Interdisziplinäre Betreuung von Kindern und Jugendlichen ... · 5. interdisziplinärer SGA-Workshop 1.6.-2.6.2007 Kloster Schöntal 3 IV. Entwicklungsstörungen 1. Störungen von

5. interdisziplinärer SGA-Workshop 1.6.-2.6.2007 Kloster Schöntal

1

Interdisziplinäre Betreuung von Kindern und Jugendlichen, die als Mangelgeborene (SGA=small for gestational age) zur Welt kamen, sowie von Mutter

und Kind bei intrauteriner Wachstumsstörung


2

Inhaltsverzeichnis

I. Pränatalperiode 1. Placentare Morphologie bei IUGR: Wie passt sich die Placenta den veränderten Sauerstoffbedingungen an? Berthold Huppertz, Department of Cell Biology, Histology and Embryology, Medical University of Graz

6

2. Intrauterine Wachstumshemmung Ralf Schild (UFK Erlangen)

10

3. Effekte fetaler Mangelernährung auf die Hirnentwicklung Matthias Schwab (Neurologie Uni Jena)

21

4. Metabolische Prägung in Schwangerschaft und Stillzeit: Prävention der fetalen Fehlprogrammierung Thomas Harder und Andreas Plagemann (AG „experimentelle Geburtsmedizin“, Klinik für Geburtsmedizin, Charite, Berlin)

24

II. Neonatalperiode 1. Optimierter Entbindungstermin bei IUGR A.Kubilay Ertan (UFK Homburg)

29

2. Vorstellung neuer Standards für die Körpermaße Neugeborener Deutschlands und eines dazu gehörigen Computerprogramms mit einer Geburtsgewichtskorrektur unter Berücksichtigung von Körperhöhe und Körpergewicht der Mutter auf der Grundlage von 2,3 Millionen Einlingsgeburten Manfred Voigt, D. Olbertz (UFK Rostock); N. Rochow, C. Fusch (UKK Greifswald)

30

3. Hypoglykämie, eine schwerwiegende neonatale Komplikation Jörg Dötsch (UKK Erlangen)

31

III. Optimiertes Wachstum

1. Glukosestoffwechsel und Insulinsensitivität bei Kindern und jungen Erwachsenen geboren small for gestational age Reinhard Holl (Institut für Epidemiologie Uni Ulm)

32

2. Preterm Growth Restraint M.J.J.Finken (UKK Leiden, Niederlande)

35

3. Was ist eine effektive Wachstumshormontherapie bei kleinwüchsigen SGA-Kindern David Martin (UKK Tübingen

37

4. Pubertätsentwicklung von SGA-Kindern Susanne Bechtold-Dalla Pozza (Ukk München)

40


3

IV. Entwicklungsstörungen 1. Störungen von Sehfunktionen bei SGA Barbara Käsmann-Kellner (Uni-Augenklinik Homburg)

45

2. Störungen von Hörfunktionen bei SGA Peter Plinkert (HNO Uni Heidelberg)

59

3. Entwicklungsneurologische Störungen bei SGA Regina Trollmann, UKK Erlangen

61

4. Renale Funktionen, Blutdruckverhalten, renovasculäre Störungen bei Kindern und Jugendlichen geboren small for gestational age Jörg Dötsch, UKK Erlangen

65

V.freie Vorträge und Poster

1. Klinische Einflussgrößen auf die IGF/IGFBP-Achse und Ghrelin bei neonatalen Risikopatienten in den ersten Lebensmonaten Axel Hübler (UKK Jena)

68

2. Young adults born small for gestational age: is reduced baroreceptor sensitivity a risk factor for hypertension? Robert D. Dalla Pozza, Bechtold S, Putzker S, Bonfig W, Netz H, Schwarz HP. (UKK München)

70

3. Entwicklung fetaler Herzfrequenzvariabilitätsparameter bei normotrophen und intrauterin beeinträchtigten Feten als Marker der neurovegetativen Reifung. Uwe Schneider (UFK Jena)

72

4. Extrem lang andauernde Hypoglykämien bei SGA-Frühgebore- nen. DD zur Nesidioblastose Jens Möller, P. Mayer, S. Kuntz (Kinderklinik Winterberg Saarbrücken)

78

5. Einfluss intrauteriner Wachstumsrestriktion auf die Entstehung von Gefäßschäden Andrea Hartner, U. Zehnter, Christian Plank, Iris Östreicher, Jörg Dötsch, Wolfgang Rascher, K.F. Hilgers* (Kinderklinik und *Medizinische Klinik 4 der Universität Erlangen-Nürnberg)

80

6. Contribution of intrauterine growth retardation to vascular damage Andrea Hartner*, Katrin Zehnter*, Christian Plank*, Iris Östreicher*, Jörg Dötsch*, Wolfgang Rascher* and Karls F. Hilgers #*Kinderklinik and # Medizinische Klinik 4, Uni. of Erlangen-Nürnberg

81

7. Stellenwert des Ductus venosus Dopplers bei der Über-wachung des wachstumsretardierten Feten < 32 SSW im Hinblick auf das postpartale Outcome.Neslisah Terzioglu, Kathleen Marie Hoolahan, Matthias Baumann (Klinikum Nürnberg, Klinik für Frauenheilkunde, Schwerpunkt Geburtshilfe)

82


4

8. Die frühe postnatale Ernährung beeinflusst das Ausmaß rena-ler Schädigung nach IUGR in der Ratte Christian Plank, Iris Östreicher, Andrea Hartner, Kerstin Amann, Wolfgang Rascher, Jörg Dötsch (Kinderklinik am Universitätsklinikum Erlangen)

84

9. Rolle epigenetischer Faktoren für den menschlichen Kleinwuchs Thomas Eggermann (Institut für Humangenetik RWTH Aachen)

85

10. Männliche SGA- Neugeborene haben im Vergleich zu weiblichen SGA- Neugeborenen ein signifikant höheres Adipositasrisiko: Ist „Fetal Programming“ geschlechtsabhängig? Bettina Brune1, Maria Gerlach1, Eicke Hennig3, Thomas Brune2 1Hochschule Anhalt (FH); 2Universitätskinderklinik Magdeburg; 3Gesundheitsamt Magdeburg

87

11. Tierexperimentelle Modelle und neue Erkenntnisse zum Thema IUGR M. Tchirikov (UFK Mainz)

91

12. Protein und BMI. Eine wenig beachtete Korrelation 1Hermanussen Michael, 2Siechert-Hellert W, Kersting M, 1Aschauhof, Altenhof, Germany; 2Forschungsinstitut für Kinderernährung, Dortmund, Germany

92

13. Neue ultraschallgestützte Formel zur Gewichtsschätzung von Feten bis 2500g Jörn Siemer, Nicola Hart, Britta Meurer, Michael Schrauder, Tamme Goecke, Ralf L. Schild (Frauenklinik der Universität Erlangen-Nürnberg)

94

14. Spezielle ultraschallgestützte Formel zur Gewichts- schätzung bei Feten mit Abdomenwanddefekten Nicola Hart, Jörn Siemer, Britta Meurer, Michael Schrauder, Tamme Goecke, Ralf L. Schild (FK der Universität Erlangen-Nürnberg)

95

15. Ist ein Screening auf Faktor V-Leiden-Mutation bei Schwangeren sinnvoll? Markus Hoopmann1, Monika Daum1, Yves Garnier1, Thomas Schöndorf2 Peter Mallmann1,1 Uniklinik Köln, Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe 2 Institut für Klinische Forschung und Entwicklung, Mainz

97

16. Verstärkte Fibrosininduktion und Entzündung mit verschobe-ner Th1/Th2-Antwort in der Lunge juveniler Ratten nach IUGR Iris Östreicher, C. Plank, A. Hartner, W. Rascher, J. Dötsch (UKK Erlangen)

101


5

17. Erhöhtes Aufholwachstum nach IUGR: aktuelle Verlaufsdaten aus der FIPS-Studie (Fetale Programmierung- Intrauterine Wachstumsrestriktion- Plazentare Marker- Studie) Anja Stuppy1, H. Blessing1, T. Goecke2, N. Hart2, B. Meurer2, H.G. Dörr1, R.L. Schild2, E. Struwe1, J. Dötsch1 für die FIPS-Arbeitsgrup- pe. 1 Universitäts-Kinderklinik, 2 Universitäts-Frauenklinik, Erlangen

104

18. Hyperandrogenism in Young Adults Born Small for Gestational Age S. Putzker1, W. Bonfig1, S. Bechtold1, K. Kugler2, H. P. Schwarz1

1Pediatric Endocrinology and Diabetology, Dr. v. Haunersches Kinderspital, Munich, Germany, 2Pediatric Neurology, Dr. v. Haunersches Kinderspital, Munich, Germany)

106

19. Folate and vitamin B12 in plasma and amniotic fluid; effect on homocysteine and methylation status in pregnancies with normal outcomes Rima Obeid1, E. Raabe 1, S. Weber 2, W. Schmidt 2, and W. Herrmann1

1 Department of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine, 2Department of Gynecology, University Hospital of the Saarland, Homburg/Saar, Germany

108


6

Placentare Morphologie bei IUGR:

Wie passt sich die Placenta den veränderten

Sauerstoffbedingungen an?

Berthold Huppertz

Institut für Zellbiologie, Histologie und Embryologie, Zentrum für

Molekulare Medizin, Medizinische Universität Graz,

Harrachgasse 21/7, 8010 Graz, Österreich

Sauerstoffsättigung der Placenta

Über die 40 Wochen der Schwangerschaft hinweg ist die Placenta

sehr unterschiedlichen Sauerstoffkonzentrationen ausgesetzt. Nach der

Implantation kommt es zur Ausbildung der ersten Placentazotten und

gleichzeitig zur ersten Erosion maternaler Gefäße im Uterus. Da diese

frühe Erosion noch nicht dazu führt, dass arterielles Blut der Mutter in den

intervillösen Raum der Placenta gelangt, wird die Sauerstoffversorgung

der Placenta und damit des Embryos allein durch Diffusion aufrecht-

erhalten.

Dies hat zur Folge, dass die Sauerstoffkonzentration innerhalb der

Placenta im ersten Trimenon bei unter 20 mmHg liegt (Jauniaux et al.

2000).

Erst gegen Ende des ersten Trimenons werden die nun

weitgestellten Spiralarterien zur Blutversorgung der Placenta eingesetzt,

was die intraplacentare Sauerstoffkonzentration binnen weniger Tage auf

etwa 60 mmHg ansteigen lässt (Rodeck et al. 1992; Jauniaux et al. 2000).

Heute geht man davon aus, dass während der restlichen zwei Drittel

der Schwangerschaft die Sauerstoffkonzentration innerhalb der Placenta

leicht absinkt und sich bei etwa 40-50 mmHg einpendelt.


7

Mangelhafte Trophoblastinvasion und intraplacentarer Sauerstoff

Die Hauptursache für die Auslösung einer fetalen Wachstumsretar-

dierung (IUGR) ist - soweit die Vorstellung heute - eine zu geringe

Invasionsdichte und Invasionstiefe des extravillösen Trophoblasten. Damit

verbunden sind die entsprechenden pathologischen Doppler-Befunde der

Aa. uterinae bei solchen Fällen.

Die aktuelle Theorie besagt, dass es ausgehend von der

Mangelinvasion der uterinen Arterien zur placentaren Hypoxie bei IUGR

kommt.

Da es bisher keine Messungen des pO2 im intervillösen Raum von

Placenten des zweiten oder dritten Trimenons gibt, sind diese

Vorstellungen aber rein hypothetisch und besitzen bisher keine messbare

Grundlage.

Allerdings zeigen Daten von Placenten aus Hochlandschwanger-

schaften (Espinoza et al. 2001) und Tierversuchen unter chronischer

Hypoxie (Bacon et al. 1984), dass sich die Placentamorphologie ver-

ringerten Sauerstoffkonzentrationen anpasst: Man findet einen höherer

Grad der Vaskularisierung verbunden mit einem gesteigerten Ver-

zweigungsgrad der Gefäße. Dies wiederum führt direkt zu einer

gesteigerten Verzweigung des placentaren Zottensystems und einer

Verringerung des intervillösen Raumes.

Erklärung der veränderten Placentamorphologie bei IUGR

Bei der Bestimmung der Sauerstoffkonzentration innerhalb der

Placenta muss berücksichtigt werden, dass hier zwei verschiedene

Blutsysteme aufeinander treffen. Das maternale Blut bringt Sauerstoff zur

Placenta und das fetale Blut transportiert den Sauerstoff von der Placenta


8

zum Feten. Störungen auf beiden Seiten können zu Veränderungen der

intraplacentaren Sauerstoffkonzentration führen (Kingdom & Kaufmann

1997), vor allem bei IUGR (Sibley et al. 2002).

Extrembeispiele finden sich zum einen bei normalen intraplacentaren

Sauerstoffkonzentrationen mit gesteigerter Proliferation, was zu einer

deutlich gesteigerten Verzweigung des Zottenbaumes führt (Fälle mit

PEDF (preserved end-diastolic flow) in den Umbilikalarterien; Kingdom &

Kaufmann 1997; Todros et al. 1999). Auf der anderen Seite finden sich

die Extremfälle mit nicht mehr vorhandenem oder gar rückläufigem

enddiastolischen Fluss in den Umbilikalarterien (AEDF, REDF). Hier finden

sich die höchsten Sauerstoffkonzentrationen und damit verbunden die

geringsten Proliferationsraten.

Hier zeigt sich morphologisch das typische Bild dieser Fälle mit kaum

verzweigten Zotten und einem weiten intervillösen Raum (Macara et al.

1996; Kingdom & Kaufmann 1997). Da die morphologischen Anpassungen

des Zottenbaums etwa eine Woche brauchen, um auffällig zu werden, gibt

die Morphologie der Placentazotten einen direkten Hinweis auf die

Sauerstoffbedingungen innerhalb der Placenta in den letzten Wochen vor

der Geburt.

Referenzen

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Jauniaux E, Watson AL, Hempstock J, Bao YP, Skepper JN, Burton GJ

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9

stress; a possible factor in human early pregnancy failure. Am J Pathol

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Macara L, Kingdom JC, Kaufmann P, Kohnen G, Hair J, More IA, Lyall F,

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pregnancies complicated by fetal growth restriction. Obstet Gynecol

93:499-503.


10

Intrauterine Wachstumsrestriktion (IUGR)

Ralf L. Schild

Frauenklinik der Universität Erlangen,

Universitätsstraße 21 - 23, 91054 Erlangen

1. Einleitung und Hintergrund

Ein besonderes Problem der fetalen Biometrie stellt die intrauterine

Wachstumsstörung dar. Gerade in diesen Fällen ist die Gewichtsschätzung

allerdings mit ihrem größten prozentualen Fehler behaftet. Dies trifft

insbesondere auf Feten mit einem Gewicht von kleiner 1500 g zu, da die

Mehrzahl der verwendeten Gewichtsformeln nicht speziell für dieses

Kollektiv entwickelt wurde [1-4]. Erschwerend für den Vergleich

verschiedener Studienergebnisse ist zudem die uneinheitliche Definition

von SGA (small for gestational age): Für verschiedene Messwerte

existieren verschiedene Grenzwerte (2,5., 3., 5., 10., 15., und 25.

Perzentile sowie 1, 1,5 oder 2 Standardabweichungen unter dem

Bevölkerungsdurchschnitt) [5]. Außerdem beschreibt das SGA - Syndrom

eine heterogene Gruppe, die sowohl Kinder mit Wachstumsrestriktion

(IUGR) als auch konstitutionell kleine Kinder umfasst. Letztere schöpfen

ihr Wachstumspotential aus. Sie stellen deshalb keine Wachstumsstörung

im eigentlichen Sinne dar. Sie bilden mit 50 - 70 % den Hauptteil dieser

Gruppe [6, 7]. Andererseits gibt es Feten mit IUGR, die nicht als SGA

eingestuft werden dürfen, da ihr Schätzgewicht oberhalb der verwendeten

Grenzwerte liegt [8].

IUGR - Feten haben eine höhere perinatale Morbidität, Mortalität [9-

14] und Erkrankungsrate im Erwachsenenalter [15-17], während sich die

Komplikationsrate für konstitutionell kleine Kinder in Terminnähe nicht

von der normalgewichtiger Feten unterscheidet [18].


11

2. Diagnose

Die wesentliche Voraussetzung für eine optimierte Einschätzung

intrauteriner Wachstumsstörungen besteht in der genauen Bestimmung

des Gestationsalters. Hierzu sollte die frühe Biometrie des Feten, wenn

möglich aus dem 1. Trimester, herangezogen werden, da sie die

präziseste Einschätzung des Gestationsalters erlaubt. Auch eine

Kombination aus Regelanamnese und sonografischer Biometrie hat sich

der alleinigen Biometrie als unterlegen gezeigt [19].

Methoden wie abdominelle Palpation [20] und Bestimmung des

Symphysen - Fundus - Abstandes [21-23] konnten sich aufgrund ihrer

Ungenauigkeit in der klinischen Praxis nicht durchsetzen.

Eine einzelne Biometrie erlaubt allerdings keine Rückschlüsse auf

das fetale Wachstum und kann somit nicht zwischen SGA und IUGR dif-

ferenzieren. Nur die Kombination aus Biometrie und Dopplerunter-

suchung des fetomaternalen Gefäßbettes oder die serielle Biometrie

vermögen diese Unterscheidung zu treffen.

Zu beachten gilt dabei, dass die Mehrzahl publizierter

Wachstumskurven aus Querschnitts- und nicht aus Longitudinaldaten

erstellt wurde und somit zwar über das fetale Gewicht aber nur bedingt

über das fetale Wachstum Auskunft geben kann [24].

2.1 Fehlermöglichkeiten

Die Fehlerrate der sonografischen Gewichtsschätzung kann bis zu

25 % des tatsächlichen Gewichtes betragen [25]. Folgende Gründe

werden für diese Fehlerquote verantwortlich gemacht:

a) Technische Fehler in Bildakquisition und Messstreckenabgriff

b) Art der verwendeten Gewichtsformel, Fehler in der Messmethodik,

fehlerhafte Annahme einer konstanten Muskel- Fett- Relation des

Feten [25]

c) Fehlende Berücksichtigung anderer biometrischer Einflussgrößen.


12

Ad a: Unabdingbare Voraussetzung einer pränatalen Diagnostik

sollte eine umfassende Ultraschallausbildung und ausreichend große

Erfahrung sein, um diesen vermeidbaren Fehler zu minimieren.

Ad b: Im angloamerikanischen Sprachraum sind die Gewichts-

formeln nach Warsof [1], Shepard [2], Thurnau [3] und Hadlock [4,26]

gebräuchlich. Die von Warsof und Mitarbeitern zur Formelfindung

beschriebene Studie umfasste 85 Feten sehr unterschiedlichen

Gestationsalters (18. bis 42. SSW), wobei diese Gruppe mit 11

Diabetikerinnen und 7 Zuweisungen zu späten Abbrüchen in ihrer

Zusammensetzung sehr heterogen war [1]. Aus derselben Arbeitsgruppe

wurde 1982 eine verbesserte Gewichtsberechnung, erstellt an 73 Feten,

publiziert, da man festgestellt hatte, dass die ursprüngliche Formel das

Gewicht des Feten eher unterschätzte. [2] Thurnau und Mitarbeiter

untersuchten 62 Feten < 34 SSW mit einem Geburtsgewicht < 2500 g [3].

Hadlock et al. integrierten die Femurlänge (FL) in die Gewichtsberechnung

des Feten. Ihre Formel aus Kopfumfang (KU), Abdomenumfang (AU) und

FL wurde aus den Messwerten von 167 Feten errechnet [26]. In einer

weiteren Studie an 109 Feten, kombiniert mit o.g. Ergebnissen, leiteten

die Autoren eine verbesserte Formel ab [4].

Nachteile der oben aufgeführten Gewichtsformeln sind sowohl die

kleinen Fallzahlen, die zur Formelfindung für ausreichend erachtet

wurden, als auch die unterschiedliche Messtechnik des biparietalen

Durchmessers. Da der BIP auf dem amerikanischen Kontinent "außen -

innen" statt wie in Europa "außen - außen" gemessen wird, sind die

Ergebnisse und damit auch die Mehrzahl dieser Formeln nicht einfach

übertragbar. Lediglich die Formeln nach Hadlock [4, 26] mit der

Bestimmung des Kopfumfanges statt des BIP lassen sich ohne

systematischen Fehler bei uns anwenden.

Bei dolichozephaler Kopfform wird das fetale Gewicht mit alleiniger

Bestimmung des biparietalen Durchmessers zu niedrig gemessen. Deshalb

sollte in diesen Fällen entweder ein Korrekturfaktor oder ausschließlich

der Kopfumfang zur Berechnung verwendet werden. Zur Messung des


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Abdomens können prinzipiell drei Methoden herangezogen werden: die

Bestimmung der beiden Standard - Durchmesser, der Streckenabgriff

mittels Ellipse oder die manuelle Umfahrung des Umfangs. Letztere

Methode ist nach Untersuchungen von Smulian und Mitarbeitern weniger

geeignet als die beiden erst genannten [27]. Bei Bestimmung der

Femurlänge muss darauf geachtet werden, dass die Diaphyse in

horizontaler Lage gemessen wird, um eine falsch - niedrige

Längenmessung zu vermeiden.

Ad c: Biometrische Maße der werdenden Eltern [24,28,29] und

fetales Geschlecht beinflussen maßgeblich das kindliche Gewicht, finden

jedoch bis dato keine routinemäßige Berücksichtigung in der pränatalen

Gewichtsschätzung [30,31]. Schild und Mitarbeiter formulierten neue

geschlechtsspezifische Formeln, die bei ihrer prospektiven Überprüfung an

einem unabhängigem Kollektiv signifikant niedrigere absolute Fehlerraten

als konventionelle Formeln aufwiesen [31].

Nach Untersuchungen von Voigt führt eine Gewichtsberechnung mit

Hilfe maternaler Parameter (Körperhöhe und Gewicht vor der Schwanger-

schaft) zu einer optimierten fetalen Gewichtsberechnung [32] (Abb. 1).

Eine weitere Möglichkeit zur verbesserten Einschätzung des fetalen

Gewichts wird durch individualisierte Wachstumskurven eröffnet

(GROW = gestation related optimal weight) [24].

Dieses Software - Programm beruht auf Daten von annähernd

40000 komplikationslosen Schwangerschaften, die jenseits der abge-

schlossenen 37. Schwangerschaftswoche entbunden wurden. Mit Hilfe der

mütterlichen Parameter Gewicht, Größe, Parität und ethnische

Abstammung kann das optimale Gewicht am Termin berechnet werden.

Das sonografisch ermittelte Fetalgewicht wird in die individualisierte

Wachstumskurve eingetragen, wodurch eine reelle Abschätzung des

ausgeschöpften Wachstumspotentials erfolgen kann [24] (Abb. 2).

Prospektive Untersuchungen konnten belegen, dass durch o.g.

Individualisierung 28% der zu klein geschätzten Kinder mit ihrem Gewicht


14

im Normbereich lagen, während 24% der als normal schwer eingestuften

Feten zu klein waren [33]. Insgesamt konnte durch die verbesserte

Diagnose von Wachstumsstörungen eine Senkung der perinatalen

Morbidität und Mortalität erreicht werden [34-36].

2.2 Andere Biometrieparameter

Bei unklarem Gestationsalter können im 2. und 3. Trimenon

transzerebellärer Durchmesser und Fußlänge des Feten herangezogen

werden, um eine ungefähre Datierung des Entbindungstermins zu er-

reichen. Die Bestimmung der Quotienten aus Kopf- zu Abdomenumfang

und Femurlänge zu Abdomenumfang sind bei Diagnostik intrauteriner

Wachstumsstörungen der seriellen Messung des fetalen Abdomenumfan-

ges oder Gewichtes eher unterlegen [37].

Andere Parameter wie Fruchtwassermenge oder Dopplersonografie

der uterinen Arterien im 2. Trimenon weisen einen nur geringen

Vorhersagewert für eine Wachstumsstörung auf [38,39].

Die Kombination aus fetaler Biometrie und dopplersonografischer

Evaluierung des fetomaternalen Gefäßbettes hingegen erhöht die Ent-

deckungsrate von IUGR und ermöglicht eine Prädiktion peripartaler

Komplikationen [40]. Außerdem erlaubt die zusätzliche Dopplerunter-

suchung neben einer Verminderung der Untersuchungsfrequenz eine

verbesserte Abschätzung des fetalen Zustandes.

2.3 Ablauf der Diagnostik

bei Verdacht auf eine intrauterine Wachstumsstörung

Nach Erhebung einer ausführlichen Familien- und Eigenanamnese

(Grunderkrankungen, Nikotin- oder Drogenabusus, Ausgang früherer

Schwangerschaften, Gewicht vor der Schwangerschaft, Körpergröße,

aktuelle biometrische Parameter des Partners) sollte das Gestationsalter

auf der Basis einer dokumentierten frühen Biometrie überprüft und

gegebenenfalls korrigiert werden. Im Anschluss daran sollte eine

Ultraschallbiometrie und ein detailliertes Organscreening des Kindes


15

erfolgen. Die Dopplersonografie des fetomaternalen Gefäßbettes

komplettiert die bildgebende Diagnostik.

Invasive pränatale Tests, in aller Regel in Form einer Amniozentese,

sollten immer dann erwogen werden, wenn strukturelle fetale

Auffälligkeiten vorliegen, der Verdacht auf eine Aneuploidie oder fetale

Infektion besteht oder ein atypisches Bild vorliegt, wie z. B. bei

Kombination einer Wachstumsstörung mit normaler oder vermehrter

Fruchtwassermenge, sehr frühem Auftreten eines IUGR oder auffälliger

fetaler Haltung [40].

Zur Diagnostik einer Wachstumsstörung eignen sich insbesondere

seriell durchgeführte Biometrien, wobei das optimale Intervall zwischen

zwei Untersuchungen größer gleich drei Wochen betragen sollte.

Geringere Intervalle können zu falsch- positiven Diagnosen führen.

Erfordert die klinische Situation engmaschigere Intervalluntersuchungen,

so sollte die aktuelle Biometrie mit einer mehr als 3 Wochen

zurückliegenden Untersuchung verglichen werden [36].

2.4 Neue Ansätze in der Diagnostik

Die 3D - Volumetrie stellt eine Erweiterung der diagnostischen

Möglichkeiten in der Pränatalmedizin dar. Mit Hilfe dieses relativ neuen

Verfahrens kann der Weichteilmantel des Feten gemessen und über das

Volumen repräsentativer Körperabschnitte das Gewicht des Feten

berechnet werden. Erste Arbeiten konnten einen Vorteil von 3D-gestützen

gegenüber konventionellen Formeln belegen [41].


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Anhang:

Formel nach Warsof [1]

Log10 (G)= -1.599 + 0.144 BIP + 0.032 AU – 0.111 (BIP2 x AU) / 1000

Formel nach Shepard [2]

Log10 (G)= -1.7492 + 0.166 BIP + 0.046 AU – 2.646 (BIP x AU) / 1000

Formel nach Thurnau [3]

G = (BIP x AU x 9.337) – 299.076)

Formel nach Hadlock [26]

Log10 (G)= 1.5662 – 0.0108 KU + 0.0468 AU + 0.171 FL + 0.00034 KU2

- 0.003685 AU x FL

Formel nach Hadlock [4]

Log10 (G)=

1.326 – 0.00326 AU x FL + 0.0107 KU + 0.0438 + 0.158 FL

Formel nach Schild [31]

Die Formel für Jungen lautet:

G= 43576.579 + 1913.853 ( log BIP) + 0.01323 (KU)3 + 55.532 (AU)2 -

13602.664 (AU) ½ - 0.721 (AU)3 + 2,31 (FL)3

Die Formel für Mädchen lautet:

G= -4035.275 + 1.143 (BIP)3 + 1159.878 (AU)1/2 + 10.079 (FL)3 –

81.277 (FL)2


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Abbildung 1: Software - Programm der Fa. Viewpoint® zur optimierten

Fetalgewichtsschätzung, basierend auf den Ergebnissen von Voigt et al. [32]


18

Abbildung 2: Individualisierte Wachstumskurve nach Gardosi et al.

(www.gestation.net) [24]

Literaturverzeichnis: 1. Warsof, S.L., et al., The estimation of fetal weight by computer-assisted

analysis. Am J Obstet Gynecol, 1977. 128(8): p. 881-92. 2. Shepard, M.J., et al., An evaluation of two equations for predicting fetal weight

by ultrasound. Am J Obstet Gynecol, 1982. 142(1): p. 47-54. 3. Thurnau, G.R., et al., A simple estimated fetal weight equation based on real-

time ultrasound measurements of fetuses less than thirty-four weeks' gestation. Am J Obstet Gynecol, 1983. 145(5): p. 557-61.

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Gestation in weeks

Weight (g)Fundal height (cm)


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7. Ott, W.J., The diagnosis of altered fetal growth. Obstet Gynecol Clin North Am, 1988. 15(2): p. 237-63.

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21

Effekte fetaler Mangelernährung auf die Hirnentwicklung

Matthias Schwab Klinik für Neurologie, Friedrich-Schiller-Universität Jena

Das Gehirn ist aufgrund seiner Plastizität und Sensitivität gegenüber

Umwelteinflüssen sowie seiner langsamen Entwicklung und dem hohen

Energiebedarf während der Reifung (etwa die Hälfte der Energie im sich

entwickelnden Organismus wird durch das Gehirn verbraucht) während

der Fetalzeit besonders empfindlich gegenüber einem mangelnden

Nährstoffangebot, sei es z.B. durch mütterliche Mangelernährung oder

eine Plazentainsuffizienz.

35 - 40% der Kinder weltweit leiden an einer moderaten Unter-

ernährung (UNICEF 2001), die zu einer gestörten kognitiven Entwicklung

und persistierenden intellektuellen und Aufmerksamkeitsdefiziten führt.

Die kognitive Leistungsfähigkeit von Kindern, Jugendlichen und

Erwachsenen unabhängig von der Bildung und der sozialen Klasse als auch

das Auftreten von Depressionen und Schizophrenien ist nicht nur mit einer

intrauterinen Wachstumsretardierung sondern auch mit einem niedrigen

Geburtsgewicht in der normalen Gewichtsspanne assoziiert.

Prinzipiell können zwei wesentliche Mechanismen für die Beeinflus-

sung der Hirnfunktion im späteren Leben durch eine pränatale

Fehlernährung unterschieden werden, die eng miteinander verflochten

sind und hauptsächlich durch Wachstumshormone und Kortisol vermittelt

werden:

� die Modulierung der Entwicklung des neuronalen Netz-

werkes und

� programmierende Effekte auf die Hirnfunktion im späteren

Leben ohne dass strukturelle Abnormitäten auftreten.


22

Schon eine moderate Mangelernährung hat einen direkten Effekt auf

die strukturelle und funktionelle Hirnentwicklung hauptsächlich über das

IGF-System, welches das wichtigste Wachstumshormonsystem ist, das

durch epigenetische Einflüsse reguliert wird.

Eigene Untersuchungen zeigen, dass bereits eine moderate

globale Mangelernährung von 70 % der normalen Nährstoffmenge (wie sie

sowohl in entwickelten als auch Entwicklungsländern keine Seltenheit ist)

bei nichtmenschlichen Primaten während der ersten Hälfte der Gestations-

dauer

� zur Suppression der IGF-Produktion,

� einer verminderten Ausprägung neuronaler Bildungszonen,

� einem vermindert ausgebildeten neuronalen Netzwerk und

� einer Myelinisierungsstörung führt.

Mittels Genomics and Proteomics Analyse können wir zeigen, welche

Pathways am stärksten gestört sind.

Eine Mangelernährung und insbesondere eine proteinarme Ernäh-

rung führt bei Ratten ebenfalls über eine Störung der Neuroneogenese zu

strukturellen Störungen des Gehirns und im Erwachsenenalter zu Störun-

gen der neuronalen Erregbarkeit und der Funktion von Neurotransmitter-

systemen.

Diese sind die Ursache für

� kognitive Störungen,

� Verhaltensauffälligkeiten und

� eine Prädisposition für depressive und schizophrene

Erkrankungen.

Die Störung der Neurotransmittersysteme und hier insbesondere des

serotonergen, dopaminergen und GABAergen Systems erfolgt auch


23

indirekt über eine dauerhafte Dysregulation der Hypophysen-

Hypothalamus-Nebennierenachse-(HHN)-Achse.

Eine unzureichende Nährstoffversorgung bedeutet Stress und führt

zu einer verstärkten Ausschüttung von mütterlichem Kortisol bzw. einem

erleichterten Transfer von Kortisol über die Plazenta aufgrund einer

Hemmung des Enzyms 11-ßHSD.

Erhöhte Stresshormonkonzentrationen in den letzten Wochen der

Schwangerschaft, wenn die kindliche HHN-Achse reift, induzieren aufgrund

einer dauerhaften Desensitivierung von Glukokortikoidrezeptoren im

Hippokampus eine verminderte negative Rückkopplung der HHN-Achse

mit der Folge einer verstärkten Kortisolausschüttung und einer erhöhten

Stressempfindlichkeit im späteren Leben.

Unklar ist, warum tierexperimentell bereits eine moderate

perikonzeptionelle Mangelernährung zu einer Dysregulation der HHN-

Achse führt obwohl diese erst am Ende der Schwangerschaft reift.

Die Hyperaktivität der der HHN-Achse führt in eigenen Untersuchun-

gen außerdem zu einer Verschlechterung des Schlaganfalloutcomes

wahrscheinlich aufgrund eines erhöhten zerebralen Gefäßtonus und einer

Verstärkung der sekundären Entzündungsreaktion im ZNS, die auf eine

Resistenz von Glukokortikoidrezeptoren im Immunsystem und eine

gestörte Immunsuppression zurückzuführen ist.


24

Metabolische Prägung in Schwangerschaft und Stillzeit:

Prävention der fetalen Fehlprogrammierung

Thomas Harder, Andreas Plagemann

AG „Experimentelle Geburtsmedizin“, Klinik für Geburtsmedizin, Charité –

Universitätsmedizin Berlin, Campus Virchow-Klinikum, Berlin

In den vergangenen Jahren wurden weltweit epidemiologische,

klinische und experimentelle Befunde erhoben, die zeigen, dass nicht nur

genetische Faktoren über Gesundheit und Krankheit im Verlauf des Lebens

entscheiden, sondern dass auch die Exposition gegenüber bestimmten

prägenden Konditionen in utero bzw. frühpostnatal in diesem

Zusammenhang entscheidend ist.

Hinweise auf eine „metabolische Prägung“ während der Schwanger-

schaft und Stillzeit wurden bisher v.a. auf drei Forschungsgebieten gefun-

den:

� Sie kommen aus Studien zu den Folgen eines verminderten

Geburtsgewichtes („small-baby-syndrome“),

� aus Untersuchungen der Langzeitwirkungen einer pränatalen

Exposition gegenüber einem mütterlichen Diabetes mellitus,

� sowie aus Studien zu den Langzeitfolgen des Stillens.

Im Zentrum der Aufmerksamkeit steht in jüngerer Zeit v.a. das

„small-baby-syndrome“, wonach ein vermindertes Geburtsgewicht mit

einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines Metabolischen Syndroms

und eines Diabetes mellitus Typ 2 assoziiert ist.

Bemerkenswerterweise fanden wir kürzlich in einer Metaanalyse aller

bisher publizierten epidemiologischen Studien, dass nicht nur ein

verringertes Geburtsgewicht, sondern auch ein erhöhtes Geburtsgewicht

mit einer erhöhten Prävalenz von Typ-2-Diabetes im späteren Leben

assoziiert ist (1). Ein erhöhtes Geburtsgewicht i.S. einer Makrosomie gilt

als pathognomonisch für die Exposition gegenüber einem mütterlichen


25

Diabetes mellitus während der Schwangerschaft. Epidemiologische

Befunde unserer eigenen und anderer Arbeitsgruppen zeigen konsistent,

dass Nachkommen diabetischer Mütter bereits im Kindes- und Jugendalter

ein erhöhtes Risiko haben, Übergewicht, gestörte Glukosetoleranz,

erhöhten Blutdruck und einen Typ-2-Diabetes zu entwickeln, offenbar

sogar unabhängig von genetischen Risikofaktoren (2-4). Tierexperi-

mentelle Studien unserer Arbeitsgruppe erbrachten

Hinweise darauf, dass hierfür eine komplexe Fehlprogrammierung

hypothalamischer Regelkreise verantwortlich sein könnte, welche

entscheidend an der lebenslangen Regulation von Nahrungsaufnahme,

Körpergewicht und Stoffwechsel beteiligt sind (5, 6). Da es sich hierbei

um perinatal erworbene Alterationen handelt, eröffnet die Detektion und

Therapie des mütterlichen Diabetes während der Schwangerschaft somit

weitreichende Möglichkeiten der Primärprävention von Adipositas und

diabetischen Stoffwechselstörungen. Dies wird durch die Ergebnisse

tierexperimenteller Studien unserer AG tatsächlich unterstützt, welche

zeigen, dass eine Fehlprogrammierung hypothalamischer Regelsysteme

von Nahrungsaufnahme und Körpergewicht durch Verhinderung der

mütterlichen Gestationshyperglykämie präventiv beeinflussbar ist (6).

Neben diesen Studien zu Langzeitfolgen einer Fehlernährung

während kritischer pränataler Entwicklungsphasen gibt es eine Reihe von

Hinweisen darauf, dass auch die Neonatalperiode eine solche kritische

Entwicklungsperiode darstellt.

So ist Muttermilchernährung während der Säuglingsphase, vergli-

chen mit Formulaernährung, mit einem verminderten Adipositasrisiko,

verringerten Cholesterinspiegeln, einem verringerten systolischen Blut-

druck sowie einer verminderten Prävalenz des Typ-2-Diabetes im späteren

Leben assoziiert (7). Diese positiven metabolischen Langzeitwirkungen

des Stillens werden auf Unterschiede in der Zusammensetzung der Mut-

termilch, im Vergleich zu Formula, zurückgeführt.


26

Die Kausalität des Zusammenhangs zwischen Muttermilchernährung

und vermindertem Adipositasrisiko im späteren Leben wird zusätzlich

durch die Existenz einer metaanalytisch nachweisbaren Dosis-Wirkungs-

Beziehung zwischen Stilldauer und Übergewichtsrisiko bestätigt, wobei bis

zu einer Stilldauer von 9 Monaten eine linear inverse Korrelation vorliegt

(8).

Konsequenterweise ergibt sich die Frage, ob diese positiven Lang-

zeitfolgen auch dann noch bestehen, wenn die Muttermilch zusammen-

setzung infolge einer mütterlichen Stoffwechselerkrankung, wie sie bspw.

der Diabetes mellitus darstellt, verändert ist. Daten der von unserer

Arbeitsgruppe durchgeführten Kaulsdorfer Kohortenstudie (KCS) an

Nachkommen von Müttern mit Diabetes mellitus während Gestation und

Laktation liefern erste Hinweise darauf, dass eine frühneonatale (1.

Lebenswoche) Exposition gegenüber Muttermilch diabetischer Mütter das

Risiko für Übergewicht, gestörte Glukosetoleranz und erhöhten Blutdruck

im Kindesalter nicht vermindert, sondern offenbar dosisabhängig erhöhen

könnte (9-12). Mehrere kürzlich erschienene internationale Studien

scheinen diese Befunde zu bestätigen (13, 14).

Aus den angeführten Daten und Befunden lassen sich konsequen-

terweise umfassende Präventionsmöglichkeiten für sog. „Zivilisations-

krankheiten“ wie Adipositas, Typ 2 Diabetes und Herz-Kreislauf-

Erkrankungen ableiten.

1. So ist angesichts der vorliegenden klinisch-epidemiologischen und

tierexperimentellen Evidenz hinsichtlich der potentiellen Langzeit-

folgen einer mütterlichen Gestationshyperglykämie dringend die

Aufnahme eines generellen Glukoseintoleranzscreenings in

die Mutterschaftsrichtlinie und die konsequente Therapie

eines mütterlichen Diabetes in graviditate zu fordern.

2. Ähnliche präventivmedizinische Bedeutung könnte der Vermei-

dung von intrauteriner Wachstumsrestriktion bzw. einer


27

möglichen konsekutiven neonatalen Überernährung zu-

kommen.

3. Ganz generell sollte Stillen als die bestmögliche Form der

Ernährung im Hinblick auf eine Fülle an positiven Kurz- und

Langzeiteffekten weiter propagiert und gefördert werden.

Zusammengefasst spricht die gegenwärtige Datenlage dafür, dass

eine pränatale und frühpostnatale Fehl- und Überernährung zu einem

permanent erhöhten Risiko für die Entwicklung von Übergewicht,

Metabolischem Syndrom und Typ-2-Diabetes führt.

Weitere Studien, insbesondere zur Rolle von mütterlichen Erkran-

kungen während der Gestation und Laktation in derartigen Prozessen

einer „perinatalen Programmierung“ sind dringend erforderlich, um das

enorme Potential zur Primärprävention von Übergewicht und diabetischen

Stoffwechselstörungen nutzen zu können, welches diesem neuen Gebiet

der Entwicklungsmedizin innewohnt.

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29

Optimierter Entbindungstermin bei IUGR

A.K. Ertan Universitäts-Frauenklinik und Poliklinik mit Hebammenlehranstalt,

Universität des Saarlandes, 66421, Homburg/Saar

Der optimale Zeitpunkt für die Beendigung der Schwangerschaft bei

schwerer Wachstumsretardierung vor der 32. SSW ist weiterhin nicht

einheitlich geklärt.

Bei jeder Entscheidung zur Entbindung müssen die Risiken der

Frühgeburtlichkeit gegen die Risiken einer möglichen intrauterinen

Hypoxämie und Azidämie, die bei abwartendem Verhalten und Fortsetzen

der Schwangerschaft zu einer Schädigung oder zum intrauterinen Tod des

Feten führen können, abgewogen werden.

Die Entscheidung zur Entbindung bei schwer wachstumsretardierten

Feten wird in den meisten Zentren auf der Basis von computerisierten

CTG-Registrierungen getroffen. Die meisten Geburtshelfer und Fetal-

mediziner nutzen eine Kombination mehrerer Untersuchungsmethoden,

auf denen sie ihre Entscheidung zur Entbindung begründen. Insbesondere

haben sich die arteriellen und venösen Dopplerergebnisse der

fetalen Blutgefässe als sehr nützlich erwiesen. Damit können

kardiovaskuläre Veränderungen des gefährdeten Feten verfolgt werden

Hierzu wird im Rahmen einer prospektiven Multicenterstudie

(Truffle-Studie) unter der Leitung von Prof. C. Lees aus Cambridge, die

diagnostische Wertigkeit von verschiedenen biophysikalischen Überwa-

chungs methoden überprüft. Zur Zeit sind bereits 200 Schwangerschaften

prospektiv randomisiert in diese Studie eingeschlossen worden. In dieser

Hinsicht stellt die Dopplersonographie des fetalen venösen Gefäßsystems,

insb. Ductus venosus, in Kombination mit der CTG-Überwachung ein

wichtiges Instrument zum fetalen Monitoring dar.


30

Die Bedeutung der verschiedenen biophysikalischen Methoden und

deren Einsatz zur Entscheidungsfindung bei optimiertem Entbindungs-

termin bei Hochrisikoschwangerschaften werden dargestellt.

Vorstellung neuer Standards auf der Grundlage von 2,3 Millionen Einlingsgeburten für die Körpermaße Neugeborener Deutschlands und eines dazu gehörigen Computerprogramms mit einer Geburtsgewichts-korrektur unter Berücksichtigung von Körperhöhe und Körpergewicht der Mutter

M. Voigt

Institut für Perinatale Auxologie am Klinikum Südstadt Rostock

Es werden neue Perzentilwerte für die Körpermaße der

Neugeborenen (Geburtsgewicht, Länge, Kopfumfang, längenbezogenes

Geburtsgewicht) auf der Grundlage von insgesamt 2,3 Mio Einlingen

vorgestellt.

Die Daten entstammen der Perinatalerhebung aus 15 Bundes

ländern (ohne Baden-Württemberg) der Jahre 1995-2000. Gegenüber den

bisherigen Standardwerten von 1992 erfolgte damit eine Präzisierung der

Werte, besonders für den Kopfumfang und das längenbezogene Geburts-

gewicht. Durch die hohe Fallzahl konnten die Perzentilwerte ab 20

Schwangerschaftswochen und sehr differenziert angegeben werden (1.,

2., 3., 4., 5., 10., 25., 50., 75., 90., 95., 96., 97., 98. und 99. Perzentil-

werte).

Die Berechnung der Perzentilwerte erfolgte unter der Vorausset-

zung einer Normalverteilung der einzelnen Körpermaße. Um den interna-

tionalen Anforderungen gerecht zu werden, wurden auch die Werte

xq-2s und xq+2s ausgewiesen.


31

Hypoglykämie, eine schwerwiegende Komplikation

bei SGA Neugeborenen

Jörg Dötsch,

Kinder- und Jugendklinik, Universitätsklinikum Erlangen

Eine Reihe von klinischen Untersuchungen zeigt eine ungünstigere

neurologische Entwicklung von reifen hypotrophen Neugeborenen

gegenüber den eutrophen Altersgenossen. Einerseits zeigt sich dies an

einer erhöhten Prävalenz der infantilen Zerebralparese nach SGA,

andererseits an verminderten kognitiven Fähigkeiten bereits in der

Kindheit.

Ursächlich wurde in diesem Zusammenhang neben möglicherweise

direkten Einflüssen der intrauterinen Mangelversorgung in den letzten

Jahren v.a. die Gefahr neonataler Hypoglykämien identifiziert.

Interessanterweise sind in diesem Zusammenhang früher als beim

Neugeborenen milde (<40 mg/dl) betrachtete Hypoglykämien nicht

weniger kritisch im Bezug auf eine verminderte Größenzunahme des

Gehirns und eine Reduktion der kognitiven Fähigkeiten als schwere

Hypoglykämien (<20 oder <10 mg/dl). Besonders riskant im Sinne eine

zurückbleibenden cerebralen Entwicklung scheinen rezidivierenden

Hypoglykämien zu sein.

Bei SGA Patienten ergibt sich die Schwierigkeit, dass das Risiko und

die Schwere der Hypoglykämien nicht durch das Ausmaß der Hypotrophie

(Gewichts- oder Längenperzentile) geschätzt werden können.

Daher bleibt als Schlussfolgerung, dass bei Patienten mit

einem erhöhten Hypoglykämierisiko, wie bei SGA-Neugeborenen,

regelmäßige Blutglukosekontrollen und eine konsequente Therapie

der früher sogenannten milden Hypoglykämien notwendig sind.


32

Small for gestational age (SGA):

Glukosestoffwechsel und Insulinsensitivität bei

Kindern und jungen Erwachsenen

Reinhard W. Holl

Universität Ulm, Abteilung Epidemiologie

Gerade für den Kohlenhydratstoffwechsel wird das Konzept der

intrauterinen bzw. peripartalen Prägung von Stoffwechselvorgängen,

welche über das gesamte Leben bis ins Erwachsenenalter nachweisen

lässt, seit langem diskutiert.

Anfang der 1990-er Jahre haben Hales und Barker aus Oxford

Kohorten von Menschen untersucht, die zwischen 1910 und 1930 in

Preston, Sheffield and Hertford, geboren und deren Geburtsgewichte

dokumentiert worden waren. Sie fanden Zusammenhänge zwischen

niedrigem Geburtsgewicht und erhöhter Mortalität, erhöhten Blutdruck,

erhöhte Lipidwerte, sowie gestörte Glukosetoleranz – cardiovaskuläre

Risikofaktoren und Komponenten des metabolischen Syndroms.

Diese Hypothese hat bis heute nichts von Ihrer Faszination verloren:

Vor dem Hintergrund einer teils dramatischen Zunahme der Adipositas bei

Kindern und Jugendlichen, dem für Pädiater neuen Auftreten von Typ-2-

Diabetes bei Jugendlichen, aber auch dem ebenfalls neuen Begriff des

„metabolischen Syndroms“ mit Insulinresistenz bei Jugendlichen besteht

großes Interesse an den Ursachen dieser metabolischen Störungen. Zahl-

reiche Untersuchungsbefunde der letzten 15 Jahre stützen diese

Hypothese, insbesonders der rasche Wechsel von einer intrauteri-

nen Mangelsituation zu einer postpartalen Hyperalimentation wird

als adiposogen angesehen. Allerdings wurden auch zahlreiche Studien

durchgeführt, die diesen Zusammenhang nicht bestätigen konnten. Teils


33

wurden U- oder J-förmige Beziehungen, teils auch ein inverser Zusam-

menhang gefunden.

Woran können diese Widersprüche liegen?

� Unterschiedliche Zielparameter:

Ob Gewichtszunahme/Adipositas, Insulin-Resistenz, gestörte

Glukosetoleranz oder ein Typ-2-Diabetes ausgewertet wird, oder andere

Komponenten des metabolischen Syndroms, wird zu unterschiedlichen

Ergebnissen führen, insbesonders wenn Kinder und Jugendliche

untersucht werden.

� Methodische Probleme:

Welche Methodik wird verwendet? Welche Referenzwerte werden

eingesetzt? Gerade bei der Messung der Insulinsensitivität spielt diese

bisher ungelöste Problematik eine große Rolle. Der Gold-Standard der

Insulin-Sensitivitätsmessung, die hyperinsulinämische Clamp-Technik, ist

nur bei kleinen Populationen und bei Kindern nur unter größtem Aufwand

einzusetzen.

Einfache Methoden, wie z.B. das HOMA-Modell beruhend auf

Nüchtern-Bestimmungen von Insulin und Glukose sind durch eine große

Variabilität eingeschränkt.

Während der Pubertät findet sich eine physiologische Insulin-

Resistenz, bei Mädchen früher und ausgeprägter als bei Jungen –

verlässliche Normalwerte fehlen.

� Multikausale Genese:

Eine metabolische Prägung durch intrauterine Faktoren

(Unterernährung der Mutter, Placentainsuffizienz, andere Ursachen einer

SGA-Entwicklung) in die eine Richtung oder Adipositas der Mutter mit

Hyperinsulinismus, bis zum Gestationsdiabetes, stellt sicher nur einen

Faktor dar, welcher das postpartale Leben mit beeinflusst.

Im Hinblick auf die Entwicklung einer Adipositas, einer Insulin-

resistenz und/oder eines späteren Typ-2-Diabetes spielen genetische

Faktoren eine zentrale Rolle. Erste Faktoren wurden in den letzten Jahren


34

identifiziert. Und natürlich hat unsere Umwelt einen entscheidenden

Einfluss – intrauterines Milieu genauso wie Überernährung, Fehlernährung

und Bewegungsmangel im postnatalen Leben.

Eine enge Familiarität der Risiken wird sowohl über Vererbung als

auch über gemeinsame Umweltbedingungen vermittelt. Aber auch die

soziale Komponente ist erheblich – wenn auch oft nicht entsprechend

dargestellt: Adipositas und Typ-2-Diabetes treten in unserer Gesellschaft

bei sozial benachteiligten Bevölkerungsgruppen überproportional häufig

auf.

Und natürlich beschränkt sich das Spektrum nicht auf metabolische

Komponenten, sondern schließt Verhalten und psychologische Aspekte mit

ein. Dieses komplexe Beziehungsgeflecht kausaler Faktoren erklärt,

warum in einer Population Störungen des Kohlehydratstoffwechsels mit

SGA assoziiert sind, in einer anderen dagegen kein oder gar ein inverser

Zusammenhang gefunden wird.


35

Preterm growth restraint

Martijn J.J. Finken,

Departments of Pediatrics and Clinical Epidemiology Leiden

University Medical Center

Short stature is more common among children born small-for-

gestational-age (SGA). The cause of an intrauterine growth failure that

leads to the SGA condition of an infant born at or near term remains often

unknown. In contrast, poor neonatal growth of preterm children is

attributed to a combination of factors, including respiratory distress

syndrome, infection, low caloric intake and pharmacologic effects (e.g., of

glucocorticoids). This often results in an “SGA condition at term age”.

It is unknown whether preterm children with neonatal growth

restraint display a similar growth pattern as children born SGA.

Among 380 very preterm children (gestational age <32 weeks)

participating in the Dutch Project On Preterm and SGA infants (POPS), 274

experienced no neonatal growth restraint (weight and/or length at 3

months ≥-2 SDS) and showed near-normal growth, whereas 79 (21%)

experienced neonatal growth restraint and subsequently displayed a

growth pattern similar to that of very preterm SGA children (n =27; 7%),

with a final height of -1.1 to -1.2 SDS.

We and others also showed other similarities in the endocrine-

metabolic state between preterm and SGA children, including increased

body fat, reduced insulin sensitivity and elevated blood pressure. Further

studies showed that preterm carriers of the ER22/23EK variant in the

glucocorticoid receptor gene (n =24), associated with a mild cortisol


36

resistance, showed complete catch-up growth between the ages of 3

months and 1 year, and attained a mean height that was close to 0 SDS.

Stature in non-carriers was -0.5 SDS. In addition, carriers had lower

fasting insulin concentrations.

We speculate that that processes linked to growth in the third

trimester, independently of the place where it occurred, has an effect on

the later metabolic profile, in interaction with genotype, suggesting an

epigenetic phenomenon.


37

Was ist eine effektive Wachstumshormontherapie bei kleinwüchsigen SGA-Kindern?

David D. Martin, Sektion Pädiatrische Endokrinologie, Klinik für Kinderheilkunde und

Jugendmedizin, Universitätsklinikum Tübingen

Für die Beurteilung der Effektivität einer Wachstumshormon-

behandlung bei kleinwüchsigen Kindern mit intrauteriner Wachstums-

verzögerung (SGA-Kindern) sind folgende drei Zeitpunkte im

Behandlungsablauf wichtig:

1. Wachstum im ersten Jahr der Behandlung

Nach dem Prediktionsmodel von Ranke et al. ist das

Aufholwachstum im ersten Behandlungsjahr vor allem

� von der Wachstumshormondosis,

� dem Alter bei Beginn der Behandlung,

� dem Gewicht bei Beginn der Behandlung und

� der errechneten familiären Zielgröße abhängig (Tabelle 1).

Tabelle 1: Variablen der Regressionsgleichung zur Voraussage der

Wachstumsantwort im ersten Behandlungsjahr (cm/Jahr) in 613 SGA-

Kindern .

Schätzwert des Parameters

Wichtigkeit Partial R2

Intercept (Konstante) 9,4

Alter zu Therapiebeginn (Jahre)

-0,31 2 0,11

Gewicht SD Score zu Therapiebeginn

0,30 3 0,05

Wachstumshormondosis (mg/kg · d)

56,51 1 0,35

Familiäre Zielgröße SD Score 0,11 4 0,01

R2 0,52

Fehler SD (cm) 1,3


38

Das zusätzliche Wachstum im ersten Behandlungsjahr im Vergleich

zum Vorjahr (Delta-Größen-SDS) sollte mindestens 0,5 SDS betragen 1-5.

Das entspricht je nach Alter und Ausgangsgröße eine Steigerung

der Wachstumsgeschwindigkeit um 3-6 cm pro Jahr.

Dies sollte man in cm berechnen und den Eltern mitteilen, damit sie

nach dem ersten Behandlungsjahr die Entscheidung des behandelnden

Arztes über die Beendigung oder Fortsetzung der Behandlung mittragen

können. Denn das Wachstum im ersten Behandlungsjahr erscheint zum

jetzigen Zeitpunkt als aussagekräftigster Parameter zur frühen

Abschätzung der erreichbaren Endgröße 1.

2. Erreichtes Aufholwachstum bis zur Beginn der Pubertät

Wir wissen von Kindern mit Wachstumshormonmangel, dass in der

Pubertät nicht viel zusätzlich an Endgröße gewonnen werden kann 4,5,6.

Daher ist es entscheidend, dass das behandelte Kind vor der Pubertät

möglichst viel Aufholwachstum erreicht, und nicht zu früh in die Pubertät

eintritt. Bei ca. 3% der Kinder ist eine Behandlung mit GnRH-

Agonisten um die Pubertät herauszuzögern erforderlich.

3. Erwachsenenendgröße.

Der Gewinn an Endgröße durch eine Wachstumshormonbehandlung

unterliegt bei SGA-Kindern einer großen Variabilität 2.

Bei Behandlungsbeginn mit 7 Jahren ist eine Verbesserung der

erreichten Endgröße gegenüber der prognostizierten Endgröße von +2

SDS (10-12 cm) 3,4 erreichbar während nur ein Gewinn von +0,6 bis +0,9

SDS (ca. 3-6 cm) erwartet werden darf, wenn die Behandlung zwischen

dem 10. und 12. Lebensjahr begonnen wurde 4,5,6 .

Ob eine Zunahme der Muskelmasse und der körperlichen

Leistungsfähigkeit zur Effektivitätsbeurteilung hinzugenommen werden

sollte, wird derzeit untersucht


39

Literatur:

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40

PUBERTÄTSENTWICKLUNG VON SGA-KINDERN

Susanne Bechtold-Dalla Pozza, Robert Dalla Pozza, Hans Peter Schwarz

Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie Kinderklinik und Kinderpoliklinik im Dr. von Haunersches Kinderspital der Ludwig-Maximilians Universität, München

Kinder nach Mangelgeburtlichkeit sind einem höheren Risiko für

perinatale Morbidität und Mortalität ausgesetzt und einer Reihe von

chronischen Erkrankungen im späteren Leben wie Hypertension,

reduzierte Insulinsensitivität, Typ 2 Diabetes mellitus und kardiovaskuläre

Erkrankungen.

Die meisten Kinder nach Mangelgeburtlichkeit haben eine

Pubertätsentwicklung im normalen Zeitfenster. Das Verhältnis von

Geburtsgewicht zu Pubertätsbeginn und Menarchealter wurde in

verschiedenen Kohorten gesunder SGA-Kinder untersucht. Die

Ergebnislage ist insbesondere bei Mädchen widersprüchlich, von normalem

bis verfrühtem Pubertätsbeginn sowie normalem bis verfrühtem

Menarchealter, was sich möglicherweise durch heterogene

Patientengruppe mit intrauteriner Wachstumsretardierung erklären lässt.

Fetale Wachstumsretardierung scheint bei manchen Mädchen

mit einem erhöhten Risiko für

� die Entwicklung einer prämaturen Pubarche,

� einem früheren Pubertätsbeginn,

� einem früheren Menarchealter sowie

� eines polyzystischen Ovarsyndroms vergesellschaftet zu sein

(Graphik 1).

� Diese verfrühte und verkürzte Pubertät kann dann zu einer

verminderten Endgröße führen

Der Anteil an Mangelgeborenen an Patienten mit prämaturer

Pubarche scheint erhöht. Besonders betrifft dies Mangelgeborene mit


41

einem übermäßigen Gewichtszuwachs in früher Kindheit. Eine prämature

Pubarche ist mit einer überschießenden adrenalen und ovariellen

Androgenbiosynthese assoziiert. Später besteht eine erhöhte Inzidenz an

einem polyzystischen Ovarsyndrom (ovarielle Hyperandrogenämie und

Hyperinsulinismus) zu erkranken.

Studien konnten zudem bei adoleszenten Mädchen

� eine reduzierte Uterusgröße und

� ein vermindertes Ovarvolumen zeigen.

� Hormonell finden sich bei diesen Mädchen nach

Mangelgeburtlichkeit tendenziell höhere LH- und FSH-Spiegel,

� erhöhte Nüchterninsulinspiegel und

� eine vermehrte abdominelle Fettverteilung.

Bei Frauen mit einer Anamnese einer Mangelgeburtlichkeit

finden sich

� vermehrt erhöhte Insulinspiegel,

� eine reduzierte Insulinsensitivität und

� eine Hyperandrogenämie.

� Bindeglied zwischen metabolischen, hormonellen und

klinischen Auffälligkeiten ist die Insulinresistenz.

Bei Buben ist die Datenlage konsistenter. Ein verspäteter

Pubertäts- beginn mit normaler Pubertätsprogression wird berichtet.

� Aber auch bei Buben finden sich erhöhte Spiegel

an LH und FSH

� neben niedrigeren Werten für Inhibin.

� Allerdings scheint sich bei Buben nach Mangelgeburtlichkeit

eine erhöhte Rate an Hypospadie und Kryptorchismus zu

finden, das möglicherweise einen nachteiligen Effekt auf die

spätere Fertilität hat.

Tierexperimentelle Daten konnten aufzeigen, dass intrauterine

Wachstumsrestriktion zu Dysregulation von Pubertät und gonadaler


42

Funktion führen können. Es scheint auch von Bedeutung zu sein, ob nach

einer intrauterinen Wachstumsrestriktion postnatal eine Überfütterung

stattfindet oder nicht. Erfolgt eine postnatale Überfütterung so finden sich

in vielen Fällen Aspekte eines metabolischen Syndroms.

Eine zusätzliche Therapie mit GnRH bei kleinwüchsigen SGA-

Patienten zur Verzögerung des Pubertätsfortschritts hat zu keiner

Verbesserung der Endgrößenprognose geführt. Daher wird eine

alleinige Therapie mit Wachstumshormon nach Indikationslage empfohlen.

Eine Therapie mit dem Insulinsensitizer Metformin bei Mädchen

mit prämaturer Pubarche und Mangelgeburtlichkeit konnte zu einer

Normalisierung des Pubertätsablaufs und zu einer Reduzierung der

Insulinresistenz, der Hyperandrogenämie, der Hyperlipidämie und der

abdominellen Fettverteilung führen.

Nicht alle ehemaligen SGA-Neugeborenen entwickeln eine prämature

Pubarche, Veränderungen im Zeitablauf der Pubertät und als Erwachsene

Zeichen des metabolischen Syndroms mit Hyperandrogenämie sowie

Fertilitätsproblemen.

Die weitere Forschung wird sich darauf konzentrieren müssen,

solche SGA-Neugeborene mit höherem Risiko für spätere Morbidität

herauszufiltern und gegebenenfalls einer zielgerichteten Therapie zur

Vermeidung dieser Erkrankungen zuzuführen.


43

Graphik 1: Risikofaktoren für die Entwicklung eines polyzystischen Ovar- syndroms:

Referenzliteratur:

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Hohes Geburtsgewicht Intrauterine Virilisierung Niedriges Geburtsgewicht

Premature Pubarche Übergewicht

Acanthosis nigricans Metabolisches Syndrom Hirsutismus PCOS

Anovulation Akne Hirsutismus


44

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45

SGA und visuelles System Morphologische und funktionelle Befunde bei ehemaligen

Mangelgeburten

Barbara Käsmann-Kellner, Berthold Seitz Kinderophthalmologie, Orthoptik, Low Vision

Leitung: Prof. Dr. B. Käsmann-Kellner Klinik für Augenheilkunde im Universitätsklinikum des Saarlandes

Direktor: Prof. Dr. B. Seitz 66424 Homburg (Saar)

Verwendete Abkürzungen

AGA Adaequate for Gestational Age

SGA Small for Gestational Age

VLBW Very Low Birth Weight

FG / TG Frühgeburt / Termingeburt

PVL Periventrikuläre Leukomalazie

IUGR Intrauterine Growth Retardation / Restriction

Die vielfältigen Folgen einer Frühgeburt auf Morphologie und

Funktion des visuellen Systems sind seit den sechziger Jahren und dem

Ansteigen der Retinopathia prämaturorum parallel zum Abfall der

kritischen Gramm-Grenze, die die Trennlinie zwischen überlebensfähiger

und nicht lebensfähiger Frühgeburtlichkeit markierte, vielfach beschrieben

worden.

Die Folgen einer Mangelgeburtlichkeit dagegen, seien es nun

termingeborene Kinder oder zusätzlich auch frühgeborene Kinder gewe-

sen, sind bislang im ophthalmologischen Schrifttum nur wenig erfasst

worden. Besonderes Augenmerk soll daher im Folgenden auf termin ge-

borene Kinder gelegt werden, die einen SGA–Befund (small for gestational

age) aufwiesen, da diese nicht, anders als die frühgeborenen und zugleich

mangelgeborenen Kinder, in die ophthalmologischen „Frühchen-Vorsorge-


46

untersuchungen“ integriert werden und somit etwaige Pathologien sowohl

dem Kinder- als auch dem Augenarzt über lange Zeit entgehen können.

Auch Mangelgeburten ohne Frühgeburtlichkeit, also mit einem

Geburtstermin ab der 36. Woche, können sowohl in der frühen Kindheit

als auch im Laufe ihres Lebens okuläre Besonderheiten aufweisen sowie

Besonderheiten der Entwicklung der Sehbahn.

Okuläre und zentrale Veränderungen des visuellen Systems bei SGA

können anatomisch alle Augenstrukturen betreffen. Von besonderem

Interesse ist hier – auch aufgrund der Pathogenese der Frühgeborenen-

Retinopathie - die regelrechte Entwicklung der Netzhautgefäße.

Veränderte retinale Architektur bei SGA

Die normale retinale Gefäßstruktur verändert sich vom vaskulären

nicht funktionellen Zentrum der Netzhaut, dem Sehnervenkopf, bis hin zur

Netzhautperipherie. Die Netzhaut wird entsprechend der sich

ausdünnenden Schicht retinaler Dendriten deutlich dünner, damit

verändert sich auch die Kapillarumgebung der retinalen Gefäße. Am

hinteren Pol sind die Netzhautgefäße von einem dichten und dicken Netz

perivasaler mesenchymaler Kapillaren umgeben, welches am Äquator

bereits deutlich dünner ist und oranah, an den Ausläufern der Netzhaut

kaum noch nachweisbar ist .

Sowohl bei der Frühgeburtlichkeit (hier mit der Gefahr der

Ausbildung einer Retinopathia praematurorum sehr evident!) als auch bei

Mangelgeborenen wird postuliert, dass eine Unterernährung bzw.

Mangelernährung vor der Geburt bleibende Veränderungen im Bereich

einiger physiologischer und metaboler Variablen hervorruft. So konnte

nachgewiesen werden, dass SGA-Kinder sowohl intrauterin als auch

postpartal erniedrigte Werte des Insulin-artigen Wachstumsfaktors IGF-I

haben, dem wiederum eine Mitarbeit bei der Aktivierung des vaskulären


47

endothelialen Wachstumsfaktor (sowohl auf der Seite der Endothelzell-

proliferation als auch auf der Seite der Überlebenskraft endothelialer

Zellen) nachgewiesen werden konnte und der somit direkten Einfluss auf

die Angiogenese hat. Bei SGA – Kindern findet sich eine reduzierte

retinale Vaskularisation, erkennbar an einer reduzierten Anzahl

Gefäßaufzweigungen der Netzhautgefäße.

Nicht nur die retinale Vaskularisation, sondern auch die Form und

Morphologie des Sehnervens können bei Früh- und Mangelgeburt

betroffen sein. Beispielhafte Arbeiten wurden in den letzten Jahren durch

digitale Bildanalysen von Fundus und Papillen durch Ann Hellström et al

(Institute of Clinical Neuroscience, University Hospital Göteborg,

Schweden) publiziert, die im Folgenden tabellarisch zusammengefasst

werden (Einzelnachweise der Literaturstellen siehe Anhang).


48

Tabelle 1: Literaturübersicht: Beschriebene Veränderung im visuellen System beim SGA – Syndrom

Kompiliert aus: Gronlund 2006, Hellström 1999, Jacobson 2003, Kistner 2002, Ley 2004, Martin 2004

Genese der Mangelernährung

Papilla nervi optici Renale Vascularisation

Kontrollgruppe 100 gesunde Jugendliche

Referenzgruppe für die digitale Bildanalyse der untersuchten Untergruppen

Frühgeborene ohne PVL unauffällig Weniger Aufzweigungen

Frühgeborene mit PVL Größere Exkavation Weniger Aufzweigungen

Mangelgeborene (SGA) Schmaler neuroretinaler Randsaum, kleinere Papille

Geringere Anzahl retinaler Gefäße

FES: Fetales Alkoholsyndrom Kleiner Sehnervenkopf

Tortuositas der Gefäße (A + V)

Z.n. IUGR, Alter bei Untersuchung = 18J

Schmalerer neuroretinaler Randsaum (korr. zum Ausmaß der SGA) – unklar ob Reduktion von Volumen oder Anzahl der Axone

Signifikant weniger retinale Gefäße, weniger Aufzweigungen, korreliert zum Ausmaß der SGA

� siehe Abbildung 1 + 2

SOD: Septo-optische Dysplasie

Deutlich zu kleiner Sehnervenkopf

Tortuositas nur der Venen

WachstumshormonmangelEher kleiner

Weniger retinale Aufzweigungen

Laron-Syndrom Eher kleiner

Weniger retinale Aufzweigungen

Abbildung 1: Links reduzierte Anzahl retinaler Gefäße und Aufzweigungen bei 18-jährigem Mädchen mit SGA-Syndrom, rechts 18-jähriges Mädchen aus der Kontrollgruppe


49

Aus: Ley D, Marsal K, Dahlgren J, Hellstrom A: Abnormal retinal optic nerve morphology in young adults after intrauterine growth restriction. Paed Res 2004 56: 139 – 43

Abbildung 2: Retinale Architektur bei AGA, SGA, IUGR. Aus: ebd.

Legende: Anzahl von Aufzweigungen retinaler Gefäße bei Proban- den mit IUGR

(Intrauterine Growth Retardation, n = 21), bei Probanden mit AGA (adaequate for

gestational age, n = 23) sowie bei einer gesunden Kontrollgruppe.

Durchgezogene Linie: Median der Gefäßaufzweigungen in Abhängigkeit vom

Geburtsgewicht bei Normalgeborenen. Sowohl fir Probanden mit IUGR als auch die SGA-

Probanden finden sich signifikant häufiger unterhalb des Medians der Normalgeborenen.

Die veränderten Entwicklungen retinaler und neuraler Strukturen, die unter

Mangelbedingungen intrauterin als auch postnatal auftreten können, bleiben nicht nur auf

die Vaskularisation der Netzhaut und den Sehnerven beschränkt.

Weitere Folgen des SGA – Syndroms

an Auge und visuellem System

Im Folgenden eine stichwortartige Übersicht über weitere mögliche

Folgen der IUGR und von SGA auf das kindliche Auge und somit

möglicherweise auf die visuelle Funktion des Kindes. Hinweise zu den

jeweiligen Studien finden sich in der Literaturübersicht am Ende des

Textes.


50

- Augenmorphologie

o Lanugobehaarung der Lider

o Tunica vasculosa lentis persistens

� Feine Gefäße vom Irisstroma auf die Linsenvorderfläche, Zeichen erheblicher Reifungsstörung. In der Regel langsamer Rückgang.

� Keine direkte Korrelation zwischen Ausmaß der Tunica vasculosa lentis und Ausmaß der SGA herstellbar (Nagpal 2004)

o Cataracta subcapsularis anterior

� Durch Persistenz der tunica vasculosa lentis

o Retinale Gefäßarchitektur � siehe Tabelle 1

o Nervus opticus

� Verkleinerter neuroretinaler Randsaum

� Verkleinerter Durchmesser

� Größere Exkavation

- Refraktion

o SGA-Kinder sind im Mittel etwas hyperoper als die AGA-Kontrollgruppe (vgl. hierzu die ehemaligen Frühgeborenen: eher Myopie) (Martin 2004)

- Augenstellung und Motilität

o Frühkindliches Schielsyndrom FKSS findet sich bei SGA-Kindern etwas häufiger, der Unterschied erreicht aber nicht das Signifikanzniveau

- Postchiasmatische Sehbahn und (visueller) Kortex

o Zerebrale Morphometrie bei AGA-Kindern und SGA-Kindern sowie ehemaligen VLBW-Kindern ergab bei den SGA- und den AGA-Kindern vergleichbare Werte

o Eine signifikante Reduktion der grauen Substanz findet sich nur bei VLBW, nicht aber bei SGA (Martinussen 2004)


51

o Eine Reduktion der weißen Substanz findet sich deutlich bei VLBW, und nicht bei AGA sowie SGA

o Eine leichte Erweiterung der Vorderhörner des Ventrikelsystems ist nur bei VLNB zu sehen, desgleichen eine Verschmälerung des Corpus callosum (keine signifikanten Unterschiede zwischen AGA und SGA)

- Funktionsstörungen

o Entwicklung des Visus

� Bei SGA-Kindern und low-risk-Frühgeborenen kein signifikanter Unterschied in der Entwicklung der Gittersehschärfe in den ersten 2 Lebensjahren im Vergleich zu AGA- Kindern

o Visusminderung

� Bei SGA-Kindern im Alter von 4 Jahren deutlich schlechtere Erkennungssehschärfe als bei AGA-Kindern (Getz, Dobson 1994)

� Stärkere Probleme des Erkennens in größerer Entfernung

o Gesichtsfeldentwicklung

� Bei SGA-Kindern und low-risk-Frühgeborenen kein signifikanter Unterschied in der Entwicklung der Gesichtsfeld-Aussengrenzen in den ersten 2 Lebensjahren im Vergleich zu AGA- Kindern. Nichtsignifikante diskret schnellere Entwicklung der oberen Gesichtsfeldhälfte bei ehem. Frühchen.

� Auch im Alter von 4 Jahren keine signifikanten Unterschiede zwischen AGA-Kindern und SGA-Kindern (Getz, Dobson 1994)

o Gesichtsfeldschäden

� Z.n. IUGR und SGA-Kinder zeigen im Vergleich zu gesunden Kontrollen diffuse relative Skotome in der Rasterperimetrie, nicht aber in der Frequenzverdopplungsperimetrie (Martin, Ley 2004)


52

o Farbensinn

� Ehemalige SGA-Kinder weisen im Vergleich zu einer gesunden Kontrollgruppe keine Farbensinnstörungen auf (Martin, Ley 2004)

o Kontrastempfindlichkeit

� Keine Unterschiede zwischen SGA und AGA (Lindqvist)

o Visuelle Wahrnehmungsstörungen

� CAVE: ausgeprägte visuelle Wahrnehmungsstörungen können auch bei normaler oder nahezu normaler Intelligenz und Kognition vorliegen. Typisch ist oft ein vermeintlich „diskrepantes“ Verhalten des Kindes, „mal sehend, mal wie blind“

� Bereich des (dorsalen) Wo-Weges : Bewegungswahrnehmung

• Oft kombiniert mit Gesichtsfelddefekt untere Zirkumferenz

• Gestörte visuell geleitete motorische Aktivität, v.a. der Beine

• Gestörte Sakkaden, Defizite der Bewegungswahrnehmung

� Bereich des (ventralen) Was-Weges: Formerkennung, Figur-Grund-Probleme

• Probleme der Gesichtererkennung

• Stadtplan / Straßenkarten schwer lesbar

� Ehemalige SGA-Kinder und Frühgeborene, die sich in einer Abteilung für Sehbehinderte vorstellten, wiesen in einem hohen Ausmaß zentrale visuelle Wahrnehmungsstörungen auf (Dutton, Ballantyne 1996). Diese ließen sich einordnen in 5 Gruppen:

• Erkennung

• Orientierung

• Tiefenwahrnehmung, räumliches Erfassen


53

• Bewegungswahrnehmung

• Simultansehen

• Kombinationen

� Sehbehinderungen aufgrund morphologischer Schädigungen des Auges (Retinopathie, Optikusatrophie) waren deutlich seltener als die Schäden der höheren Sehbahn (Dutton 1996)

o Fixationsstörungen / Blickdeviationen

Folgende Tabelle gibt abschließend zur Differentialdiagnose okulärer

und visueller Schädigungen bei SGA-Syndrom einen kurzen Überblick über

die bislang bekannten Frühgeburtlichkeits-assoziierten okulären Probleme

sowie die oft mit einer Frühgeburtlichkeit auch bei fehlender

Augenpathologie vorhandenen Schäden der Sehbahn (Frühgeburtlichkeit

ohne SGA).

Folgen der Frühgeburtlichkeit an Auge und Sehbahn

Bulbus oculi N. opticus Sehbahn

Erste

Lebenswochen

Retinopathia prämaturorum, aktive Stadien I - V

Auf- oder absteigende Optikusatrophie durch retinale oder zerebrale Schädigung Glaukom bei Frühgeburtlichkeit

Hirnblutungen PVL

Erstes Lebensjahr

Makulaektopie Narbenstadien einer ROP Entwicklung hoher Refraktionsanomalien Bei Z.n. ROP und OP Phthisis möglich

Optikusatrophie - Einfach - Glaukomatös- gemischt

Verzögerte visuelle Reifung Blickdeviation Nystagmus Gesichtsfelddefekte Wahrnehmungsstörungen

Bis 5. Lebensjahr

Risiko v. Amotio retinae steigt, Linsentrübung möglich

Unverändert Bei Verkennung des Glaukoms Progression der Sehnervschädigung trotz scheinbar fehlender okulärer und zerebraler Probleme

Visuelle Entwicklung extrem vom Allgemeinzustand, vom Grad der durchgemachten Hirnblutung und vom Ausmaß der PVL abhängig Verbesserungen visueller Leistungen bis zum 6. LJ möglich


54

Bis 20. Lebensjahr und Erwachsene

Direkte Korrelation zwischen okulärer Pathologie und erreichbarem Visus ROP-Narbenstadium hat immer ein erhöhtes Komplikationsrisiko

Unverändert Bei Verkennung des Glaukoms Progression der Sehnervschädigung trotz scheinbar fehlender okulärer und zerebraler Probleme

Keine direkte Korrelation zwischen morphologisch faßbarem Hirnschaden und Ausmaß der visuellen Störungen

Clinical pearls Auch bei mehrfachgeschädigten Jugendlichen muss die Netzhaut untersucht werden und eine Myopia magna ausgeschlossen werden

Frühe Dokumentation der Papillenexkavation erleichtert auch bei Optikusatrophie die Diagnose des Glaukoms

Achte auf funktionelle Aufteilung der Sehbahn in Was- und Wo-Weg: Wahrnehmungsstörungen können eher im Bereich „Bewegung“ oder im Bereich „Form“ auftreten � daher getrennt testen.

Tabelle 2: Frühe und späte Folgen der Frühgeburtlichkeit an Auge und visuellem System

Für SGA – Kinder muss aufgrund der vielfachen möglichen okulären

und funktionellen Störungen des visuellen Systems gefordert werden, dass

auch sie – genau wie die (ehemaligen) Frühgeborenen – einer standardi-

sierten orthoptischen und ophthalmologischen Kontrolle zugeführt werden

sollten, um eventuelle SGA-bedingte Veränderungen früh erkennen und

behandeln zu können.

Ein geeigneter Zeitpunkt wäre für alle termingeborenen SGA –

Kinder der 4. Lebensmonat, bei frühgeborenen SGA–Kindern entsprechend

des 4. Lebensmonats nach errechnetem Geburtstermin.

Auch längerfristig sollten Kinder mit SGA einer regelmäßige

ophthalmologisch-orthoptischen Kontrolle zugeführt werden, da die

okulären und funktionellen Folgen nicht nur in der frühen Kindheit,

sondern, genau wie bei den ehemaligen Frühgeborenen, während des

gesamten Lebens symptomatisch werden können.


55

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59

Störungen von Hörfunktionen bei SGA

Peter K. Plinkert Klinik für Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde mit Poliklinik

Universitätsklinikum Heidelberg Ärztlicher Direktor: Univ.-Prof. Dr. P.K. Plinkert

69120 Heidelberg

Die Entwicklung des Hörsinnes bezieht sich auf das Mittel- und

Innenohr einerseits, hier wird die Umwandlung von Schallwellen in

Nervensignal durch die Mechanotransduktion der Haarsinneszellen

vermittelt. Andererseits ist auch die zentrale Hörbahn einem

Reifungsprozess unterworfen. Dieser erstreckt sich über ca. 15 Jahre. Es

ist bekannt, dass eine kognitive Entwicklung sehr eng an eine adäquate

auditorische Stimulation des ZNS gekoppelt ist. Defizite hier lassen auch

eine Einschränkung im kognitiven Bereich wahrscheinlicher werden.

Die Entwicklung des Mittelohres ist bei SGA-Kindern allgemein nicht

in Hinsicht auf eine höhere Missbildungsrate oder Funktionseinschränkun-

gen betroffen. Das Schrifttum äußert sich hier nicht zu einer etwaigen

höheren Inzidenz von Tubenbelüftungsstörungen, Paukenergüssen, Mittel-

ohrentzündungen oder Cholesteatomen.

Im Bereich der zentralen Hörbahn werden jedoch Unterschiede bei

SGA-Kindern gesehen. Dies betrifft insbesondere die akustisch evozierten

Potenziale. Hierbei werden die weiter zentral generierten Wellen III und V

in einer verlängerten Laufzeitdifferenz gegenüber den AGA-Kindern

beobachtet. Diese ist unmittelbar nach der Geburt zu sehen, entwickelt

sich über ein Jahr. Die Differenz zu AGA-Kindern kann jedoch nicht

aufgeholt werden. Teils ist eine sichere Unterscheidung der Ursache der

Laufzeitdifferenz und der Differenzverhältnisse als Folge einer


60

geringfügigen neuronalen Dysfunktion oder einer geringeren Kopfgröße

komplex.

In den Langzeitergebnissen, die in der Literatur eher spärlich in

Bezug auf das Hören berichtet werden zeigen sich jedoch auch bei jungen

Erwachsenen noch Defizite. So ist das üblicherweise bessere rechte Ohr

hier gleichwertig und in der funktionellen Testung kann eine willentliche

Konzentration auf ein Ohr nicht so gut ausgeführt werden.

Literatur

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61

Entwicklungsneurologische Störungen bei

intrauteriner Wachstumsretardierung (IUGR)

Regina Trollmann

Kinder- und Jugendklinik des Universitätsklinikums Erlangen

Eine IUGR ist in der Mehrheit der Fälle durch eine chronische

plazentare Insuffizienz bedingt und mit einem erhöhten Risiko für

perinatale hypoxisch-ischämische ZNS-Komplikationen sowie langfristige

entwicklungsneurologische Störungen assoziiert. Häufigkeitsangaben in

der Literatur differieren. Anzumerken ist, dass Langzeitstudien über die

kognitive und neurologische Entwicklung von ehemals IUGR-

Neugeborenen nahezu ausschliesslich Kinder einbezogen, die postnatal

keine neurologischen Defizite aufwiesen. Insbesondere wurden

Neugeborene mit perinataler Asphyxie ausgeschlossen.

Die IUGR wird als prädisponierender Faktor für

� eine Zerebralparese,

� Aufmerksamkeitsstörungen

� Verhaltensstörungen und

� psychiatrische Erkrankungen (z.B. Depression, Schizophrenie)

diskutiert.

Einschränkungen der kognitiven Entwicklung sind insbesondere bei

Kindern mit (über das 2. Lebensjahr hinaus) persistierender Mikrozephalie

beschrieben. Als charakteristische Auffälligkeit bei IUGR im Vergleich zu

altersgleichen Kontrollen (AGA-Früh- bzw. Reifgeborene) gilt insbesondere

eine höhere Frequenz von Teilleistungsstörungen im Kindes- und Jugend-

alter, die unabhängig von Einflussfaktoren wie Frühgeburtlichkeit oder

sozio-okonomischem Status bestehen.


62

Die Teilleistungsstörungen umfassen

� Störungen des Kurzzeitgedächtnisses,

� Aufmerksamkeitsdefizite,

� Probleme im visuell-motorischen Bereich,

� in der Motorkoordination sowie

� im Bereich schulischer Leistungsanforderungen.

Dieses Profil weist auf Frontalhirn-Funktionsstörungen und evtl.

auch auf funktionelle Veränderungen des Hippocampus hin. Mit

modernen Verfahren der funktionellen ZNS-Bildgebung scheinen sich die

Hinweise für langfristige Störungen der Frontalhirnregion (weniger des

Hippocampus) zu bestätigen.

Mittels MRI-Verfahren wurden eine Gehirnvolumenminderung mit

Reduktion der cortikalen grauen Substanz und des Balkens sowie eine

Gyrierungsverzögerung bei IUGR-Frühgeborenen in der frühen

Postnatalzeit gefunden, die auch im Alter von 18 Monaten persistierten.

Dabei stand die strukturelle Pathologie in signifikanter Relation zu

Aufmerksamkeitsstörungen.

Mittels neurophysiologischen Untersuchungen wurden als weitere

Hinweise für neurofunktionelle Defizite bei IUGR Verzögerungen der

akustischen und somatosensorischen Reifung dokumentiert.

Interessanterweise waren sie mit Störungen der serotoninergen

Neurotransmitter assoziiert, für die bereits aus früheren tierexperimen-

tellen Studien bei IUGR Hinweise bestehen.

Die chronische pränatale Energiedefizienz und chronische

Sauerstoffminderversorgung bzw. “hypoxischer Stress“ werden als

wichtige ätiologische Faktoren für die langfristigen morphologischen und

funktionellen ZNS-Entwicklungsstörungen bei IUGR diskutiert.

Tierexperimentell wurde gezeigt, dass eine chronische milde

Hypoxie, die nicht zu einer neuronalen Nekrose führt, charakteristische


63

molekulare Signalwege aktiviert, die die ZNS-Reifungsmechanismen

gravierend beeinflussen bis hin zu einer globalen Desynchronisierung der

zerebralen Reifungsvorgänge.

� Die profundeste Störung ist der Verlust einer synchronisierten

Bildung reifer Synapsen (z.B. Myelin-assoziiertes Glykoprotein

MAG; Reelin; Synapsin-1).

� Die zweite wichtige Folge ist die Aktivierung von Stress- und

Hypoxie-induzierbaren Transkriptionsfaktoren (HIF) mit

Auswirkungen auf die Vaskulogenese (z.B. VEGF, Flt-1,

Prokollagen Typ 1 α2).

Während Hypoxie-induzierte Gene protektiv wirken können, wirken

sich diese Mechanismen vor allem unter chronischer Hypoxie auch

ungünstig aus, z.B. im Sinne einer pathologischen Neoangiogenese sowie

durch Verzögerung der neuronalen und glialen Reifung mit Verlust

myelinisierter Bahnen. Eine weitere Folge chronischer zerebraler Hypoxie

ist die Herabsetzung der zerebralen Apoptoseschwelle. Ein relativer

Anstieg der Konzentration pro- versus anti-apoptotischer Bcl-2 Proteine

mit erhöhter apoptotischer Neurodegeneration im frontalen Cortex und

Hippocampus, die in mehreren Tierexperimenten bei IUGR nach milder

perinataler Hypoxie gezeigt wurden, sprechen für eine erhöhte

Prädisposition für cerebrale Apoptose bei IUGR.

Zusammenfassend

ist die Datenlage bezüglich Häufigkeit, Art und Pathogenese

entwicklungsneurologischer Störungen bei IUGR in wichtigen Punkten

ungeklärt. Für IUGR-Geborene besteht eine erhöhte perinatale Morbidität

sowie ein erhöhtes Risiko für anhaltende Entwicklungsstörungen aus dem

Bereich der Frontalhirn- und Hippocampusfunktion. Eine exakte

Diagnosestellung ist Voraussetzung dafür, die Möglichkeiten einer frühen

und gezielten Förderung der Kinder zu nutzen.


64

Literatur

Tolsa CB et al., 2004. Early alteration of structural and functional

brain development in premature infants born with intrauterine growth

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response to superimposed acute hypoxemia in growth-restricted

human fetuses with established brain-sparing blood flow. Early Hum

Dev 82:211-216.


65

Intrauterine Wachstumsrestriktion und perinatale

Programmierung an der Niere

Jörg Dötsch,

Kinder- und Jugendklinik, Universitätsklinikum Erlangen

Glomeruläre Nierenerkrankungen

In mittlerweile 4 retrospektiven klinischen Untersuchungen konnte

gezeigt werden, dass ein niedriges Geburtsgewicht mit einer signifikant

erhöhten Anzahl von Rezidiven und einer größeren Inzidenz von Steroid-

abhängigkeit und Steroidresistenz assoziiert ist.

In einer ebenfalls retrospektiven Untersuchung an 62 Kindern zeigte

sich, dass der Anteil an sklerosierten, d.h. in der Regel funktionslosen

Glomeruli bei Kindern mit Zustand nach SGA fast 3 mal höher lag als bei

Kindern die bei Geburt normalgewichtig waren.

Eine Bestätigung der kausalen Beziehung zwischen IUGR und

prognostisch schlechterem Verlauf einer Glomerulonephritis (GN) gelang

kürzlich am Modell der „low-protein“ (LP)-IUGR der Ratte. Wird bei

gesunden, nicht wachstumsrestringierten Ratten eine akute mesangiale

Glomerulonephritis durch Applikation eines gegen Mesangiumzellen

gerichteten Antikörpers, so entsteht eine akute GN, die der IgA-GN des

Menschen ähnelt. Wird die GN jedoch bei einem Versuchtier mit vormali-

ger IUGR induziert, so entwickelt das Versuchstier eine ungleich stärkere

glomeruläre Entzündungsreaktion, die meist in eine Chronifizierung der

GN mündet. Die Entzündungsvorgänge lassen sich teilweise durch

Vermeidung einer postnatalen Hyperalimentation abmildern.


66

Chronische Niereninsuffizienz

Die potentielle Reduktion der Glomerulizahl nach Hypotrophie bei

Geburt, die erhöhte Inzidenz von Hypertonie und der prognostisch un-

günstigere Verlauf bei nephrotischen Syndrom und IgA Nephritis lassen

auch eine erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer chronischen

Niereninsuffizienz nach SGA erwarten. Beim Menschen findet sich in

klinisch-epidemiologischen Untersuchungen eine erhöhte Inzidenz von

terminaler Niereninsuffizienz im Erwachsenenalter nach SGA.

Problematisch in der Beurteilung ist allerdings, dass bei den

meisten Patienten eine Hypertonie oder ein Diabetes mellitus Typ 2 als

letztendliche Ursache der Niereninsuffizienz vorlag, für die die intrauterine

Wachstumsretardierung auch als Risikofaktor angesehen werden muss.

Eine günstigere Evidenzlage hat sich in den letzten Jahren für die

Beziehung zwischen Geburtsgewicht und Nephronzahl ergeben. So konnte

anhand von Obduktionsergebnissen gezeigt werden, dass die Zahl der

Nephrone proportional zum Geburtsgewicht ist.

Die Zahl der Nephrone wiederum steht in direkter Beziehung zur

Entwicklung einer Hypertonie.

Tierexperimentell findet sich nach intrauteriner Wachstumsretar-

dierung im Rattenmodell im Alter von 12 Wochen gehäuft eine chronische

Niereninsuffizienz. Morphologisch zeigt sich bei intrauterin wachstumsretar

dierten Ratten bis zu 18. Lebensmonat eine progrediente Nephrosklerose

und eine deutlich reduzierte Lebenserwartung der Versuchtiere.

Verschiedene Arbeiten zeigen darüber hinaus, dass es im spontan und im

„low-protein“ (LP)-Modell der Ratte regelmäßig zu einer Reduktion der

Anzahl funktionsfähiger Nephrone mit einem erhöhten Risiko einer

Fibroseentwicklung kommte. Interessant im Sinne der Reversibilität der

perinatalen Programmierung bei intrauterinem Substratmangel ist die

Beobachtung, dass eine passagere Immunsuppression durch Mycopheno-

latmofetil (MMF) die späteren renalen Folgen nach IUGR zu verhindern

mag. Insbesondere die profibrotischen Entzündungsvorgänge, die der


67

Glomerulosklerose und letztlich der Niereninsuffizienz vorangehen, können

durch den Einsatz von MMF reduziert werden.

Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass klinisch-epidemio -

logische und tierexperimentelle Untersuchungen die Hypotrophie des

Neugeborenen als einen Risikofaktor für die Entwicklung von renalen

Funktionsstörung erkennen lassen. Langfristiges Ziel sollte die genaue

Identifizierung von Pathomechanismen beim Menschen sein, um so eine

frühzeitige Prävention gewährleisten zu können.


68

Klinische Einflussgrößen auf die IGF/IGFBP-Achse

und Ghrelin bei neonatalen Risikopatienten

in den ersten Lebensmonaten

Axel Hübler

Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsklinikum Jena

Hintergrund: Parameter der IGF/IGFBP-Achse und das orexigene

Peptid Ghrelin werden in der aktuellen Literatur als Vermittler des

neonatalen Wachstums diskutiert. Die somatische Entwicklung selbst wird

durch neonatale Erkrankungen beeinflusst. Die hormonelle Vermittlung

von Wachstumsstörungen neonataler Risikopatienten, welche beispiels-

weise in Zusammenhang mit der bronchopulmonalen Dysplasie und einer

Dexamethasontherapie bekannt sind, ist derzeit weitgehend unklar. Bis

zum jetzigen Zeitpunkt existieren darüber hinaus keine endokrinologi-

schen Parameter, welche eine prädiktive Aussage über die weitere

somatische Entwicklung ermöglichen.

Patienten und Methoden: Bei 229 Früh- und Neugeborenen

(Gestationsalter 32,5+3,6 SSW; Geburtsgewicht 1735+647 g) wurden

nach positivem Ethikvotum innerhalb der ersten 12 Lebensmonate aus

Restblutmengen klinisch indizierter Venenblutentnahmen insgesamt 603

Proben analysiert. Querschnittsuntersuchungen erfolgten am zweiten

Lebenstag (n=67), im korrigierten Alter von 3 Monaten (n=75) und 6

Monaten (n=47). Hormonelle Parameter (IGF-I, -II, IGFBP-1,-2,-3;

Ghrelin, 25-Hydroxyvitamin D, 1,25-Dihydroxyvitamin D) wurden mittels

kommerzieller Immunoassays bestimmt. In die statistische Auswertung

wurden auxologische Parameter, der Modus der kardiorespiratorischen

Anpassung, Behandlungsstrategien und Medikamente, biochemische

Parameter der Routinediagnostik, das Ernährungsregime und die

neonatale Morbidität (Atemstörungen, zerebrale Komplikationen,

perinatale Infektionen, Retinopathia prematurorum) einbezogen.


69

Ergebnisse: Innerhalb der ersten Lebensmonate stiegen im

kindlichen Serum IGF-I, -II und IGFBP-3 signifikant an, IGFBP-1,-2 fielen

ab. SGA Kinder wiesen in den Untersuchungen postnatal und nach 3

Monaten signifikant niedrigere IGF-I-Werte auf als AGA Kinder.

Frühgeborene mit akuten und chronischen neonatalen Atemstörungen

zeigten im Säuglingsalter niedrigere Serumwerte für IGF-II.

Therapeutische Strategien (z.B. Transfusion von Erythrozyten-

konzentrat; Dexamethasontherapie bei bronchopulmonaler Dysplasie)

beeinflussen die IGF/IGFBP-Achse.

Gruppenanalysen von insgesamt 40 Kindern mit Wachstumsdaten

über die ersten beiden Lebensjahre erbrachten, dass IGF-I im Alter von

drei Monaten bei Kindern mit beginnendem Aufholwachstum in den ersten

zwei Jahren (Verbesserung des individuellen SDS des Körpergewichts)

signifikant höher war als bei Kindern mit unzureichendem Wachstum

(Verschlechterung des individuellen SDS des Körpergewichts).

Ghrelin zeigte keine unmittelbaren Verbindungen zu auxologischen

Größen, korrelierte jedoch am zweiten Lebenstag signifikant mit der

enteralen Energie- und Flüssigkeitszufuhr. Nach sechs Lebensmonaten war

Ghrelin in der Gruppe von Kindern, welche bereits Beikost erhielten,

signifikant höher als in der Gruppe von Kindern mit ausschließlicher

Milchernährung.

Diskussion: Die ersten drei Lebensmonate sind durch eine

Umschaltung der somatotropen Achse von der fetalen auf die adulte

Regulation charakterisiert. Interaktionen von neonatalen Erkrankungen /

Behandlungsstrategien mit verschiedenen IGFs und IGFBPs können an der

Vermittlung des klinisch bekannten Zusammenhanges zwischen erhöhter

Morbidität und unzureichender somatischer Entwicklung beteiligt sein.

IGF-I im Alter von drei Lebensmonaten steht in Beziehung zur

Wachstumsqualität zumindest bis zum Ende des zweiten Lebensjahres.

Ghrelin erwies sich nicht als direkter frühkindlicher Wachstumsfaktor,

sondern wird weitgehend durch den Beginn der enteralen Ernährung sowie

Änderungen im Ernährungsregime beeinflusst.


70

Young adults born small for gestational age: is reduced baroreceptor sensitivity

a risk factor for hypertension?

Dalla Pozza R.D., Bechtold S, Putzker S., Bonfig W., Netz H., Schwarz H.P. Department of Pediatric Cardiology, University Children's Hospital,

Ludwig-Maximilians-University, Munich, Germany.

BACKGROUND:

Adults born small for gestational age (SGA) are at increased risk for the

metabolic syndrome and cardiovascular disease.

HYPOTHESIS:

Impaired short-term blood pressure regulation may contribute to the

development of hypertension in patients born SGA.

METHODS:

In all, 43 patients born SGA (18 female, age 19.4 +/- 0.3 years) were

evaluated by beat-to-beat blood pressure and heart rate registration

during rest and mental and orthostatic stress.

The study group was divided into Group 1 with normal resting blood

pressure (n=32) and Group 2 with slightly elevated blood pressure

(n=11). Baroreceptor sensitivity (BRS) was calculated. Fasting insulin as

well as lipid levels were correlated with hemodynamic parameters.

RESULTS:

Eleven of the 43 study patients (25%) had a slightly elevated resting

systolic blood pressure (SBP) rising during mental and orthostatic stress.

Body mass index (BMI) and fasting insulin levels correlated strongly with


71

SBP in Group 2. Baroreceptor sensitivity was lower in Group 2 at rest (p <

0.05).

CONCLUSIONS:

Three components of metabolic syndrome (elevated BP, high BMI,

elevated insulin levels) correlate strongly in young adolescents born SGA.

Baroreceptor sensitivity is reduced in prehypertensive patients.

Close follow-up is warranted during adult life as they are predisposed

for developing a metabolic syndrome with elevated cardiovascular risk.

Literatur: Clin. Cardiol. 2006 May;29(5):215-8


72

Entwicklung fetaler Herzfrequenzvariabilitätsparameter

bei normotrophen und intrauterin beeinträchtigten Feten

als Marker der neurovegetativen Reifung.

Uwe Schneider, Anja Fiedler, Beatrix Thieme, Birgit Frank, Dirk Hoyer, Jens Haueisen, Ekkehard Schleussner

Uni-Frauenklinik jena, Abt. Geburtshilfe, Biomagentisches zentrum, Klinik für Neurologie Universitätsklinikum Jena

Einleitung

Mit steigendem Gestationsalter durchläuft die fetale

Herzfrequenz-(fHF)-Regulation eine im CTG nachvollziehbare Reifung und

zunehmende zeitliche Assoziation zu anderen Zustandsvariablen beim

Feten [1, 2]. Zyklische Wechsel von Ruhe und Aktivität werden ab der 23.

SSW mit zunehmender Stabilität beschrieben [3]. Jenseits 32 SSW ist eine

zeitliche Koinzidenz der fetalen Aktivitätsparameter fHF, Körper – und

Augenbewegungen von etwa 90 % zu erwarten, jenseits der 34 SSW der

jeweilige fetale Aktivitätszustand 1F-4F als stabil beschrieben [4]. Dabei

ist der Zustand 2F mit knapp 60 % am häufigsten, gefolgt von 1F (ca. 27

%) und 4F (<10 %). Der als 3F beschriebene Zustand trat in großen

Studienkollektiven insgesamt so selten auf, dass seine Existenz z.T.

bezweifelt wurde [3].

Mittels der fetalen Schlag – zu – Schlag – Herzfrequenz-

variabilitätsanalyse (fHRV) wird die Variation der zeitlichen Abstände (NN-

Abstände) der Herzschläge quantifiziert. Sie basiert entweder auf der

Bestimmung der statistischen Verteilung (Zeitdomäne) oder der

Zusammensetzung des Frequenzspektrums (Frequenzdomäne nach

Fourier – Transformation) des jeweiligen Herzfrequenzmusters. Gemäß

internationaler Standards werden Marker der Gesamtvariabilität [Standard

Deviation of NN-values (SDNN), LF – Band: 0.04 – 0.15 Hz] von Markern


73

der Kurzzeitvariabilität [Root Mean Square of successive differences

(RMSSD), HF – Band: 0.15 – 0.4 Hz] unterschieden [5]. Das Verhältnis

von LF/HF wird als Maß der sympathovagalen Balance angesehen [6]. Die

Berechnung non-linearer Parameter zielt darauf ab, die Komplexität einer

Zeitreihe einzuschätzen. Sie ist im Regelfall reziprok zur Vorhersagbarkeit

zu sehen. Es werden eine Reihe verschiedener Markern angewendet, hier

sind zu nennen die Approximierte Entropie (ApEn) [7], Permutations-

entropie (PE) [8] und die Transinformation (Auto Mutual Information)

(AMIF) [9]. Bei allen diesen ist die betragsmäßig positive Korrelation zur

Komplexität der Zeitreihe identisch.

Mit steigendem Gestationsalter wird die Veränderung des

Herzfrequenzmusters begleitet von einem Anstieg und einer Divergenz der

fHRV – Parameter [7]. Es ist zu erwarten, dass der aktuelle fetale

Aktivitätszustand das Ergebnis der fHRV beeinflusst.

Die fetale Magnetokardiographie (fMKG) stellt eine nicht-

invasive, international standardisierte Methode dar, den Erregungsablauf

des fetalen Herzens in zeitlich hoher Auflösung im gesamten Verlauf der

zweiten Gestationshälfte kontaktfrei aufzuzeichnen. Damit lässt sich die

erforderliche millisekundengenaue Analyse der fHRV durchführen.

Aufgrund der notwendigen magnetischen Abschirmung ist eine zeitgleiche

sonographische Untersuchung des Feten nicht möglich.

Fragestellungen

Die Ziele der vorgestellten Studien sind die Beschreibung der

normalen und gestörten Entwicklung der fHF-Regulation unter Nutzung

der fHFV aus kurzen Zeitreihen und der Berücksichtigung eines

Surrogatmodells für die fetale ‚state’-Klassifikation. Folgende Fragen sollen

angesprochen werden:

1. Werden die Aktivitätszustande beim gesunden Feten in Terminnähe

durch die fHRV abgebildet?

2. Wird die Entwicklung der Herzfrequenzmuster und der Aktivitätszu-

stände auch in der fHRV deutlich?


74

3. Welche Veränderungen zeigt die fHRV bei Feten mit IUGR?

Methoden

Alle an den beschriebenen Untersuchungen teilnehmenden

Schwangeren gaben nach ausführlicher Aufklärung ihre schriftliche

Einwilligung in die Messungen. Die Ethikkommission der Medizinischen

Fakultät Jena prüfte und bestätigte die Studienvorhaben in Zusammen-

hang mit der fetalen MKG. Es wurden ausnahmslos Einlingsschwanger-

schaften in die Untersuchungen eingeschlossen.

Alle beschriebenen Untersuchungen wurden in Kooperation

mit dem Biomagnetischen Zentrum der Friedrich – Schiller – Universität

Jena durchgeführt. Zur Verfügung stand ein SQUID – Biomagnetometer

(Philips) basierend auf 31 Gradiometern in kreisförmiger Anordnung mit

einem Durchmesser von 145 mm in einem heliumgekühlten Dewar. Das

Meßsystem ist in einer magnetisch geschirmten Kammer des Typs AK 3b

(Vakuumschmelze Hanau) installiert.

Nach bequemer Lagerung der Schwangeren auf einer

nichtmagnetischen Liege und sonographischer Lokalisation des fetalen

Herzens erfolgte die kontaktfreie Positionierung des Messkopfes über dem

mütterlichen Abdomen. Es wurden über 5 min das fetale MKG Signal und

eine Ableitung des mütterlichen Einthoven – EKGs mit einer Abtastrate

von 1 kHz aufgezeichnet [10].

Anhand der mütterlichen Herzaktionen im EKG wurde

zunächst das fMKG von mütterlichen cardialen Artefakten bereinigt. Die

Ermittlung der Herzzeitintervalle erfolgte nach Mittelung der Rohdaten

über die detektierten normalen fetalen QRS – Komplexe, die Berechnung

der o.g. Parameter der Herzzeitvariabilität aus der Zeitreihe der Schlag –

zu – Schlag Abstände. Verblindet hierzu wurde aus den Herzfrequenz-

mustern der Feten in Kenntnis des jeweiligen Gestationsalters von einem

in der Beurteilung des klinischen ‚non-stress-Testes’ erfahrenen

Geburtshelfer der die Aktivität des Feten abgeschätzt. Vor der vollendeten

32. SSW erfolgte die Klassifikation in ‚ruhig’ und ‚aktiv’, jenseits 32+0

SSW in die von Nijhuis et al. postulierten Aktivitätszustände 1F, 2 F und


75

4F. Des weiteren erfolgte die Vorauswahl ruhiger Segmente der

Herzfrequenzmuster bei IUGR -, und der jeweiligen Vergleichsgruppe.

Es wurden folgende Gruppen untersucht:

1. Herzfrequenzmuster in Terminnähe: 35 Feten zwischen 35 – 42

SSW [11]

2. Entwicklung der fHRV: 103 Feten zwischen 25 – 42 SSW

3. IUGR und fHRV: Kontrollgruppe, gematched nach Datenlänge,

Gestationsalter, ruhige Herzfrequenzmuster, 29 Feten, 26 – 40

SSW; Studiengruppe: IUGR < 10. Perc (sonogr., postnatal

bestätigt), 28 – 39 SSW, gesamt 36, davon 12 mit

Kreislaufzentralisation [12].

Ergebnisse

Die linearen Parameter der fHRV, insbesondere die der

Gesamtvariabilität, trennen ruhige von aktiven fetalen Herzfrequenz-

mustern in Terminnähe. Mit steigender Aktivität im Herzfrequenzmuster

nimmt hier die Komplexität der Zeitreihe der Herzschläge ab.

Unter der Maßgabe, dass die visuelle Vorklassifikation der

Herzfrequenzmuster über das III. Trimenon die Realität ausreichend

abbildet, führt diese zu einer diskriminativen Verteilung der fHRV

Parameter. Dabei zeigt sich im Zustand des aktiven wie des ruhigen

Schlafes eine identische LF/HF Ratio. Während des aktiven Wachseins

zeigen die Parameter eine Betonung, die in der Vergangenheit mit einer

stärkeren Beanspruchung des sympathischen Schenkels in Verbindung

gebracht wurden. Unsere Ergebnisse unterstützen die These, dass es sich

hierbei um ein Reifungsmerkmal des Feten in Terminnähe handelt.

Fetale Minderversorgung ist mit geringerer linearer fHRV

assoziiert. Im Trend zeigt sich eine Verschiebung der LF/HF Ratio

zugunsten eines höheren LF - Anteiles. Diese geht einher mit geringerer

Komplexität der Zeitreihe der fetalen Herzschläge. Alle beobachteten


76

Veränderungen sind im frühen III. Trimenon und bei fetaler

Kreislaufzentralisation ausgeprägter.

Diskussion und Schlussfolgerungen

Wir untersuchten de fHRV unter physiologischen Bedingungen

im Rahmen einer Querschnittsstudie über das III. Trimenon und unter

pathologischen Bedingungen bei IUGR. Fetale Ruhe – und

Aktivitätsphasen sind charakterisiert durch eine typische, diskriminative

Verteilung der fHRV Parameter. Im Zustand 4F, der im Studienkollektiv

erst jenseits der 35. SSW in typischer Wiese zu beobachten war und unter

den Bedingungen inrauteriner Mangelversorgung aufgrund plazentarer

Insuffizienz weist die fHRV auf eine Verschiebung der Regulation

zugunsten sympathischer Aktivität an. Erhöhte LF/HF Ratio und niedrige

Komplexität wurden miteinander assoziiert beobachtet.

Die visuelle Klassifikation entspricht nicht dem Goldstandard

der multimodalen Observation zur Feststellung des fetalen ‚states’

Letztere ist technisch nicht möglich. Die statistisch klare, und so nicht

erwartete Trennschärfe der fHRV Parameter unterstützt die Plausibilität

des angewandten Verfahrens. Dabei handelt es sich jedoch um kurze

Zeitreihen, die lediglich eine Momentaufnahme darstellen und keine realen

Häufigkeiten des Auftretens der einzelnen Zustände erlauben. Trotzdem

ist auch die Auftretenswahrscheinlichkeit des 4F von knapp >10% der

Fälle im Normalkollektiv plausibel. Im Falle von IUGR ist die Abgrenzung

von ruhigem Aktivitätszustand und ‚fetal compromise’ erschwert. Die

fetale Herzfrequenz beeinflusst die Ergebnisse der fHRV unabhängig vom

Gestationsalter. Im Normalkollektiv zeigen mit Ausnahme der SDNN alle

linearen fHRV-Parameter eine signifikant negative Korrelation zur

mittleren Herzfrequenz. Die im Vergleich erhöhte Herzfrequenz im 4F und

bei IUGR weist in beiden Fällen jedoch in die gleiche Richtung.


77

Referenzen 1 Pillai M, James D. Obstet Gynecol 1990;76:812–6. 2 Nijhuis JG, Prechtl HFR, Martin CB, et al. Early Hum. Dev.

1982;6: 177 - 195. 3 Pillai M, James D. Arch Child Disease, 1990: 39-43 4 DiPietro JA, Hodgson DM, Costigan KA, et al. Child Development

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250.


78

Extrem lang andauernde Hypoglykämien

bei SGA-Frühgeborenen

Differentialdiagnose: Nesidioblastose

Jens Möller, P. Mayer, S. Kuntz (Kinderklinik Winterberg Saarbrücken)

Einleitung:

Hyperinsulinismus bei wachstumsretardierten Frühgeborenen sowie

auch bei Frühgeborenen mit diabetischer Fetopathie ist ein bekanntes

Phänomen. In leichten Fällen enterale, in der Regel parenterale Glukose-

gaben bis zu 20 g pro Kilogramm und Tag in den ersten 3-4 Lebenstagen

sind die übliche Therapie. Eine längerdauernde Therapie ist in der Regel

nicht mehr erforderlich, da der Hyperinsulinusmus passager ist.

Fallbericht:

Wir berichten über 2 Kinder, ein wachstumsretardiertes Früh-

geborenes der 30. Schwangerschaftswoche und ein makrosomes Früh-

geborenes der 36. Schwangerschaftswoche, bei dem in dem 1. Fall ein

Hyperinsulinismus, nachgewiesen durch Tagesprofile des Insulinglucose-

Quotienten und Ausschluss anderer Hypoglykämieursachen (Cortisol, STH,

ohne Kohlehydratstoffwechselstörung, angeborene Aminosäurestoff-

wechselstörung), für Monate bestand. Exzessiv erhöhte Insulinglukose-

Quotienten in beiden Fällen ließen auch schon PETs in Zusammenarbeit

mit der Zentrale für neonatale Hypoglycämien in Magdeburg planen.

Beide Kinder zeigten nach einem mehrmonatigen Verlauf mit

Glukose-Substitutionsbedarf in der Größenordnung von 20-30 g/ kg und

Tag, einen langsamen Rückgang des Hyperinsulinismus. Eine PET-

Darstellung des Pankreas erfolgte bei beiden Kindern nicht; sonografisch

und kernspintomografisch fand sich kein pathologischer Befund des

Pankreas in beiden Fällen.


79

Diskussion:

Es häufen sich Berichte über lang andauernden Hyperinsulinismus

bei sowohl wachstumsretardierten, als auch makrosomen Frühgeborenen,

die nicht in eine permanente Inselzellhyperplasie mit Hyperinsulinismus

der klassischen Nesidioblastose übergehen.

Mit der aufwendigen und nur an wenigen Orten durchzuführenden

Diagnostik bezüglich einer Inselzellhyperplasie nebst Nesidioblastose bei

solchen Kindern sollte gewartet werden und zunächst für die ersten

Monate eine abwartende Haltung mit dauernder Beobachtung des

Glucose-Insulinquotienten im Tagesverlauf angestrebt werden.

Eine Ursache für diesen protrahierten Verlauf könnte in der unzu-

reichenden Adaptation der Glucosezufuhr an die gestörte Insulinproduk-

tion bei diesen Kindern sein.

Der alte Traum vom Einsatz eines künstlichen Pankreas, zumindest

zu einer computerisierten online-Messung von Blutzucker und Insulin ist

leider nach wie vor für diese Patientenklientel nicht realisierbar.


80

Contribution of intrauterine growth retardation

to vascular damage

Andrea Hartner*, Katrin Zehnter*, Christian Plank*, Iris Östreicher*, Jörg

Dötsch*, Wolfgang Rascher* and Karl F. Hilgers#

* Kinder- und Jugendklinik and # Medizinische Klinik 4, University of

Erlangen-Nürnberg

Clinical studies have revealed an association between intrauterine

growth retardation (IUGR) and an increased risk to develop cardiovascular

diseases, like hypertension or atherosclerosis. Early structural and

functional changes in the cardiovascular system after IUGR might

contribute to the pathogenesis of these diseases.

We used a rat model of maternal protein restriction to investigate

the hypotheses that

(1) IUGR per se leads to vascular changes in the rat, and

(2) IUGR aggravates experimentally induced vascular remodelling.

Aortas of newborn rats with IUGR were histologically unaltered

compared to controls. All parameters of cell activation (smooth-muscle

actin), cell proliferation (PCNA), inflammation (MΦ infiltration, chemokine

expression) or fibrosis (expression of TGF-β, matrix molecules and

modulators of matrix deposition) investigated were completely

inconspicuous. In rat carotid arteries at day 70 of life, morphometric and

histologic analyses did not reveal alterations after IUGR compared to

controls.

Moreover, cell activation, proliferation and inflammation did not

seem to differ as revealed by immunohistochemistry or real-time RT-PCR.


81

The expression of some matrix molecules, however, was increased in

carotids of IUGR rats at compared to controls day 70 of life:

The expression of collagen I was induced fivefold and the expression

of fibrillin-1 was induced threefold.

To detect possible differences in the development of vascular injury,

a rat model of carotid artery ligation to induce vascular remodelling was

applied in 10 week old IUGR and control animals. Neointima formation

was significantly more induced and increase in media thickness more

advanced in IUGR rats compared to controls after 8 weeks of ligation.

Moreover, vascular infiltration of macrophages and cell proliferation

tended to be higher in ligated IUGR compared to controls.

We conclude that in the low-protein model in rats,

� IUGR leads to increased gene expression of vascular matrix

molecules in adolescence.

� Moreover, IUGR results in an increased risk to develop more

severe vascular lesions in the presence of a second injury.


82

Stellenwert des Ductus venosus Dopplers bei der Überwachung des wachstumsretardierten Feten unter 37 SSW im Hinblick auf das postpartale Outcome

Terzioglu N., Hoolahan K., Baumann M. Klinikum Nürnberg, Klinik für Frauenheilkunde, Schwerpunkt Geburtshilfe

Ärztl. Leiterin: Prof. Dr. med. C. Brucker

Einleitung:

Zielsetzung unserer klinischen Studie war es, bei wachstums-

retardierten Feten mit uteroplazentarer Dysfunktion und einem

Gestationsalter unter 37 Schwangerschaftswochen (SSW) den

Vorhersagewert pathologischer arterieller und venöser Dopplerindizes

hinsichtlich des Auftretens perinataler Komplikationen zu evaluieren.

Patientenkollektiv und Methodik:

49 Patientinnen mit fetaler Wachstumsretardierung (IUGR,

Geburtsgewicht unterhalb der 10. Perzentile des entsprechenden

Gestationsalters) wurden in regelmäßigen Abständen Dopplerunter-

suchungen unterzogen. Basierend auf den Ergebnissen der zuletzt

durchgeführten Dopplerkontrolle wurden folgende Risikogruppen

miteinander verglichen:

1. Feten mit erhöhtem Umbilikalarterien Resistance-Index (2 Stand-

ardabweichungen (SA) über dem dem Gestationsalter entsprechen den

Normwert) und/ oder fehlendem oder reversem enddiastolischem Blutfluss

(UA-AREDV) (n=12, 24,5%).

2. Feten mit erniedrigtem Pulsatility-Index der Arteria cerebri media

(2 SA unter dem dem Gestationsalter entsprechenden Normwert)

zusätzlich zum erhöhten Widerstand in der Umbilikalarterie („brain

sparing“) (n=19, 38,8%).

3. Feten mit einem Ductus venosus peak velocity index (PVIV) > 2

SA über dem dem Gestationsalter entsprechenden Normwert (n=18,

36,7%).


83

Diese in drei Risikokollektive unterteilten arteriellen und venösen

Dopplerindizes wurden in ihrer Vorhersageeffizienz hinsichtlich des

Auftretens perinataler Komplikationen (perinatale und neonatale

Mortalität, Respiratory Distress Syndrom (RDS), bronchopulmonale

Dysplasie (BPD), intraventrikuläre Blutung (IVH), nekrotisierende

Enterokolitis, Sepsis, Azidose und Asphyxie) miteinander verglichen.

Ergebnisse:

Unter den 49 wachstumsretardierten Feten kam es bei einem Feten

(2%) zum intrauterinen Fruchttod und 4 (8,2%) verstarben in der

Neonatalperiode. Fünf Neugeborene (10,2%) hatten eine Geburtsazidose

und zwei (4,2%) eine Geburtsasphyxie. Die Inzidenz einer Präeklampsie

betrug 65,3 %. Die perinatale und neonatale Mortalität war in der Gruppe

drei am höchsten. Auch alle anderen postpartalen Komplikationen waren

in dieser Gruppe am häufigsten vertreten. Abnormale venöse

Blutflussmuster im Ductus venosus wiesen die höchste Spezifität und die

höchsten positiven Vorhersagewerte in Korrelation zur perinatalen und

neonatalen Mortalität sowie zu den peripartalen Komplikationen auf.

Statistisch signifikant war der Zusammenhang zwischen einem

pathologischen Ductus venosus Doppler und einem RDS sowie einer

Sepsis. Die einzig statistischrelevante Beziehung zwischen dem arteriellen

Doppler und perinatalem Outcome ergab sich zwischen dem „brain

sparing“ Effekt und einem RDS.

Zusammenfassung:

Retardierte Feten mit einem pathologischen Flussmuster im Ductus

venosus haben ein signifikant schlechteres „perinatal Outcome“ als Feten,

welche lediglich einen pathologischen Dopplerbefund in der A.cerebri

media und/ oder der A. umbilicalis aufweisen. Deshalb ist es von großer

Bedeutung, die dopplersonographische Untersuchung des Ductus venosus

in das antepartuale Überwachungskonzept retardierter Feten unter 37

SSW als einen unverzichtbaren Bestandteil zu integrieren.


84

Die frühe postnatale Ernährungssituation beeinflusst das Ausmaß renaler Schädigung nach intrauteriner Wachstumsrestriktion in der Ratte

Christian Plank, Iris Östreicher, Andrea Hartner, Kerstin Amann, Wolfgang

Rascher, Jörg Dötsch (Kinderklinik am Universitätsklinikum Erlangen)

Intrauterine Wachstumsrestriktion (IUGR) gilt als Risikofaktor für

den negativen Verlauf renaler Erkrankungen im späteren Leben.

Die Rolle postnataler Einflussfaktoren, wie ein beschleunigtes

Aufholwachstum, ist bisher nur unzureichend untersucht.

Wir untersuchten daher im Rattenmodel den Einfluss der postnatalen

Ernährung nach IUGR auf das Ausmaß späterer renaler Inflammation und

Fibrose.

In schwangeren Wistar-Ratten wurde durch eine isokalorische

Proteinmangelernährung (8 % vs. 20 %) eine IUGR in den Nachkommen

induziert. Die Wurfgröße wurde sowohl in ehemaligen Niedrigprotein-

tieren (LP) als auch in Normalproteintieren (NP) auf sechs (LP6 und NP6)

oder zehn (LP 10 und NP 10) männliche Tiere reduziert. Die Organent-

nahme erfolgte am 70. Lebenstag.

Der mittlere arterielle Blutdruck war in allen Gruppen gleich. LP6-

(31,7 ± 6,4 ml/h/100 g) und NP6-Tiere (37,68 ± 16.6 ml/h/100g) zeigten

eine bis 50 % verminderte endogene Kreatinin-Clearence (vs. NP10 und

LP10) (p<0,001). Die renale mRNA Expression für IL6 (5,7 x), TGFß1

(1,5 x), Endothelin 1 (2,7x) und Osteopontin (2,3 x) war in LP6 signifikant

erhöht. Der Glomerulosklerose-Score in LP6 war mit 0,39 ± 0,07 (vs. NP6

(0,1 ± 0,07), LP10 (0,09 ± 0,02) und NP10 (0,03 ± 0,02)) am höchsten

(p<0,01). Es fand sich vermehrt glomeruläres Collagen-IV in LP6 (17,8 ±

6,3 %) (vs. NP6 (14,3 ± 4,0 %), LP10 (7,4 ± 4,0 %) und NP10 (7,2 ± 1,9

%)) (p<0,01).


85

Die postnatale Ernährungssituation modifiziert die renalen

Folgen der IUGR. Eine höhere postnatale Nahrungszufuhr des einzelnen

Tieres durch Wurfreduktion auf 6 ist mit einer stärkeren renalen

Inflammation und Fibrose nach IUGR assoziiert.

Rolle epigenetischer Faktoren

für den menschlichen Kleinwuchs

Thomas Eggermann, Institut für Humangenetik, RWTH Aachen

Mittlerweile sind mehr als 80 Gene beim Menschen bekannt, die

elterlich geprägt sind (Genomic imprinting) und deren Realisierung

somit von der elterlichen Herkunft einer Genkopie abhängt. Viele dieser

Gene sind in die Regulation des menschlichen Wachstums involviert: dabei

fördern interessanterweise die Gene, die von der väterlichen Genkopie

realisiert werden, das (fetale) Wachstum, während mütterlich exprimierte

Gene das Wachstum unterdrücken. Veränderung in dieser ausgewogenen

Expression führen dementsprechend zu wesentlichen Wachstumsstörun-

gen.

Derartige Veränderungen umfassen zum einen Chromosomenstörun-

gen und Punktmutation, die direkt die Sequenz eines geprägten Gens be-

treffen, es sind aber auch mehrere Erkrankungen bekannt, bei denen Stö-

rungen des Imprintingmuster, z.B. in Form von Methylierungsveränderun-

gen, zu einer veränderten Expression und damit zu einer klinischen Sym-

ptomatik führen. Viele dieser sogenannten Imprintingsyndrome sind

durch Wachstumsstörungen charakterisiert. Prominente Beispiele sind das

Beckwith-Wiedemann-Syndrom und das Silver-Russell-Syndrom (SRS),

deren gegensätzliche klinische Merkmale (Großwuchs-Kleinwuchs) mit


86

teilweise gegensätzlichen genetischen Veränderungen in der Region 11p15

assoziiert sind.

Trotz dieser wesentlichen Erkenntnisse über epigenetische

Veränderungen bei kleinwüchsigen Patienten ist die funktionelle

Konsequenz der nachgewiesenen Varianten unklar. Zwar betreffen nahezu

alle Imprintingstörungen chromosomale Regionen, in denen Gene

lokalisiert sind, die wesentlich zum humanen prä- und postnatalen

Wachstum beitragen (z. Bsp. GRB10, IGFBP1, IGFBP3, EGFR, MEST in 7;

IGF2, CDKN1C, PHLDA2 in 11p15; IGF1R in 15q); ein direkter kausaler

Zusammenhang zur Erkrankung konnte an Patientenproben aber bisher

nicht hergestellt werden. Inwieweit die Mutationen Veränderungen in der

Plazentafunktion bewirken, entzieht sich bisherigen Untersuchungen.


87

Männliche SGA- Neugeborene haben im Vergleich zu weiblichen SGA- Neugeborenen

ein signifikant höheres Adipositasrisiko: Ist „Fetal Programming“ geschlechtsabhängig?

Bettina Brune1, Maria Gerlach2, Eike Hennig3, Thomas Brune2

1Hochschule Anhalt (FH); 2Universitätskinderklinik Magdeburg 3Gesundheitsamt Magdeburg

Einleitung: Der Anteil übergewichtiger Kinder hat in den letzten

Jahren stetig zugenommen und liegt in Deutschland zurzeit bei ca. 15%

(1). Dabei ist in den letzten Jahren immer mehr der Einfluss pränataler

Faktoren auf die Entwicklung von Übergewicht in den Blickpunkt geraten.

Tierexperimentelle Untersuchungen konnten zeigen, dass Ratten,

deren Mütter während der Schwangerschaft einer Nährstoffunterversor-

gung ausgesetzt waren, vermehrt zur Entwicklung einer Adipositas neigen

(2). Ein Hinweis auf die intrauterine Versorgungssituation ergibt sich aus

den Geburtsmaßen von Neugeborenen. Eine extreme intrauterine

Mangelversorgung tritt z. B. bei Plazentainsuffizienz im Rahmen eines

HELLP-Syndroms auf. In einer Studie an 43 Frühgeborenen nach HELLP-

Schwangerschaft konnten wir zeigen, dass das Geburtsgewicht der

betroffenen Kinder im Vergleich zu Frühgeborenen von Müttern ohne

Gestose während der Schwangerschaftsanamnese deutlich niedriger war

und die Kinder postnatal erhebliche metabolische Anpassungsstörungen

aufwiesen. Fünf Jahre nach der Geburt zeigten diese Kinder eine

überdurchschnittliche Gewichts- und auch Längenentwicklung oberhalb

des 60. Perzentil. (3). In der vorliegenden Studie haben wir untersucht, ob

ein extremer Geburts-BMI auch nach normalem Schwangerschaftsverlauf

einen Einfluss auf die Entwicklung von Übergewicht im Einschulungsalter

hat.

Patienten und Methoden: Insgesamt wurden 5.433 (♂ 2.793, ♀

2.640) Kinder aus fünf Einschulungsjahrgängen in die Studie einge-


88

schlossen. Ausschlusskriterien waren Mehrlingsgeburten, Geburt vor der

38. Schwangerschaftswoche, gravierende kindliche und mütterliche

Erkrankungen, angeborene Fehlbildungen sowie nichtdeutsche Nationalität

(mindestens ein Elternteil). Es wurden das Geschlecht, das Alter in

Monaten sowie Gewicht und Größe zum Zeitpunkt der Geburt und der

Einschulungsuntersuchung erfasst. Um den Einfluss von Altersunter-

schieden zu Zeitpunkt der Untersuchung auszugleichen, wurde die

Wachstums- und Gewichtszunahmegeschwindigkeit zum Zeitpunkt der

Untersuchung mittels einer Regressionsanalyse ermittelt und es wurden

die Werte bei allen Kindern auf das hypothetische Alter von 72 Monaten

hochgerechnet. Aus den so korrigierten Daten wurde dann der BMI im

Alter von 72 Monaten nach der Formel kg/m2 berechnet und den

jeweiligen Perzentile nach Kromeyer-Hauschild (4) zugeordnet.

Ergebnisse: Die Ergebnisse sind in den Tabellen 1 und 2

zusammengefasst. Tabelle 1 zeigt den prozentualen Anteil der Kinder mit

einem BMI unterhalb des 10. Perzentil bzw. oberhalb des 90. Perzentil

zum Zeitpunkt der Untersuchung bei den Kindern, die zum Zeitpunkt der

Geburt einen BMI unterhalb des 10. Perzentil bzw. oberhalb des 90.

Perzentil aufwiesen. Tabelle 2 stellt die jeweiligen Signifikanzniveaus der

Unterschiede und die entsprechenden Odd-Ratios dar. Die Tabellen

zeigen, dass die Wahrscheinlichkeit, bei einem Geburt BMI oberhalb des

90. Perzentil im Alter von 6 Jahren ebenfalls einen BMI oberhalb des 90.

Perzentil zu entwickeln, bei beiden Geschlechtern ca. doppelt so groß ist

wie die Wahrscheinlichkeit, dass bei einem BMI bei Geburt unterhalb des

10. Perzentil der BMI im Alter von 6 Jahren ebenfalls unterhalb des 10.

Perzentil liegt. Die Wahrscheinlichkeit, bei einem BMI bei Geburt unterhalb

des 10. Perzentil im Alter von 6 Jahren einen BMI oberhalb des 90.

Perzentil zu entwickeln, ist lediglich bei den Jungen hoch signifikant größer

als die Wahrscheinlichkeit, bei einer Geburtsgröße oberhalb des 90.

Perzentil im Alter von 6 Jahren einen BMI unterhalb des 10. Perzentil zu

entwickeln. Hier verhalten sich die Geschlechter signifikant unter-


89

schiedlich: die Wahrscheinlichkeit, im Alter von 6 Jahren übergewichtig zu

werden, ist bei männlichen Neugeborenen mit einem BMI unterhalb des

10. Perzentil doppelt so hoch wie bei weiblichen Neugeborenen mit einem

niedrigen BMI.

Tabelle 1:

BMI bei Geburt BMI 72 Monate ♂ (%) ♀ (%) ♂ versus ♀

< 10 10,3 12,4 n.s < 10. Perzentil

> 90 14,1 7,3 P < 0.05; OR: 2.1

< 10 1,8 3,5 n.s > 90. Perzentil

> 90 17,7 23,8 n.s

Tabelle 2:

BMI bei Geburt BMI 72 Monate ♂ (%) ♀ (%)

< 10 < 10

versus Perzentilen-verweiler

> 90 > 90

P < 0.05 OR: 1.9

P < 0.01 OR: 2.2

> 90 < 10

versus Perzentilen-wechsler

< 10 > 90

P < 0.01 OR: 8.8

n.s.

Diskussion: Die vorliegende Studie zeigt, das bei einem hohen

Geburts-BMI ein sehr ausgeprägter Trend besteht, auf diesem hohen BMI

zu verharren, während bei einem niedrigen Geburts-BMI ein starker Trend

hin zum Wechsel auf die höhere BMI-Perzentile besteht.

Durch die hohe Fallzahl der untersuchten Schüler konnten in diese

Studie zum ersten Mal auch genaue Aussagen über die Gruppe von

Kindern gemacht werden, die innerhalb der ersten 6 Lebensjahre von

einem extremen BMI bei Geburt zu dem entgegen gesetzten extremen

Perzentil zum Zeitpunkt der Einschulung wechselten.

Hier konnten wir einen signifikanten Geschlechtsunterschied

darstellen: Jungen mit einem BMI unterhalb des 10. Perzentil bei Geburt

haben gegenüber Mädchen ein doppelt so hohes Risiko, zum Zeitpunkt der

Einschulung übergewichtig zu sein (P < 0.05; OR: 2.1). Da eine

geschlechtsspezifische unterschiedliche Sozialisierung bei Kindern unter 6


90

Lebensjahren ausgeschlossen werden kann, kann es sich hier letztendlich

nur um epigenetische Vorgänge im Sinne einer geschlechtsspezifisch

unterschiedlichen fetalen Programmierung handeln.

Literatur

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91

Tierexperimentelle Modelle und neue Erkenntnisse

zum Thema IUGR

Michael Tchirikov, Uni-Frauenklinik Mainz

Einleitung

Intrauterine Wachstumsretardierung (IUGR) gehört zu den

führenden Ursachen der perinatalen Morbidität und Mortalität in den

entwickelten Ländern. Zurzeit gibt es keine kausale Behandlung der IUGR.

Ein tierexperimentelles Modell der IUGR dient für besseres Verständnis der

IUGR-Pathogenese und führt möglicherweise zur Etablierung neuer

Behandlungsmethoden.

Methode

Wir haben ein Modell der IUGR nach transkutaner fetoskopischer

Okklusion großer plazentarer Gefäße am fetalen Schaf entwickelt. Eine

Fetoskopie mit einem Storz Fetoskop (2 mm Optik) erfolgte nach einer

Amnioinfusion. Unter der visuellen Kontrolle wurde eine bipolare Koagu-

lationszange in die Amnionhöle eingeführt. Die Elektrokoagulation größe-

rer plazentarer Gefäße erfolgte neben dem plazentaren Nabelschnuran-

satz. Die Überlebensrate nach einer Woche lag bei 65-70% (N=12). Die

Plazentaperfusion und die Leberperfusion wurden auf die Hälfte reduziert.

Das Herzminutenvolumen blieb zuerst unverändert. Eine Woche später

konnten wir eine signifikante Abnahme des HMV und auch des plazentaren

Anteils des HMV feststellen. Mit Hilfe der Positronen-Emission-Tomogra-

phie wurde keine Reduktion der Glukose-Aufnahme in der Leber

festgestellt.

Zusammenfassung

Die oben genannten fetalen Reaktionen stellen Adaptations-

mechanismen für das Überleben akuter Hypoxie dar. Für das Überleben

einer chronischen Hypoxie sind sie eher kontraproduktiv. Wir vermuten,

dass die Evolution das Überleben einer IUGR nicht vorgesehen hat.


92

Protein und BMI. Eine wenig beachtete Korrelation

1Hermanussen M, 2Siechert-Hellert W, Kersting M 1Aschauhof, Altenhof, Germany; 2Forschungsinstitut für

Kinderernährung, Dortmund, Germany

Der zeitliche Zusammenhang zwischen modernen Ernährungs-

gewohnheiten, Fastfood, dem Trend zu Fertigprodukten und dem

epidemischen Auftreten von Adipositas, ist offensichtlich. Weniger

offensichtlich dagegen bleibt der ursächliche Zusammenhang.

� Über 50% der Varianz des Body Mass Index (BMI) ist

genetisch bedingt,

� etwa 10% lässt sich ökonomischen, soziologischen und

psychologischen Faktoren zuordnen.

� Der alimentäre Fettanteil spielt mit nicht mehr als 1% eine

deutlich kleinere Rolle als bisher diskutiert, in zahlreichen

westlichen Ländern ist der Fettkonsum sogar rückläufig bei

weiter steigendem mittleren BMI (fat paradox).

� Der Anteil an Kohlenhydrat an der täglichen Kost ist nicht oder

negativ mit dem BMI korreliert. Energieaufnahme und BMI

zeigen Korrelationen von maximal 4%.

Methode

Im Rahmen der DONALD-Studie wurden Körperlänge, Körpergewicht

und Ernährungsprotokolle von 1028 Kindern (51,3% w, 48,7% m) im Alter

von 2-18 Jahren der Jahre 1985 bis 2006 analysiert. Angaben zur

täglichen Nahrungsaufnahme beinhalten Mittelwerte individueller Drei-


93

Tages-Protokolle. Es wurde die mittlere tägliche Aufnahme von Energie,

Kohlenhydrat, Fett und Protein ermittelt.

Ergebnisse

Wir fanden keine oder insignifikante Korrelationen zwischen BMI

standard deviation score (BMI-SDS) und der täglichen Energieaufnahme

(r=0.060, p>0.1), sowie zwischen BMI-SDS und Fettaufnahme (r=0.031,

p>0.1), bzw. BMI-SDS und Kohlenhydrataufnahme (r=0.050, p>0.1).

Aber wir fanden eine signifikante Korrelation zwischen BMI-SDS und

dem täglichen Eiweißkonsum (Gesamtprotein; r=0.143, p<0.0001,

tierisches Protein: r=0.151, p<0.0001). Die Korrelation erhöhte sich,

wenn die Proteinaufnahme als Prozent-Energieaufnahme gerechnet wurde

(Gesamtprotein: r=0.203, p<0.0001, tierisches Protein r=0.163,

p<0.0001). Die Korrelationen waren altersabhängig mit Maxima in der

Vor- und frühen Pubertät (Knaben: r=0.31, p<0.0001, Mädchen: r=0.36,

p<0.0001). D.h. altersabhängig kann bis zu 12% der BMI-Varianz durch

die Proteinaufnahme erklärt werden.

Die Untersuchung bestätigt andere, wenig bekannte Untersuchun-

gen, die ebenfalls einen signifikanten positiven Zusammenhang zwischen

Eiweißkonsum und Body Mass Index zeigen.

Literatur

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Trichopoulou A, Gnardellis C, Benetou V, Lagiou P, Bamia C, Trichopoulos D. Lipid, protein and carbohydrate intake in relation to body mass index. Eur J Clin Nutr. 2002 Jan;56(1):37-43


94

Neue ultraschallgestützte Formel zur Gewichtsschätzung von Feten bis 2500g

Jörn Siemer, Nicola Hart, Britta Meurer, Michael Schrauder, Tamme Goecke, Ralf L. Schild

Uni Frauenklinik Erlangen

Einleitung.

Vor allem bei kleinen Neugeborenen ist das Geburtsgewicht ein

wichtiger prädiktiver Parameter für neonatale Morbidität und Mortalität.

Daher ist die Gewichtsschätzung für ein gezieltes pränatales und

geburtshilfliches Management sehr wichtig. Die gängigen Formeln zur

sonographischen Gewichtsschätzung wurden von reifen Neugeborenen

nahe dem Entbindungstermin abgeleitet. Vor allem bei kleinen oder frühen

Feten zeigen sie daher eine geringe Schätzgenauigkeit. Es existieren nur

wenige Formeln, die speziell für Feten in einem frühen Gestationsalter

entwickelt wurden. Diese Formeln wurden häufig nur an einem kleinen

Kollektiv erhoben.

Ziel der Studie

Ziel dieser Studie war es, eine spezielle Gewichtsformel für Feten bis

2500g zu entwickeln und zu evaluieren.

Material und Methoden.

In dem Zeitraum von 2003 bis 2006 wurden alle neugeborenen

Einlinge bis 2500g (n=401) berücksichtigt, bei denen eine vollständige

sonographische Biometrie maximal 7 Tage vor Entbindung durchgeführt

wurde. Kinder mit Fehlbildungen oder Totgeburten wurden

ausgeschlossen.

Die erste Hälfte des Kollektivs (n=201) wurde zur Formelfindung

herangezogen. Mit Hilfe einer schrittweisen Regressionsanalyse wurde auf

Grundlage von FOD, BPD, KU, AU und FL eine „best-fit“ Formel erstellt.


95

Mit der zweiten Hälfte des Kollektivs (n=200) wurde die neue Formel

bzgl. Genauigkeit evaluiert und mit anderen gängigen Formeln verglichen.

Ergebnis.

Die neue Gewichtsformel bietet genauere Gewichtsschätzungen bei

Feten bis 2500g als die meisten allgemein verwendeten Gewichtsformeln.

Diskussion.

Gewichtformeln, die für spezielle Gewichtsgruppen erstellt wurden,

können bessere Schätzungen erbringen als herkömmliche Formeln.

Spezielle ultraschallgestützte Formel zur Gewichts schätzung bei Feten mit Abdominalwanddefekten

Nicola Hart, Jörn Siemer, Britta Meurer, Michael Schrauder, Tamme Goecke, Ralf L. Schild

Uni Frauenklinik Erlangen

Einleitung. Bei fast allen bekannten Formeln zur sonographischen

Gewichtsschätzung werden die fetalen Abdominalmaße berücksichtigt.

Daher ist die Verwendung dieser Formeln bei Feten mit Abdominalwand-

defekten (Gastrochisis, Omphalozele) nicht geeignet. Eine spezielle Formel

für diese Feten existiert in der Literatur nicht.

Ziel dieser Studie war es, eine spezielle Gewichtsformel für Feten

mit Abdominalwanddefekten zur entwickeln und zu evaluieren.

Material und Methoden. In dem Zeitraum von 2003 bis 2006

wurden alle frühgeborenen Einlinge (n=480) berücksichtig, bei denen eine

vollständige sonographische Biometrie maximal 7 Tage vor Entbindung

durchgeführt wurde. Kinder mit Fehlbildung oder Totgeburten wurden

ausgeschlossen. Auch Neugeborene nach abgeschlossenen 37 SSW

wurden nicht berücksichtigt, da Feten mit Gastrochisis oder Omphalozele


96

in den meisten Fällen zur Frühgeburtlichkeit führen und so ein

repräsentativeres Kollektiv erreicht wurde.

Mit Hilfe einer schrittweisen Regressionsanalyse auf der Grundlage

von FOD, BPD, KU und FL wurde eine „best-fit“ Formel erstellt.

Diese neue Formel wurde an einem Kollektiv von lebend geborenen

Feten mit Abdominalwanddefekten (n=60) evaluiert.

Ergebnis. Die ermittelte „best-fit“ Formel berücksichtigt

biometrische Parameter von Kopf und Oberschenkel. Angewandt auf das

Kollektiv der Feten mit Abdominalwanddefekten konnten ähnlich genaue

Gewichtsschätzungen erzielt werden, wie sie bei gesunden Feten unter

Verwendung bekannter Formeln erzielt werden.

Diskussion. Die neue Gewichtsformel ermöglicht eine sichere

Gewichtsschätzung bei Feten mit Gastrochisis oder Omphalozele.


97

Ist ein Screening auf Faktor V-Leiden-Mutation bei Schwangeren sinnvoll?

Markus Hoopmann1, Monika Daum1, Yves Garnier1,Thomas Schöndorf2 Peter Mallmann1,

1 Uniklinik Köln, Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe 2 Institut für Klinische Forschung und Entwicklung, Mainz

Thrombophilien stellen einen relevanten Risikofaktor für mütterliche

und kindliche Komplikationen dar. Thromboembolische Ereignisse gehören

weiterhin zu den führenden Ursachen für Todesfälle in der Schwanger-

schaft.

Bei Vorliegen einer hereditären Thrombophilie steigt das Risiko für

eine schwangerschaftsassoziierte Thrombose um den Faktor 3,4 bis 15,2

(1).

Nachdem bis dahin nur 3 hereditäre Thrombophilien bekannt waren,

erfolgte erst 1993 die Erstbeschreibung der Resistenz von aktiviertem

Protein C (APC) (2). Im Folgejahr wurde der molekulare Defekt auf eine

Punktmutation im Faktor V Gen im Exon 10 des Chromosomenabschnittes

1q21–25 zurückgeführt, der sich phänotypisch in der APC-Resistenz

äußert (3). Mit einer durchschnittlichen Prävalenz von 5–8 % ist die APC

Resistenz eine der häufigsten Erberkrankungen in der kaukasischen

Bevölkerung westlicher Länder (4). Mehr als 90% der Fälle einer Resistenz

gegen APC sind auf diese dominant vererbte Mutation zurückzuführen.

Das Thromboserisiko ist bei Personen mit einer heterozygoten

Faktor V Leiden Mutation um das 3 bis 7- fache und bei homozygoter

Mutation bis 80-fach erhöht (5). Die Assoziation zu Schwangerschafts-

komplikationen plazentaren Ursprungs wird kontrovers diskutiert. Es

konnte ein erhöhtes Risiko für intrauterine Fruchttode im zweiten und

dritten Trimester, wiederholte Aborte, Präeklampsie, vorzeitige Plazen-

talösung, Frühgeburt und intrauterine Wachstumsretardierung in


98

zahlreichen Studien nachgewiesen werden (6,7,8). Jedoch finden sich in

der Literatur ebenso eine Vielzahl von Studien, die dies in Frage stellen

(9,10,11).

Ziel der Studie:

Effektivitätsstudien bezüglich dem Faktor V Leiden Mutations-

screenings bezogen sich meist auf die Thromboseprophylaxe. Ziel unserer

Studie war es, zu untersuchen,

1. ob unselektiertes Screening eine prädiktive Aussage zu bestimmten

Schwangerschaftskomplikationen effektiv ermöglicht

2. ob bei routinemäßiger Thromboseprophylaxe in der klinischen

Geburtshilfe ein Screening zu erweiterten Prophylaxe noch sinnvoll

ist.

Methode:

Wir haben an 479 Schwangeren, die im Zeitraum 1998 bis 1999 an

der Unifrauenklinik Köln entbunden haben und deren Faktor V Leiden

Status unbekannt war, bei Vorstellung zur Geburt eine Faktor V –

Mutationstestung durchgeführt. Aus zur Routinediagnostik gewonnenem

venösem Blut der Frauen wurde DNA isoliert und mittels PCR auf den

Faktor V Leiden Genotyp untersucht. Die Analyse der genetischen und

klinischen Daten erfolgte erst nach Abschluss des Wochenbettes, so dass

kein Einfluss auf die stationäre Behandlung bestand.

Ergebnisse:

Die Prävalenz der Mutationsträgerinnen lag im Kollektiv bei 7,7%

(n=37), davon eine homozygot. Aufgrund des besonderen Risikoprofils der

Schwangeren, die sich zur Entbindung am Perinatalzentrum Köln vorstell-

ten, wiesen 69,3% der Patientinnen typischer Weise thrombophilie-

assoziierten Schwangerschaftskomplikationen auf.

Hierunter wurden Frühgeburtlichkeit, vorzeitige Plazentalösung,

Präeklampsie, niedriges Geburtsgewicht, intrauterine Wachstumsrestrik-


99

tion, aktuelle oder anamnestische Thrombosen, Aborte und/oder

eingeschränktes neonatales Outcome anhand von Nabelschnur-PH und

APGAR-Score gewertet. In dieser Untergruppe lag die Mutationshäufigkeit

bei 9,0 %, bei den komplikationslosen Verläufen nur bei 4,8 %.

Bei allen untersuchten Schwangeren zeigte sich weder in der

Schwangerschaft noch im Wochenbett eine Thrombose. 9 (2,7%) wiesen

anamnestisch ein Thromboseereignis auf, davon waren 2 Mutationsträge-

rinnen.

Es zeigte sich, dass lediglich das Ereignis der Totgeburt statistisch

signifikant mit einer Faktor V Leiden Mutation korrelierte, bei allen

anderen untersuchten Komplikationen zeigte sich kein signifikante

Häufung der Mutationsfrequenz.

Aufgrund der Daten der vorliegenden Untersuchung erscheint die

Routineanwendung eines Faktor V - Mutations-Screenings von fraglichem

Nutzen, da bei hoher Prävalenz der Mutation keine relevante Prädiktion für

eine konkrete bzw. behandelbare Schwangerschaftskomplikation getroffen

werden kann.

Weiterhin darf aus der Untersuchung geschlossen werden,

dass eine routinemäßige Thromboseprophylaxe ausreichend

effektiv ist, so dass kein zusätzliches Screening notwendig ist.


100

Literatur:

1. Vormittag R, Pabinger I: Thrombophilia and pregnancy complications. Hamostaseologie 26 (1): 59-62 (2006)

2. Dahlbäck B, Carlsson M, Svensson PJ: Familial thrombophilia due to a previously unrecognized mechanism characterized by poor anticoagulant response to acitvated protein C. Prediction of a cofactor to acitvated protein C. Proc Natl Acad Sci 90 (3): 1004-1008 (1993)

3. Bertina RM, Koeleman BP, Koster T, et al: Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C. Nature 369: 64-67 (1994)

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5. Harvey D, Lowe GM: Factor V Leiden: association with venous thromboembolism in pregnancy and screening issues. Br J Biomed Sci 61 (3): 157-164 (2004)

6. Dudding TE, Attia J: The association between adverse pregnancy outcomes and maternal factor V Leiden genotype: a meta-analysis. Thomb Haemost 91 (4): 700-711 (2004)

7. Erhardt E, Stankovics J, Molnar D, Adamovich K, Melegh B: High prevalence of factor V Leiden mutation in mothers of premature neonates. Biol Neonate 78 (2): 145-146 (2000)

8. Paidas MJ, Ku DH, Langhoff-Roos J, Arkel YS: Inherited thrombophilias and adverse pregnancy outcome: screening and management. Semin Perinatol 29 (3): 150-163 (2005)

9. Currie L, Peek M, McNiven M, Prosser I, Mansour J, Ridgway J: Is there an increased maternal-infant prevalence of Factor V Leiden in association with severe preeclampsia? BJOG 109 (2): 191-196 (2002)

10. Dizon-Townson D, Miller C, Sibai B, Spong CY, Thom E, Wendel G, Wenstrom K, Samuels P, Cotroneo MA, Moawad A, Sorokin Y, Meis P, Miodovnik M, O´Sullivan MJ, Conway D, Wapner RJ, Gabbe SG: The relationship of the factor V Leiden mutation and pregnancy outcomes for mother and fetus. Obstet Gynecol 106 (3): 517-524 (2005)

11. Verspyck E, Borg JY, Le Cam-Duchez V, Goffinet F, Degré S, Fournet P, Marpeau L: Thrombophilia and fetal growth restriction. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 113 (1): 36-40 (2004)


101

Verstärkte Fibroseinduktion und Entzündung

mit verschobener Th1/Th2-Antwort in der Lunge

juveniler Ratten nach intrauteriner

Wachstumsrestriktion

I. Östreicher1, C. Plank1, A. Hartner1, K. Amman 2,

W.Rascher1, J. Dötsch1

1Kinder- und Jugendklinik, Universität Erlangen-Nürnberg 2Pathologisches Institut, Universität Erlangen-Nürnberg

Hintergrund:

Epidemiologische Studien an Kindern mit ehemals niedrigem

Geburtsgewicht (SGA) zeigen sowohl einen schwereren Verlauf einer

bronchopulmonalen Dysplasie als auch eine verminderte Lungenfunktion

(FEV1) sowie eine fraglich erhöhte Prävalenz für Asthma bronchiale im

späteren Leben. Unklar ist bislang, ob die „intrauterine growth restriction“

(IUGR) über bereits in utero induzierte Veränderungen zu einer

dauerhaften Fibroseinduktion und zu einer Verschiebung der Th1/Th2-

Antwort zu Gunsten von Th2 führt. Wir analysierten daher bei neonatalen

und adulten Ratten nach IUGR Marker der Entzündungs- und

Fibroseinduktion in der Lunge.

Methode:

Die Induktion der IUGR erfolgte durch eine isokalorische

Proteinmangel-Ernährung (8% (low protein, LP) vs. 17% (normal protein,

NP) Caseinanteil) der schwangeren Wistarratten vom Tag der Konzeption

an. Direkt nach Geburt wurden die Würfe auf 6 männliche Neonaten


102

reduziert um ein postpartales Aufholwachstum zu induzieren. Während der

gesamten Stillzeit erhielten die Muttertiere Standardfutter. Die Entnahme

des Lungengewebes erfolgte direkt postpartal (P0) sowie an den

Lebenstagen 42 (P42), 70 (P70) und am Lebenstag 120 (P120). Die

Messung der mRNA-Expression profibrotischer und inflammatorischer

Marker erfolgte mittels Real-Time-PCR.

Ergebnisse:

Im neonatalen Lungengewebe findet sich bei IUGR-Tieren eine

signifikante Erniedrigung inflammatorischer und profibrotischer Marker wie

TGFß1 (1,10±0,16 in NP vs. 0,54±0,01 in LP; p< 0,05), PAI1(1,0±0,09 in

NP vs. 0,25±0,05 in LP; p< 0,0001) und OPN (1,0±0,15 in NP vs.

0,18±0,06 in LP; p< 0,001). Zu späteren Untersuchungszeitpunkten zeigt

sich ab Tag 42 bereits eine deutlich vermehrte Expression von Interleukin

13 (1,0±0,47 in NP vs. 21,0±9,7 in LP; p<0,05). Ab dem Lebenstag 70

findet sich im Lungengewebe ehemaliger IUGR-Tiere ein Anstieg der

profibrotischen und inflammatorischen Marker MCP1 (1,0±0,26 in NP vs.

3,98± ,99 in LP; p<0,05), PAI1 (1,0±0,18 in NP vs. 1,77±0,31 in LP;

p<0,05), TIMP1 (1,0±0,13 in NP vs. 2,03±0,25 in LP; p<0,01) und

Interleukin 6 (1,0±0,39 in NP vs. 4,16±1,43 in LP; p<0,05). Am Tag 120

ist dann auch eine Erhöhung von TGFß1 (1,0±0,27 in NP vs. 5,14±2,11 in

LP; p< 0,01) und TIMP2 (1,0±0,21 in NP vs. 2,15±0,24 in LP; p<0,01) in

ehemaligen IUGR-Tieren detektierbar. Eine Erhöhung von Markern der

Th1-Antwort wie IFN gamma kann zu keinem Untersuchungszeitpunkt

nachgewiesen werden.


103

Schlussfolgerungen:

Die erniedrigte Fibrose- und Entzündungsinduktion im neonatalen

Gewebe könnte Ausdruck einer verminderten Bindegewebssynthese

bei intrauteriner Mangelernährung sein.

Bei adulten Tieren zeigt sich hingegen eine vermehrte Expression

profibrotischer und inflammatorischer Zytokine. Das Zusammenspiel von

PAI1, IL-13 und IL-6 entspricht hierbei dem Zytokin-/Proteinprofil, wie es

auch bei allergisch-entzündlichen Atemwegserkrankungen auftritt.

Die Erhöhung von IL-6 und IL-13 folgt dem Muster einer vermehrten Th2-

Antwort.

Diese persistierenden entzündlichen und profibrotischen Prozesse in

der Lunge können möglicherweise eine Erklärung für den schwereren

Verlauf einer bronchopulmonalen Dysplasie sowie für das Auftreten

einer reduzierten Lungenfunktion und eine vermehrte Anfälligkeit

für asthmatische und allergische Erkrankungen nach IUGR sein.


104

Erhöhtes Aufholwachstum nach intrauteriner

Wachstumsrestriktion- aktuelle Verlaufsdaten aus der

FIPS-Studie (Fetale Programmierung- Intrauterine

Wachstumsrestriktion- Plazentare Marker- Studie)

A. Stuppy1, H. Blessing1, T. Goecke2, N. Hart2, B. Meurer2, H.G. Dörr1, R.L. Schild2, E. Struwe1, J. Dötsch1 für die FIPS-Arbeitsgruppe.

1 Universitäts-Kinder- und Jugendklinik, 2 Universitäts-Frauenklinik, Erlangen

Hintergrund: Im Rahmen der FIPS-Studie (Fetale Program-

mierung- Intrauterine Wachstumsrestriktion- Plazentare Marker- Studie)

werden postnatal Plazentaproben und Nabelschnurblut von Kindern mit

sonographisch gesicherter intrauteriner Wachstums- restriktion (IUGR)

und einer dazu gematchten Kontrollgruppe gewonnen und molekular-

biologisch untersucht. Darüber hinaus werden die Patienten einmal

jährlich bis inklusive dem 6. Lebensjahr nachuntersucht. Ziel ist die

Darstellung erster auxologischer Daten der Erlanger Patienten der FIPS-

Studie.

Methodik: Bisher wurden 21 IUGR-Kinder (Gestationsalter 31-40

SSW, im Mittel 36. SSW) und 19 Patienten aus der Kontrollgruppe

(Gestationsalter 30-41 SSW, im Mittel 38. SSW) im 1. Lebensjahr

nachuntersucht. Erhoben wurden auxologische Parameter zu

Körpergewicht, Körperlänge und Kopfumfang.

Ergebnisse: Bei Geburt unterschieden sich Kinder mit intrauteriner

Wachstumsrestriktion im Vergleich zu den Kontrollen in hochsignifikanter

Weise in Körpergewicht (Körpergewicht-SDS –2,64 ± 0,26 vs. –0,38

±0,10, p<0,0001), Körperlänge (Körperlänge-SDS –2,58 ± 0,34 vs. 0,20 ±


105

0,18, p<0,0001), Kopfumfang (Kopfumfang-SDS –2,00 ± 0,31 vs. 0,22 ±

0,15, p<0,0001) und Gestationsalter. Nach 1 Jahr bestand zwischen

IUGR- und Kontrollkollektiv weiterhin ein deutlicher Unterschied der

Körperlänge (Körpergröße-SDS –1,60 ± 0,35 vs. –0,66 ± 0,22, p=0,034),

des Body-Mass-Index (BMI-SDS –1,74 ± 0,26 vs. –0,65 ± 0,26, p= 0,005)

und des Kopfumfanges (SDS -1,67 ±0,22 vs. –0,66 ±0,22, p=0,003).

Kinder mit intrauteriner Wachstumsrestriktion zeigten jedoch im Vergleich

zu den Kontrollen eine signifikant höhere Wachstumsgeschwindigkeit im 1.

Lebensjahr (28,14 ± 0,76 cm/Jahr vs. 24,48 ± 0,76 cm/Jahr, p= 0,002).

Dieser Unterschied spiegelte sich auch in den Differenzen der

Längenentwicklung zwischen Geburt und dem ersten Lebensjahr zwischen

IUGR- und Kontrollgruppe wieder (∆Körperlängen-SDS 0,98 ± 0,26 vs.

0,81 ± 0,24, p<0,001).

Schlussfolgerung: Es zeigte sich ein erhöhtes Aufholwachstum im

ersten Lebensjahr bei Kindern mit intrauteriner Wachstumsrestriktion.

Möglicherweise stellt diese erhöhte Wachstumsgeschwindigkeit im

Rahmen der fetalen Programmierung nach IUGR einen

Pathogenitätsfaktor für Folgeerkrankungen im späteren Leben

dar.


106

Hyperandrogenism in Young Adults Born Small for Gestational Age

S. Putzker1, W. Bonfig1, S. Bechtold1, K. Kugler2, H. P. Schwarz1

1Pediatric Endocrinology and Diabetology, Dr. v. Haunersches Kinderspital, Munich, Germany, D-80337 2Pediatric Neurology, Dr. v. Haunersches Kinderspital, Munich, Germany, D-80337

Background:

Being born small for gestational age (SGA) has often been

demonstrated to have an impact on the cardiovascular and metabolic

system but also affects hormone levels and pubertal development.

Asymptomatic hyperandrogenism and polycystic ovary syndrome have

also been found in SGA patients.

Objective:

To examine whether patients with SGA within the well documented

cohort of the Bavarian Longitudinal Study (BLS II) showed abnormalities

in androgen levels or signs of hyperandrogenism.

Patients & Methods:

Venous blood samples of 76 (34 f /42 m) young adults (19.2 ± 0.5

yr) born SGA were drawn during a 2 h oral glucose tolerance test for

measurement of dehdroepiandrosterone sulphate (DHEAS), testosterone,

androstenedione, 17-hydroxyprogesterone (17-OHP), LH, FSH and

estradiol. Age at pubarche and menarche was asked during examination.

Hirsutism in girls was assessed by using Ferriman-Gallwey’s score. Insulin

sensitivity was measured by using Matsuda’s index (ISI), indicating insulin

resistance with values <5.


107

Results:

Elevated levels were found for androstenedione (4.8 ± 2.6 SD) and

testosterone (2.5 ± 3.1 SD) for the whole group. Hormone levels based

on gender are given in the table. Acne was present in 7 (20.6%) females

and 9 (21.4%) males; hirsutism score according to Ferriman-Gallwey was

> 5 in only 2 (6%) girls. 18 (53%) female patients were taking oral

contraceptives. Age at pubarche and menarche in girls was 11.4 ± 1.1 yr

(n=28) and 13.0 ± 1.2 yr (n=34). Pubarche in boys took place at a mean

age of 12.5 ± 1.1 yr (n=12). The 2 h oral glucose tolerance test showed

reduced insulin sensitivity (ISI <5) in 23.7% of the patients.

Table.1: Laborbefunde

Females(n=34) Males(n =42)

Min Max Mean SD Min Max Mean SD

DHEAS SDS -2.0

4.0 0.4 1.4 -3.3 1.3 -1.1 1.2

Androstendione SDS

0.0 7.9 3.7 2.0 0.6 12.1 5.8 2.6

17-OH-P SDS -2.4

5.1 -0.4 2.2 -2.8 5.1 0.5 1.8

Testosterone SDS

-2.5

15.1 3.6 3.9 -3.4 5.4 1.5 1.8

Estradiol [pg/ml]

2.2 236.0 51.0 62.4 15.8 46.4 28.1 8.0

LH [mU/ml] 0.1 14.9 5.2 4.7 2.1 18.3 5.7 3.2

FSH [mU/ml] 0.1 10.1 4.0 2.6 0.9 43.0 5.8 7.0

Conclusions:

In our cohort markedly increased serum levels of androstenedione

and testosterone could be found. Interestingly, only a few patients showed

clinical signs.

Hyperandrogenism seems to play a part in the endocrine-

metabolic setting of SGA patients leading to insulin resistance and

increasing hyperinsulinemia.


108

Folate and vitamin B12 in plasma and amniotic fluid;

effect on homocysteine and methylation status in

pregnancies with normal outcomes

R. Obeid1, E. Raabe 1, S. Weber 2, W. Schmidt 2, and W. Herrmann1

1 Department of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine, 2Department of Gynecology, University Hospital of the Saarland, Homburg/Saar, Germany

Background

The aim of this study is to investigate concentrations of homocysteine

(tHcy), methylation markers (S-adenosylhomocysteine; AdoHcy, S-

adenosylmethionine; AdoMet) and B-vitamins in blood and amniotic fluid

(AF) of pregnant women with normal pregnancy outcome. Few studies

evaluated concentrations of B-vitamins and tHcy in amniotic fluids. Low

concentrations of folate and vitamin B12 in amniotic fluid were related to

an increased risk for neural tube defects. Nevertheless, there are no data

about concentrations of AdoMet and AdoHcy in amniotic fluids.

Subjects and methods; the study included 78 pregnant women

(median age 37 years; gestational age 16.7 weeks) who were referred for

AF testing at the department of Genecology, University Hospital of the

Saarland. Blood and AF samples were collected within one hour from each

other. Concentrations of tHcy, cystathionine, AdoMet, AdoHcy, folate, B12

and holotranscobalamin (holoTC) were measured in both blood and AF.

Results

Concentrations of tHcy were lower in AF compared with serum levels

(mean 1.2 vs. 5.1 µmol/L). Both AdoMet and AdoHcy were higher in

amniotic fluid compared with plasma. However, the ratio AdoMet/AdoHcy


109

was considerably lower in AF compared to that in plasma (mean 1.3 vs.

13). A strong correlation was found between concentrations of tHcy in AF

and serum (r=0.71, p<0.001). Higher concentrations of holoTC and folate

in AF were related to lower tHcy in AF. A strong influence of gestational

age on AF markers was observed. This was not reflected by serum/plasma

markers. Gestational age (B=0.207), AF-folate (B=-0.08), and AF-holoTC

(B=-0.03) were significant factors that determined AF-tHcy.

Conclusions

Because folate and vitamin B12 were significant determinants of AF

tHcy, low folate and vitamin B12 status could increase tHcy thus

increasing the risk of birth defects. Maternal blood tHcy and vitamin status

is the most important determinant of AF markers. Whereas, AF

methylation markers (AdoMet and AdoHcy) are not related to mother

methylation status.

Documents

Interdisziplinäre Betreuung von Kindern und Jugendlichen ... · 5. interdisziplinärer SGA-Workshop 1.6.-2.6.2007 Kloster Schöntal 3 IV. Entwicklungsstörungen 1. Störungen von