Interet des facteurs de croissance hematopo"ietiques dans Ie traitement des myelodysplasies J. BRIERE*, J.F. BERNARD*, M.E. ATASSI-DUMONT*, N. ELKASSAR*, c. GARDIN*

Les syndromes myelodysplasiques sont la conse­quence d'une maladie clonale, prenant naissance dans une cellule souche multi ou pluripotente. Leur expression la plus immediate est I'alteration des capacites de differentiation de ce clone. L'ampleur du trouble de diffe­rentiation est variable, s'exprime tres inegalement dans chacune des trois lignees myelo"ides. II est en outre instable, susceptible d'evoluervers un tableau de leucemie aigue mais, au debut de son evolution, ne comporte ni Ie haut potentiel de multiplication ni Ie blocage complet de maturation qui fait toute la gravite de ces leucemies aigues.

L'avenement des facteurs de croissance a, tout naturel­lement, conduit a proposer ce mode de stimulation de I'hematopo"iese dans Ie traitement de I'insuffisance medullaire des syndromes myelodysplasiques (SMD), I'espoir etant que dans ces moelles, souvent riches, partiellement infiltrees voire exemptes d'infiltration blastique, la stimulation des progeniteurs normaux resi­duels ou la levee de I'inhibtion du clone myelodysplasique s'avererait possible; la crainte etant en revanche d'accentuer la proliferation blastique dont les elements expriment les sites recepteurs de facteu rs de croissance.

Apres les premiers essais pilotes, on peut schematiser les strategies therapeutiques poursuivies de la fac;:on suivante:

1) L'utilisation de facteurs de croissance isoh~s

a) I'espoirde stimuler specifiquement et exclusivement la population polyclonale de cellules normales et ainsi d'obtenir une remission complete vraie par disparition ou dilution du clone myelodysplasique, n'est en pratique jamais observe ou dans des observations exceptionnelles.

Dans les meilleurs cas, Ie facteur de croissance per­met d'obtenir, sans eftet selectif, une importante stimu­lation de I'hematopo"iese portant aussi sur la proliferation clonale. Mais cette stimulation reste limitee a une seule ou a un nombre tres limite de lignees myelo"ides et s'eteint aussit6t apres I'arret du facteur stimulant.

De ce fait, les prochaines acquisitions interessantes dans cette voie devraient decouler de I'utilisation associee de facteurs de croissance, de I'emploi de facteurs de croissance susceptibles de stimuler plusieurs lignees,

• Service d'Hemat%gie Clinique; H6pita/ 8eaujon; 92118 CLiCHY.

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voire de I'association de facteurs de croissance et de facteurs de differentiation.

b) La sensibilite confirmee du clone malin a certains des facteurs de croissance utilises, illustree par I'accrois­sement transitoire de la proliferation blastique, a ete exploitee pour stimuler sa sensibilite aux chimiotherapies « de cycle ». Elle est a I'origine des strategies thera­peutiques associant aux facteurs stimulants de la granulo­pO"iese l'Aracytine, notamment utilisee a dose faible non aplasiante.

c) Enfin, dans une strategie therapeutique analogue a celie des leucemies aigues, les facteurs de croissance peuvent etre utilises pour raccourcir la duree des aplasies chimio-induites.

UTILISATION DE FACTEUR DE CROISSANCE ISOLE

a) GM-CSF

Plus de 200 myelodysplasies ont fait I'objet d'un traitement par GM-CSF seul. Ces essais pilotes ont perm is de preciser les modalites d'utilisation de ce facteur.

II est administre par voie veineuse, en perfusion continue et par cures intermittentes. La dose utilisable varie de 15 a 500 Ilg/m2. La dose preconisee se situe aux alentours de 120 a 250 Ilg/m2. (Antin, Ganser, Vadhan-Raj). La voie sous-cutanee est actuelle­ment plus frequemment proposee a la dose de 1 ,5 a 3 Ilg/kg/jour.

Dans ces conditions, on observe une elevation quasi constante des polynucleaires circulants, d'ampleurvariant de une fois et demie a 70 fois la valeur normale. Elle deb ute rapidement apres Ie debut du traitement (mediane : 9 jours) mais diminue tout aussi rapidement lors de I'ar­ret. II existe une proportionalite entre la dose administree et I'elevation des polynucleaires. Aux doses fortes et surtout prolongees, la reponse s'etend aux monocytes, aux eosinophiles et meme aux lymphocytes circulants. La reponse erythrocytaire et plaquettaire est en revanche exceptionnelle.

Les etudes medullaires montrent generalement une augmentation de la richesse medullaire, avec augmentation du rapport des elements granuleux murs sur les elements immatures. Toutefois, la correction du

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defautde pousse des progeniteurs granulo-monocytaires (CFU-GM) etudies en culture, est inhabituelle.

A ces doses, les effets secondaires sont consideres comme acceptables. lis consistent en I'apparition de douleurs osseuses lors des plus fortes reponses prolife­ratives. Fiiwre et myalgies sontfrequentes, des eruptions maculo-papuleuses sont possibles.

L'elevation du nombre des blastes sanguins, au mo­ment de la poussee hyperleucocytaire et I'elevation des blastes medullaires avec retour a la normale apres inter­ruption du traitement, est observee surtout aux fortes do­ses.

La transformation en leucemie aigue fait partie des eventualites possibles (Thomson, Ganser). Un taux de blastes eleve dans la moelle et I'importance du contingent monocytaire dans Ie sang, sontdes facteurs predictifs de ce type d'evolution et ont fait eli miner des essais ulterieurs, les patients porteurs d'une ane­mie refractaire avec exces de blastes en transformation (AREB T) ; les anemies refractaires dont I'exces de blastes atteint les pourcentages les plus eleves (AREB) et les leucemies myelomonocytaires chroniques (CMML).

L'efticacite tMrapeutique du GM-CSF fait I'objet d'etudes randomisees actuellement en cours.

Dans une etude portant sur 133 malades, Schuster a compare I'efticacite d'un traitement continu de trois mois parvoie sous-cutanee adose de 3 /lg/kg, a I'absten­tion tMrapeutique.

La frequence des incidents infectieux est signifi­cativement diminuee chez les patients recevant Ie facteur de croissance. A long terme, cet eftet se confirme lorsque la frequence des injections est portee a quinze jours par mois.

La frequence des leucemies aigues est identique dans les deux bras de randomisation.

Dans un essai randomise comparant deux dosages de GM-CSF a 1 ,5 mg/kg de poids et 3 mg/kg de poids par voie sous-cutanee pendant 2 mois, une etude de I'EORTC indique une similitude de reponses en ce qui concerne Ie risque infectieux mais une plus grande frequence de douleurs osseuses avec Ie dosage Ie plus eleve.

Les conclusions concernant I'efticacite en fonction du type de syndrome myelodysplasique sont encore preliminaires, les anemies refractaires avec exces de blastes paraissant plus sensibles que les anemies refractaires simples.

b) G-GSF ,

L'experience reste ici preliminaire. Les doses preconisees sont de 3 a 5 /lg/kg et par jour par voie veineuse ou par voie sous-cutanee. La reponse obtenue

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est une elevation tres rapide, strictement isolee, des polynucleaires circulants.

Le produit est parfaitement tolere aux doses preco­nisees et a des doses beaucoup plus fortes. II reste efti­cace a plus faible dose.

Par comparaison avec la periode precedant Ie traite­me nt, I'eftet sur I'incidence des manifestations infectieuses est considere comme significatif. La survenue de trans­formations aigues (3 fois sur 11 patients) est observee lors de traitements au long cours, sans qu'on puisse incriminer formellement la responsabilite du facteur de croissance. II s'agit deux fois sur trois d'AREB T. Comme avec Ie GM-CSF, la diminution des besoins transfusion nels s'observe parfois lors des traitements au long cours mais est interpretee comme un effet indirect du traitement.

Le mecanisme de I'effet sur la granulopo·iese ne pa­rait pas different avec ces deux types de facteurs de croissance.

Les etudes cytogenetiques ont montre dans I'un et I'autre cas la persistance d'anomalies cytogenetiques au cours de la reponse proliferative. L'etude des patients dont Ie caryotype comporte une mosa"ique de cellules norm ales et anormales montre que cette mosa"ique persiste en general sous traitement et ne se modifie pas dans un sens tel qu'il puisse faire evoquer un effet electif sur Ie clone malin ou sur la proliferation polyclonale normale. Ces resultats sont confirmes par I'etude de la condensation des chromosomes des cellules mures qui indique la persistance d'une aneuplo"idie et par la biologie moleculaire (polymorphisme des fragments de restriction lies a I'X) qui confirme I'expansion de la proliferation clonale.

c) Erythropoletine

L'administration a doses croissantes trois fois par semaine par voie sous-cutanee ou intra-veineuse d'erythropo"ietine, entraine dans une faible proportion de cas une limitation des besoins transfusion nels. La reponse parait variable en fonction du type de myelodysplasie. L'existence d'une anomalie cytogenetique (5q-) est un facteurd'echec du traitement. L'effet a long terme s'epuise chez la moiM des patients. En revanche, la tolerance de ce traitement est excellente.

d) IL 3

Les essais preliminaires sont prometteurs. La repon­se plaquettaire (2 fois sur 4) et erythrocytaire (1 fois sur 4) avec diminution des besoins transfusionnels y serait plus frequente ainsi que I'elevation des basophi­les. Ces effets sont obtenus pour des doses sous­cutanees allant de 250 a 500 /lg/m2 et au prix d'eftets secondaires tolerables (fi~vres et douleurs osseuses). La encore, des evolutions vers une leucemie aigue

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chez les patients soumis ace traitement ont ete obser­vees.

ASSOCIATION FACTEURS DE CROISSANCE-CHIMIOTHERAPIE

Apres des resultats preliminaires montrant un pourcentage eleve de reponses completes ou partie lies chez des patients atteints d'AREB ou d'AREB T, une etude portant sur 82 patients a ete menee par Gerhartz. Elle comporte trois cycles d' Aracytine : 20 mg/jour pendant 14 jours et Ie GM-CSF a 250 mg/m2 parvoie sous-cutanee pendant une semaine, deb ute soit la 2eme semaine du traitement, soit la semaine suivante.

Cette therapeutique apporte 16 a 17 % de reponses completes, 28 a 30 % de reponses partielles, une survie plus prolongee chez les patients repondeurs mais est grevee d'une forte toxicite avec 15 % de deces et la survenue de complications hemorragiques ou infectieuses dans 1/4 des cas.

CONCLUSION

L'utilisation des facteurs de croissance au cours des myelodysplasies n'a pas encore abouti a la proposition d'un schema tMrapeutique parfaitement satisfaisant.

Les nouvelles molecules mises a disposition, I'asso­ciation de plusieurs facteurs de croissance, I'association a des facteurs difterentiants, sont des voies de recherche encore tres importantes a explorer.

On signalera qu'un petit nombre d'observations de la litterature signale apres utilisation de facteurs de croissance et surtout chez des patients avant fait I'objet d'une chimiotherapie associee, un retour possible a une Mmatopo·iese polyclonale. Ces faits meritent probable­ment qu'on s'y attarde.

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