmakoterapija. Međutim, savremena farmakoterapija. Međutim, savremena farmakoterapija nije više samo vještina, farmakoterapija nije više samo vještina, već nauka. Ovo podrazumjeva da glavni već nauka. Ovo podrazumjeva da glavni princip savremene naučne terapije postaje princip savremene naučne terapije postaje primum optime curareprimum optime curare - -prvo optimalno prvo optimalno liječitiliječiti. Ovaj princip podrazumjeva da se u . Ovaj princip podrazumjeva da se u optimalnoj terapiji mora računati sa optimalnoj terapiji mora računati sa podnošljivim stepenom neželjenih efekata. podnošljivim stepenom neželjenih efekata.

Vrlo često se neželjeni efekti ne mogu Vrlo često se neželjeni efekti ne mogu izbjeći, ali se racionalnim izvođenjem izbjeći, ali se racionalnim izvođenjem terapije može učiniti da oni budu terapije može učiniti da oni budu podnošljivi za bolesnika.podnošljivi za bolesnika.

JATROGENE BOLESTIJATROGENE BOLESTI

Jatrogene bolesti su sva patološka stanja Jatrogene bolesti su sva patološka stanja koja u krajnjoj liniji potiču od osobe koja koja u krajnjoj liniji potiču od osobe koja sprovodi terapiju. Grčka reč sprovodi terapiju. Grčka reč jatrosjatros označava osobu koja sprovodi liječenje, a označava osobu koja sprovodi liječenje, a prvenstveno se odnosi na ljekara. Prema prvenstveno se odnosi na ljekara. Prema tome, sve što ljekar učini, ili ne učini kada tome, sve što ljekar učini, ili ne učini kada je to bilo potrebno, može da bude razlog je to bilo potrebno, može da bude razlog za pojavu jatrogene bolesti. Poseban za pojavu jatrogene bolesti. Poseban značaj za pojavu ove bolesti ima značaj za pojavu ove bolesti ima propisivanje pogrešnog lijeka, ili čak i propisivanje pogrešnog lijeka, ili čak i primjenjivanje pravog lijeka, ali u većim primjenjivanje pravog lijeka, ali u većim dozama. dozama. Najvažniji simptomi jatrogene Najvažniji simptomi jatrogene bolesti su u stvari neželjeni efekti lijekova.bolesti su u stvari neželjeni efekti lijekova.

Daleko najčešći uzroci jatrogene Daleko najčešći uzroci jatrogene bolesti su bolesti su prekoračenje dozvoljenih prekoračenje dozvoljenih terapijskih doza, interakcije lijekova i terapijskih doza, interakcije lijekova i neželjeni toksični efekti lijekova.neželjeni toksični efekti lijekova.

Lokalizacija neželjenih efekataLokalizacija neželjenih efekata. - . - Neželjeni efekti lijekova se mogu Neželjeni efekti lijekova se mogu manifestovati na svim organima i tkivima. manifestovati na svim organima i tkivima.

Od strane centralnog nervnog sistema Od strane centralnog nervnog sistema mogu se javiti neurološki i psihijatrijski mogu se javiti neurološki i psihijatrijski poremećajiporemećaji..

Poremećaj funkcije čula se manifestuje Poremećaj funkcije čula se manifestuje kao oštećenje vida, smanjivanje sluha, kao oštećenje vida, smanjivanje sluha, poremećaj ravnoteže, ukusa i dr. poremećaj ravnoteže, ukusa i dr.

Endokrine funkcije mogu bili poremećene Endokrine funkcije mogu bili poremećene (hipotireoidizam, impotencija, poremećaj (hipotireoidizam, impotencija, poremećaj rasta, dijabetes). rasta, dijabetes).

Poremećaji funkcije koštane srži se manifestuju Poremećaji funkcije koštane srži se manifestuju kao leukopenija, anemija, trombocitopenija, kao leukopenija, anemija, trombocitopenija, pancitopenija. Neželjeni efekti u krvi se pancitopenija. Neželjeni efekti u krvi se manifestiraju kao poremećaji koagulacije, manifestiraju kao poremećaji koagulacije, promjena ravnoteže elektrolita, promjene u promjena ravnoteže elektrolita, promjene u koncentraciji glukoze i mokraćne kiseline. koncentraciji glukoze i mokraćne kiseline.

Na srcu su mogući tahikardija, bradikardija, Na srcu su mogući tahikardija, bradikardija, aritmije, pa čak i zastoj srca. aritmije, pa čak i zastoj srca.

Na plućima se mogu javili astmatički napad, Na plućima se mogu javili astmatički napad, dispneja i fibroza.dispneja i fibroza.

Poremećaji funkcije bubrega se manifestuju kao Poremećaji funkcije bubrega se manifestuju kao anurija, hematurija i poremećaji protoka kroz anurija, hematurija i poremećaji protoka kroz bubrege. bubrege.

Mogući su razni stepeni oštećenja funkcije jetre Mogući su razni stepeni oštećenja funkcije jetre (holestaza, žutica, toksička oštećenja, nekroza). (holestaza, žutica, toksička oštećenja, nekroza). Od strane gastrointestinalnog trakta javljaju se Od strane gastrointestinalnog trakta javljaju se muka, povraćanje, dijareja, opstipacija, krvarenje muka, povraćanje, dijareja, opstipacija, krvarenje i promjene tonusa glatkih mišića. i promjene tonusa glatkih mišića.

U kostima i mišićima mogući su bolovi, frakture i U kostima i mišićima mogući su bolovi, frakture i atrofija. atrofija.

Neželjeni efekti na koži se manifestuju kao svrab, Neželjeni efekti na koži se manifestuju kao svrab, ospe po koži, koprivnjača, dermatitis, ospe po koži, koprivnjača, dermatitis, hiperpigmentacija ili hipopigmentacija, akne i dr. hiperpigmentacija ili hipopigmentacija, akne i dr.

Kosa može opasti od primjene nekih lijekova, ili neki Kosa može opasti od primjene nekih lijekova, ili neki lijekovi mogu dovesti do pojačane dlakavosti.lijekovi mogu dovesti do pojačane dlakavosti.

Deset najčešćih i 10 najopasnijih Deset najčešćih i 10 najopasnijih neželjenih dejstava neželjenih dejstava

- Od svih neželjenih dejstava koja su - Od svih neželjenih dejstava koja su pobrojanapobrojana, kao i onih koja nisu , kao i onih koja nisu spomenuta, može se izdvojiti 10 spomenuta, može se izdvojiti 10 najčešćih i 10 najopasnijih.najčešćih i 10 najopasnijih.

Deset najčešćih neželjenih efekata (u opadajućem Deset najčešćih neželjenih efekata (u opadajućem nizu) su:nizu) su:

1.1. NauzejaNauzeja2.2. SomnolencijaSomnolencija3.3. DijarejaDijareja4.4. PovraćanjePovraćanje5.5. Ospe po kožiOspe po koži6.6. AritmijaAritmija7.7. Svrab po kožiSvrab po koži8.8. Neprijatnosti na mestu ubrizgavanja lijekaNeprijatnosti na mestu ubrizgavanja lijeka9.9. HiperkalijemijaHiperkalijemija10.10. 10.Medikamentozna groznica.10.Medikamentozna groznica.

Deset najopasnijih neželjenih efekata (u Deset najopasnijih neželjenih efekata (u opadajućem nizu) su:opadajućem nizu) su:

1.1. Srčane aritmijeSrčane aritmije

2.2. Toksični efekti na koštanoj sržiToksični efekti na koštanoj srži

3.3. Depresija centralnog nervnog sistemaDepresija centralnog nervnog sistema

4.4. Edem plućaEdem pluća

5.5. KrvarenjaKrvarenja

6.6. Insuficijencija bubregaInsuficijencija bubrega

7.7. HiperkaliemijaHiperkaliemija

8.8. HipotenzijaHipotenzija

9.9. Poremećaji elektrolita i vodePoremećaji elektrolita i vode

10.10. Hipokaliemija i komplikacije vezane za nju.Hipokaliemija i komplikacije vezane za nju.

Zavisnost neželjenih efekata od doze lijekaZavisnost neželjenih efekata od doze lijeka

Neki neželjeni efekti lijekova su Neki neželjeni efekti lijekova su nezavisni od veličine primjenjene nezavisni od veličine primjenjene doze. Takvi su, na primjer, doze. Takvi su, na primjer, alergijaalergija i i idiosinkrazijaidiosinkrazija..

Međutim, neželjeni efekti mogu biti Međutim, neželjeni efekti mogu biti posljedica posljedica relativnogrelativnog ili ili apsolutnog apsolutnog predoziranja lijekapredoziranja lijeka. .

Apsolutno predoziranje nastaje kada se Apsolutno predoziranje nastaje kada se usled grube profesionalne greške usled grube profesionalne greške primjeni veća doza od maksimalno primjeni veća doza od maksimalno dozvoljene terapijske doze (neznanje, dozvoljene terapijske doze (neznanje, nepažnja). Relativno predoziranje nepažnja). Relativno predoziranje nastaje kada se primjeni terapijska nastaje kada se primjeni terapijska doza, ali zbog specifičnosti doza, ali zbog specifičnosti organizma bolesnika ta doza postaje organizma bolesnika ta doza postaje prevelika (djeca, starije osobe, prevelika (djeca, starije osobe, poremećaji funkcije jetre i bubrega, poremećaji funkcije jetre i bubrega, pol, tjelesna masa). pol, tjelesna masa).

Daleko najčešće ovaj tip neželjenih efekata Daleko najčešće ovaj tip neželjenih efekata se manifestuje kao se manifestuje kao proširenje dejstva proširenje dejstva lijeka na više organalijeka na više organa i i kao pojačanje kao pojačanje osnovnog dejstva lijekaosnovnog dejstva lijeka (na primjer, (na primjer, uobičajena doza uobičajena doza insulinainsulina zbog zbog promjenjenih uslova prouzrokuje tešku promjenjenih uslova prouzrokuje tešku hipoglikemiju, hipoglikemiju, beta-blokatoribeta-blokatori mogu mogu prouzrokovati drastičnu bradikardiju, prouzrokovati drastičnu bradikardiju, antihipotenzivni lijekoviantihipotenzivni lijekovi - umesto željenog - umesto željenog postepenog sniženja arterijskog pritiska - postepenog sniženja arterijskog pritiska - prouzrokuju grubu hipotenziju i kolaps.prouzrokuju grubu hipotenziju i kolaps.

Od veličine doze zavise i neka organska Od veličine doze zavise i neka organska oštećenja. oštećenja. Neželjeni toksični efekti na jetri Neželjeni toksični efekti na jetri javljaju se poslije prekoračenja doza javljaju se poslije prekoračenja doza paracetamola.paracetamola. Doksorubicin i Doksorubicin i antidepresivni lijekoviantidepresivni lijekovi (amitriptilin i sl.) (amitriptilin i sl.) prouzrokuju oštećenje miokarda. prouzrokuju oštećenje miokarda. Citostatici i hloramfenikolCitostatici i hloramfenikol prouzrokuju prouzrokuju oštećenje funkcije koštane srži. oštećenje funkcije koštane srži. Aminoglikozidi i sulfonamidiAminoglikozidi i sulfonamidi prouzrokuju prouzrokuju dozno-ovisno oštećenje bubrega. dozno-ovisno oštećenje bubrega.

NEŽELJENE REAKCIJE GENSKOG PORIJEKLA NEŽELJENE REAKCIJE GENSKOG PORIJEKLA

(Urođene enzimopatije)(Urođene enzimopatije)U malog broja bolesnika sa naročitom U malog broja bolesnika sa naročitom

predispozicijom lijekovi prouzrokuju predispozicijom lijekovi prouzrokuju neuobičajene i nepredvidljive reakcije, neuobičajene i nepredvidljive reakcije, koje u većini slučajeva imaju ozbiljne koje u većini slučajeva imaju ozbiljne poslijedice. Promjenjena reaktivnost poslijedice. Promjenjena reaktivnost bolesnika na određeni lijek poslijedica je bolesnika na određeni lijek poslijedica je nasljednih, tj. genski determinisanih nasljednih, tj. genski determinisanih promjena u strukturi ili količini pojedinih promjena u strukturi ili količini pojedinih enzima i drugih funkcionalnih proteina (na enzima i drugih funkcionalnih proteina (na primjer. hemoglobina). Ove genske primjer. hemoglobina). Ove genske anomalije su latentne i ispoljavaju se tek anomalije su latentne i ispoljavaju se tek kad osoba, koja inače izgleda potpuno kad osoba, koja inače izgleda potpuno zdrava, prvi put primi određeni lijek.zdrava, prvi put primi određeni lijek.

U većini slučajeva, neuobičajene reakcije na U većini slučajeva, neuobičajene reakcije na određeni lijek se manifestuju u osoba koje određeni lijek se manifestuju u osoba koje su abnormalni (najčešće recesivni) gen su abnormalni (najčešće recesivni) gen dobile od oba roditelja. Osobe koje su dobile od oba roditelja. Osobe koje su abnormalni gen dobile od jednog roditelja, abnormalni gen dobile od jednog roditelja, a normalni od drugog, ne ispoljavaju a normalni od drugog, ne ispoljavaju abnormalne reakcije na lijek, iako, po abnormalne reakcije na lijek, iako, po pravilu, pokazuju djelimično nedostatak pravilu, pokazuju djelimično nedostatak enzima. Takve osobe su samo prenosioci enzima. Takve osobe su samo prenosioci abnormalnog gena na svoje potomke.abnormalnog gena na svoje potomke.

U nekim slučajevima, kao kod U nekim slučajevima, kao kod sukcinilholina, očekivani efekt je sukcinilholina, očekivani efekt je veoma intenzivan i dugotrajan, pa se veoma intenzivan i dugotrajan, pa se dobija utisak da je bolesnik dobija utisak da je bolesnik preosjetljiv na male doze ovog lijeka. preosjetljiv na male doze ovog lijeka. U stvari, ovi bolesnici nemaju u krvi U stvari, ovi bolesnici nemaju u krvi aktivnu holinesterazu, već jedan aktivnu holinesterazu, već jedan atipični, strukturno promenjeni atipični, strukturno promenjeni enzim, koji veoma sporo razlaže enzim, koji veoma sporo razlaže sukcinilholin.sukcinilholin.

KvantitativneKvantitativne razlike u reagiranju na razlike u reagiranju na određenu određenu dozudozu lijeka zapažaju se i kod lijeka zapažaju se i kod izonijazida, koji se inaktivira u jetri izonijazida, koji se inaktivira u jetri posredstvom acetil-transferaze. Približno posredstvom acetil-transferaze. Približno 5% stanovnika Evrope brzo acetilira ovaj 5% stanovnika Evrope brzo acetilira ovaj lijek, dok je kod drugih acetilacijalijek, dok je kod drugih acetilacija može može bitibiti vrlo spora. Ove razlike se zasnivaju na vrlo spora. Ove razlike se zasnivaju na varijacijama acetiltransferaze čiju sintezu varijacijama acetiltransferaze čiju sintezu kontrolira par gena. Toksični efekti kontrolira par gena. Toksični efekti izonijazida se češće zapažaju kod "sporih izonijazida se češće zapažaju kod "sporih acetilatoraacetilatora" (recesivno obilježlje)." (recesivno obilježlje).

Poznat je niz drugih neuobičajenih reakcija Poznat je niz drugih neuobičajenih reakcija na lijekove. Među njih se ubrajaju i neke na lijekove. Među njih se ubrajaju i neke nasljedne bolesti metabolizma, koje se nasljedne bolesti metabolizma, koje se često ispoljavaju tek poslije primjene često ispoljavaju tek poslije primjene određenog lijeka. određenog lijeka. (Mnogi induktori (Mnogi induktori mikrozomnih enzima jetre su u stanju mikrozomnih enzima jetre su u stanju da izazovu akutni napad porfirije, što da izazovu akutni napad porfirije, što naročito važi za barbiturate. U osoba naročito važi za barbiturate. U osoba sa nasljednom predispozicijom na giht sa nasljednom predispozicijom na giht tiazidni diuretici i furosemid mogu tiazidni diuretici i furosemid mogu izazvati akutni napad bolesti).izazvati akutni napad bolesti).

Navedeni primjeri pokazuju da je Navedeni primjeri pokazuju da je farmakogenetika znatno doprinjela farmakogenetika znatno doprinjela razumjevalnju velikog broja razumjevalnju velikog broja abnormalnih reakcija na lijekove.abnormalnih reakcija na lijekove.

Ranije je za sve neuobičajene reakcije Ranije je za sve neuobičajene reakcije na lijekove (uključujući i alergijske na lijekove (uključujući i alergijske reakcije) upotrebljavan nedefiniran reakcije) upotrebljavan nedefiniran izraz idiosinkrazija.izraz idiosinkrazija.

ALERGIJSKE REAKCIJEALERGIJSKE REAKCIJE

Alergijske reakcije se sreću u srazmjerno Alergijske reakcije se sreću u srazmjerno malog broja osoba senzibiliziranih malog broja osoba senzibiliziranih predhodnim kontaktom sa lijekom. predhodnim kontaktom sa lijekom.

One se kvalitativno razlikuju od One se kvalitativno razlikuju od farmakoloških i toksičnih efekata lijeka i farmakoloških i toksičnih efekata lijeka i zapažaju se i poslije doza koje su znatno zapažaju se i poslije doza koje su znatno manje od uobičajenih doza lijeka. Zbog manje od uobičajenih doza lijeka. Zbog toga se alergijske reakcije često nazivaju i toga se alergijske reakcije često nazivaju i reakcijama (imunološke) preosetljivosti.reakcijama (imunološke) preosetljivosti.

SENZIBILIZACIJASENZIBILIZACIJA

Proces senzibilizacije počinje pri prvom do diru sa Proces senzibilizacije počinje pri prvom do diru sa antigenom (alergenom), čije prisustvo u antigenom (alergenom), čije prisustvo u organizmu stimuliše reakciju imunog siste ma: organizmu stimuliše reakciju imunog siste ma: stvaranje antitijela ili senzibilisanih limfocita.stvaranje antitijela ili senzibilisanih limfocita.

Antigeni.Antigeni. - Po pravilu to su veliki molekuli, obično - Po pravilu to su veliki molekuli, obično proteini, sa velikim brojem imunološki aktivnih proteini, sa velikim brojem imunološki aktivnih hemijskih grupa koje molekulu daju karakter hemijskih grupa koje molekulu daju karakter stranog tijela. Takva antigena svojstva imaju stranog tijela. Takva antigena svojstva imaju samo lijekovi proteinskog karaktera, kao što su samo lijekovi proteinskog karaktera, kao što su imuni serumi, vakcine i proteohormoni. imuni serumi, vakcine i proteohormoni.

Antitijela.Antitijela. - To su imunoglobulini koji se svrstavaju - To su imunoglobulini koji se svrstavaju u nekoliko grupa. Oni imaju specifična svojstva da u nekoliko grupa. Oni imaju specifična svojstva da se vežu sa antigenom, da neutraliziraju toksine, se vežu sa antigenom, da neutraliziraju toksine, da precipitiraju ili aglutiniraju protein antigena, da precipitiraju ili aglutiniraju protein antigena, da liziraju stanice i mnoge druge funkcije. da liziraju stanice i mnoge druge funkcije.

Manifestna alergijska reakcija nastaje kad Manifestna alergijska reakcija nastaje kad senzibilizirana osoba (s visokim titrom senzibilizirana osoba (s visokim titrom antitijela) dođe ponovo u kontakt sa antitijela) dođe ponovo u kontakt sa antigenom ili haptenom koji je izazvao antigenom ili haptenom koji je izazvao stvaranje antitijela. Ona se zasniva na stvaranje antitijela. Ona se zasniva na interakciji antigen-antitijelo. Prilikom ove interakciji antigen-antitijelo. Prilikom ove reakcije iz mastocita se oslobađa velika reakcije iz mastocita se oslobađa velika količina histamina, koji je prethodno bio količina histamina, koji je prethodno bio vezan u stanici u neaktivnom stanju. vezan u stanici u neaktivnom stanju. Oslobođeni histamin, a u manjoj mjeri i Oslobođeni histamin, a u manjoj mjeri i druge supstance (prostaglandini, druge supstance (prostaglandini, bradikinin, heparin) djeluju na razna tkiva i bradikinin, heparin) djeluju na razna tkiva i prouzrokuju klinički manifestne alergijske prouzrokuju klinički manifestne alergijske reakcije. reakcije.

Alergijske pojave mogu nastati brzo Alergijske pojave mogu nastati brzo poslije primjene lijeka (rane reakcije) poslije primjene lijeka (rane reakcije) ili se javljaju poslije latentnog perioda ili se javljaju poslije latentnog perioda od više dana (pozne reakcije).od više dana (pozne reakcije).

UČESTALOST ALERGIJSKIH REAKCIJAUČESTALOST ALERGIJSKIH REAKCIJA

Učestalost alergije na lijekove zavisi Učestalost alergije na lijekove zavisi od:od:

antigenih svojstava jedinjenja,antigenih svojstava jedinjenja, učestalosti, načina i trajanja primjene učestalosti, načina i trajanja primjene

ii individualne dispozicije.individualne dispozicije.

SSvaki lijek može izazvati alergijske vaki lijek može izazvati alergijske reakcije. reakcije.

Čak i lijekovi koji se koriste za Čak i lijekovi koji se koriste za simptomatsko liječenje alergijskih simptomatsko liječenje alergijskih oboljenja (na primjer, antihistaminici ili oboljenja (na primjer, antihistaminici ili kortikotropin) mogu pod određenim kortikotropin) mogu pod određenim uslovima izazvali alergijske reakcije. uslovima izazvali alergijske reakcije. Zapaženo je, da se pri upotrebi nekih Zapaženo je, da se pri upotrebi nekih lijekova takve reakcije javljaju češće nego lijekova takve reakcije javljaju češće nego pri upotrebi drugih lijekova. pri upotrebi drugih lijekova.

Alergija je obično specifična prema jednom Alergija je obično specifična prema jednom lijeku, ali katkad postoji i grupna alergija lijeku, ali katkad postoji i grupna alergija prema hemijski i imunološki veoma prema hemijski i imunološki veoma srodnim lijekovima. (Primsrodnim lijekovima. (Primjjer: osoba koja je er: osoba koja je alergična na prirodni penicilin, alergična je alergična na prirodni penicilin, alergična je i prema svim drugim penicilinima (a i prema svim drugim penicilinima (a ponekad i prema cefalosporinima). Slično ponekad i prema cefalosporinima). Slično je sa sulfonamidima. Osoba alergična na je sa sulfonamidima. Osoba alergična na sulfonamide reaguje alergično i na sulfonamide reaguje alergično i na prokain, benzokain i druge derivate p-prokain, benzokain i druge derivate p-amino-benzoeve kiseline koja je strukturno amino-benzoeve kiseline koja je strukturno slična sulfonamidima).slična sulfonamidima).

Ponekad alergiju ne izaziva sam lijek, Ponekad alergiju ne izaziva sam lijek, već njegovi metaboliti. Kao primjer, već njegovi metaboliti. Kao primjer, mogu se pomenuti razgradni mogu se pomenuti razgradni produkti penicilina koji su daleko jači produkti penicilina koji su daleko jači alergeni nego nepromjenjeni alergeni nego nepromjenjeni penicilin. Ponekad su za pojavu penicilin. Ponekad su za pojavu alergijskih reakcija odgovorne alergijskih reakcija odgovorne pomoćne farmaceutske materije, pomoćne farmaceutske materije, koje se najčešće ne navode u koje se najčešće ne navode u sastavu lijeka. sastavu lijeka.

Tragovi onečišćenja su takođe dovoljni za Tragovi onečišćenja su takođe dovoljni za senzibilizaciju organizma, na primjer, primjese senzibilizaciju organizma, na primjer, primjese veoma imunogenog anhidrida acelilsalicilne veoma imunogenog anhidrida acelilsalicilne kiseline u preparatima aspirina.kiseline u preparatima aspirina.

Senzibilizacija organizma je moguća pri svakom Senzibilizacija organizma je moguća pri svakom načinu aplikacije lijeka, ali je najintenzivnija načinu aplikacije lijeka, ali je najintenzivnija prilikom lokalne primjene lijeka na koži i prilikom lokalne primjene lijeka na koži i sluznicama. Poslije parenteralne primene sluznicama. Poslije parenteralne primene alergijske reakcije su češće nego posle oralne alergijske reakcije su češće nego posle oralne primprimjjene. Jedinjenja sa dugotrajnim dejstvom ene. Jedinjenja sa dugotrajnim dejstvom (depo-preparati) lakše prouzrokuju senzibilizaciju (depo-preparati) lakše prouzrokuju senzibilizaciju nego jedinjenja koja se brzo eliminišu. Dugotrajna nego jedinjenja koja se brzo eliminišu. Dugotrajna primjena lijeka češće prouzrokuje alergijske primjena lijeka češće prouzrokuje alergijske reakcije nego kratkotrajna primjena.reakcije nego kratkotrajna primjena.

Veličina doze nema značaja za pojavu Veličina doze nema značaja za pojavu alergijskih reakcija. Kod osoba alergijskih reakcija. Kod osoba senzibiliziranih na određeni lijek, senzibiliziranih na određeni lijek, minimalne doze (čak i one koje se minimalne doze (čak i one koje se koriste u dijagnostičke svrhe) mogu koriste u dijagnostičke svrhe) mogu izazvati teške reakcije sa smrtnim izazvati teške reakcije sa smrtnim ishodom! ishodom!

Senzibilizaciju ponekad izazivaju Senzibilizaciju ponekad izazivaju tragovi lijekova koji raznim putevima tragovi lijekova koji raznim putevima dospevaju u organizam (na primjer, dospevaju u organizam (na primjer, penicilin u mlijeku, hinin u penicilin u mlijeku, hinin u osvježavajućim napicima itd.).osvježavajućim napicima itd.).

Sklonost pojedinih osoba ka alergiji je Sklonost pojedinih osoba ka alergiji je veoma različita. Naslijeđem se veoma različita. Naslijeđem se prenosi sposobnost lakog stvaranja prenosi sposobnost lakog stvaranja antitijela, ali ne i alergija na određeni antitijela, ali ne i alergija na određeni lijek. Osobe koje imaju alergijska lijek. Osobe koje imaju alergijska oboljenja (astmu, polenozu, oboljenja (astmu, polenozu, dermatitis) ili druge vrste alergije-dermatitis) ili druge vrste alergije-češće ispoljavaju alergiju na lijekove.češće ispoljavaju alergiju na lijekove.

SPREČAVANJE ALERGIJSKIH REAKCIJASPREČAVANJE ALERGIJSKIH REAKCIJA

Senzibilizacija na određeni lijek traje Senzibilizacija na određeni lijek traje mjemjessecima ili doživotno. Važno je stoga da ecima ili doživotno. Važno je stoga da se prilikom anamneze utvrdi podnošljivost se prilikom anamneze utvrdi podnošljivost ranije primanih lijekova (grupna alergija!) i ranije primanih lijekova (grupna alergija!) i eventualno postojanje drugih vrsta eventualno postojanje drugih vrsta alergije. alergije.

Negativan ishod test-reakcija na određene Negativan ishod test-reakcija na određene antigene nije pouzdan znak odsutnosti antigene nije pouzdan znak odsutnosti alergije. Pri pojavi alergijskih reakcija alergije. Pri pojavi alergijskih reakcija primjena lijeka mora se prekinuti. Neke primjena lijeka mora se prekinuti. Neke alergijske reakcije je vrlo teško, katkad alergijske reakcije je vrlo teško, katkad nemoguće, razlikovati od toksičnih pojava.nemoguće, razlikovati od toksičnih pojava.

Oslobađanje histamina prilikom reakcije Oslobađanje histamina prilikom reakcije antigen-antitantigen-antitijijelo može se sprječiti elo može se sprječiti lijekovima koji stabilizuju staničnu lijekovima koji stabilizuju staničnu membranu mastocita.membranu mastocita.

Takvo svojstvo ima kromolin, a u manjem Takvo svojstvo ima kromolin, a u manjem stepenu i kortikosteroidi. Antihistaminski stepenu i kortikosteroidi. Antihistaminski lijekovi suzbijaju dejstva oslobođenog lijekovi suzbijaju dejstva oslobođenog histamina na glatke mišiće, ali ne histamina na glatke mišiće, ali ne sprečavaju dejstva drugih supstancija koje sprečavaju dejstva drugih supstancija koje se oslobađaju iz mastocita. Adrenalin je se oslobađaju iz mastocita. Adrenalin je takođe vrlo snažan antagonist histamina. takođe vrlo snažan antagonist histamina.

NAJTEŽI NEŽELJENI EFEKTI: MUTAGENOST, NAJTEŽI NEŽELJENI EFEKTI: MUTAGENOST, KARCINOGENOST, TERATOGENOSTKARCINOGENOST, TERATOGENOST

Najteži neželjeni efekti lijeka su mutageno, Najteži neželjeni efekti lijeka su mutageno, karcinogeno i teratogeno delovanje.karcinogeno i teratogeno delovanje.

Hemijska mutagenost. - Označava Hemijska mutagenost. - Označava sposobnost supstancije da prouzrokuje sposobnost supstancije da prouzrokuje permanentnupermanentnu promjenu osnovne razvojne promjenu osnovne razvojne stanice i da na taj način promjeni stanice i da na taj način promjeni nasljednu konstituciju (geno-tip) nasljednu konstituciju (geno-tip) nasljednika.nasljednika.

Karcinogenost. - To je sposobnost Karcinogenost. - To je sposobnost supstancije da prouzrokuje razvoj malignih supstancije da prouzrokuje razvoj malignih tumora.tumora.

Osnovni mehanizam mutageneze i Osnovni mehanizam mutageneze i karcinogeneze je identičan i sastoji se u karcinogeneze je identičan i sastoji se u interakciji između lijeka i nekog kritičkog interakciji između lijeka i nekog kritičkog molekula u stanici (najverovatnije molekula u stanici (najverovatnije nukleinska kiselina ili protein koji vrše nukleinska kiselina ili protein koji vrše specifičnu funkciju u stanici). Prvi korak u specifičnu funkciju u stanici). Prvi korak u ovoj interakciji je čvrsto (kovalentno) ovoj interakciji je čvrsto (kovalentno) vezivanje lijeka za sastojak stanice. Neki vezivanje lijeka za sastojak stanice. Neki lijekovi (na primjer, alkilirajući agensi) lijekovi (na primjer, alkilirajući agensi) stvaraju vrlo aktivne radikale koji se stvaraju vrlo aktivne radikale koji se vezuju sa nukleinskim kiselinama i vezuju sa nukleinskim kiselinama i proteinima. proteinima.

Neke supstance nisu mutageni i Neke supstance nisu mutageni i karcinogeni, ali postaju to nakon karcinogeni, ali postaju to nakon metaboliziranja u organizmu. metaboliziranja u organizmu.

Pored lijekova, mutageno i Pored lijekova, mutageno i karcinogeno djelovanje mogu imati i karcinogeno djelovanje mogu imati i mnogi zagađivači hrane i čovjekove mnogi zagađivači hrane i čovjekove okoline.okoline.

Svi zakoni u svijetu kojima se reguliše Svi zakoni u svijetu kojima se reguliše procedura registracije novih lijekova procedura registracije novih lijekova zahtjevaju ispitivanje novog lijeka na zahtjevaju ispitivanje novog lijeka na eventualnu mutagenost i karcinogenost. eventualnu mutagenost i karcinogenost. Takvi eksperimenti se izvode na Takvi eksperimenti se izvode na životinjama kojima se novi lijek daje u toku životinjama kojima se novi lijek daje u toku dužeg vremena. Zbog mogućih razlika u dužeg vremena. Zbog mogućih razlika u metaboliziranju lijeka između životinje i metaboliziranju lijeka između životinje i čovjeka ekstrapolacija ovih rezultata na čovjeka ekstrapolacija ovih rezultata na čovjeku mora se uvijek vršiti sa izvjesnom čovjeku mora se uvijek vršiti sa izvjesnom rezervom.rezervom.

Teratogenost.Teratogenost. - To je osobina nekih supstancija da - To je osobina nekih supstancija da prouzrokuju poremećaj razvoja i nakaznost. Za prouzrokuju poremećaj razvoja i nakaznost. Za razliku od mutageneze i karcinogeneze, razliku od mutageneze i karcinogeneze, teratogeneza ne zahtjeva interakciju lijeka sa teratogeneza ne zahtjeva interakciju lijeka sa genetskim materijalom. genetskim materijalom.

Drastičan primDrastičan primjjer teratogeneze desio se sa er teratogeneze desio se sa talidomidom, supstancijom koja je kao blag talidomidom, supstancijom koja je kao blag sedativ propisi vana čak i u početku trudnoće. U sedativ propisi vana čak i u početku trudnoće. U razdoblju između 1958. i 1961. godine rođeno je razdoblju između 1958. i 1961. godine rođeno je oko 10.000 beba sa različitim malformacijama, oko 10.000 beba sa različitim malformacijama, memeđđu kojima je najčešća bila fokomelija (ruke u u kojima je najčešća bila fokomelija (ruke u obliku fokinih peraja). Talidomid nije mutagen, pa obliku fokinih peraja). Talidomid nije mutagen, pa su potomci od oca koji je uzimao ovaj lijek rađani su potomci od oca koji je uzimao ovaj lijek rađani potpuno normalni. Normalni potomci su rađani potpuno normalni. Normalni potomci su rađani čak i ako je majka uzimala ovaj lijek, ali izvan čak i ako je majka uzimala ovaj lijek, ali izvan vremena gestacije.vremena gestacije.

Nesreća sa talidomidom je bila razlog za Nesreća sa talidomidom je bila razlog za uvođenje obaveznih pretkliničkih uvođenje obaveznih pretkliničkih ispitivanja na teratogenezu. Ova ispitivanja na teratogenezu. Ova ispitivanja su predviđena u svim zakonima ispitivanja su predviđena u svim zakonima o kontroli lijekova i izvode se na dvije o kontroli lijekova i izvode se na dvije životinjske vrste. S obzirom na razlike životinjske vrste. S obzirom na razlike između čovizmeđu čovjjeka i životinje, ovi podaci još eka i životinje, ovi podaci još uvuvijijek imaju samo indikativan i ek imaju samo indikativan i informativan karakter. Zbog toga se informativan karakter. Zbog toga se nameće kao pravilo da za vrijeme prvog nameće kao pravilo da za vrijeme prvog trimestra graviditeta osim u životnim trimestra graviditeta osim u životnim indikacijama, treba izbjegavali upotrebu indikacijama, treba izbjegavali upotrebu bilo kakvih lijekova.bilo kakvih lijekova.

MJERE ZA SPREČAVANJE NEŽELJENIH MJERE ZA SPREČAVANJE NEŽELJENIH DEJSTAVA I JATROGENIH OŠTEĆENJADEJSTAVA I JATROGENIH OŠTEĆENJA

Jatrogena oštećenja i neki neželjeni efekti se Jatrogena oštećenja i neki neželjeni efekti se mogu izbjeći ako se ljekar pridržava mogu izbjeći ako se ljekar pridržava principa savremene farmakoterapije. Ti principa savremene farmakoterapije. Ti principi nalažu da se lijek propiše samo principi nalažu da se lijek propiše samo ako postoji jasna indikacija. Kod trudnica ako postoji jasna indikacija. Kod trudnica se lijek može propisali, ali samo ako je to se lijek može propisali, ali samo ako je to zaista neophodno. zaista neophodno. Zlatno pravilo profesije Zlatno pravilo profesije je da se bolesnik mora pitati da li je je da se bolesnik mora pitati da li je alergičan prema nekim lijekovimaalergičan prema nekim lijekovima. Bitno je . Bitno je unaprijed znati da li se bolesnik već liječi unaprijed znati da li se bolesnik već liječi nekim lijekovima, bez obzira da li su nekim lijekovima, bez obzira da li su propisani ili kupljeni u ručnoj prodaji. propisani ili kupljeni u ručnoj prodaji.

Važno je poznavanje funkcije jetre i bubrega Važno je poznavanje funkcije jetre i bubrega kod bolesnika, jer to zahtjeva značajno kod bolesnika, jer to zahtjeva značajno smanjivanje terapijskih doza da bi se smanjivanje terapijskih doza da bi se izbjegli neželjeni efekti. Posebnu pažnju izbjegli neželjeni efekti. Posebnu pažnju treba obratiti prilikom propisivanja lijekova treba obratiti prilikom propisivanja lijekova starijim osobama. U primjeni starijim osobama. U primjeni novoregistriranih lijekova važi kao pravilo novoregistriranih lijekova važi kao pravilo da nikad ne treba bili prvi koji će ih da nikad ne treba bili prvi koji će ih propisati, ne treba požurili za "modom", ali propisati, ne treba požurili za "modom", ali ne treba biti ni posljednji koji će napustiti ne treba biti ni posljednji koji će napustiti već zastarjeli lijek.već zastarjeli lijek.

PROGRAM PRAĆENJA NEŽELJENIH EFEKATAPROGRAM PRAĆENJA NEŽELJENIH EFEKATA

Mnogi neželjeni efekti lijeka se ne zapaze prilikom kliničkog Mnogi neželjeni efekti lijeka se ne zapaze prilikom kliničkog ispitivanja prije registracije lijeka. ispitivanja prije registracije lijeka.

Incidencija nekih neželjenih efekata je mala i može se vidjeti Incidencija nekih neželjenih efekata je mala i može se vidjeti tek poslije primjene lijeka na nekoliko hiljada bolesnika. tek poslije primjene lijeka na nekoliko hiljada bolesnika. Ovo, ali i neka negativna iskustva iz prethodnog perioda Ovo, ali i neka negativna iskustva iz prethodnog perioda (talidomidska katastrofa), dovela je do organiziranja (talidomidska katastrofa), dovela je do organiziranja internacionalnog programa za praćenje neželjenih efekata. internacionalnog programa za praćenje neželjenih efekata.

Inicijator ovog programa je Svjetska Zdravstvena Organizacija Inicijator ovog programa je Svjetska Zdravstvena Organizacija (SZO). Sve zemlje Evrope imaju takve programe, a ima ih i (SZO). Sve zemlje Evrope imaju takve programe, a ima ih i naša zemlja. Centar za praćenje neželjenih efekata nalazi naša zemlja. Centar za praćenje neželjenih efekata nalazi se u okviru Instituta za farmakologiju i toksikologiju u se u okviru Instituta za farmakologiju i toksikologiju u Sarajevu. Zakonom je određeno da ljekari prijavljuju ovom Sarajevu. Zakonom je određeno da ljekari prijavljuju ovom centru sve neželjene efekte koji nisu opisani u uputstvu centru sve neželjene efekte koji nisu opisani u uputstvu koje je priloženo uz lijek.koje je priloženo uz lijek.

Documents

Interakcije lijekova i neželjeni efekti