Intérêt des inhibiteurs de la 5-α-réductasedans la prévention du cancer de la prostate

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    01-Nov-2016

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  • Anna[es d'uro[ogie 38 (2004) $35-$42

    ELSEVIER

    annales d'urologie L2~. ~EVUN D~UROLOGIE t:~O1/R I.E PR]a~TICIEN

    www. elsevier.com~ocate/an udur

    Inter ,t des inhibiteurs de la 5-cz-reductase dans la prevention du cancer de la prostate

    Use of 5-cz-reductase of prostate cancer

    inhibitors in the prevention

    d'apr6s [a communication de C. Schulman

    Service d'urologie, cliniques universitaires de Bruxelles, h6pital Erasme, route de Lennik 808, B 1070 Bruxelles, Belgique

    MOTS CLIPS Cancer de [a prostate ; Hypertrophie b6nigne de [a prostate ; Inhibiteurs de [a 5-c(-r6ductase ; Finast6ride ; Dutast6ride

    Resume Les inhibiteurs de [a 5-cz-r6ductase, mot6cu[es utiLis6es d6sormais couramment dans te traitement de ['hypertrophie b&nigne de [a prostate (HBP), se retrouvent depuis peu sous [es feux de ta rampe face au cancer de [a prostate. Leur action ~ p6riph6rique par diminution de [a production intraprostatique de dihydrotestost&rone (DHT) semb[e en effet [es imp[iquer dans cette affection hormonodependante. Un effet pr~ventif de [a survenue du cancer a 6t6 sugg6r6 avec [e finast6ride, 6vatu6 dans [e traitement de ['HBP (6tude PLESS) puis pr&cis6 avec cette m6me mo[6cu[e dans un essai sp6cifique (&tude PCPT). N6anmoins, dans cette derniere 6tude, randomisee avec une dur6e d'observation de 7 ans, une diminution de [a survenue g[oba[e du nombre de cas de cancers est associ6e & un accroissement du nombre des cancers de haut grade. Une tendance & [a r6duction du cancer de [a prostate est aussi notre dans [es 6tudes avec te dutast6ride dans ['HBP (ARIA3001, ARIA3002 et ARIB3003). Un essai muLticentrique internationat (REDUCE) est en cours pour tenter de confirmer ['int&r6t pr6ventif de cette mot6cu[edont ['action inhibitrice sur tes deux isoenzymes de [a 5-(z-r6ductase, plus compt6te que ce[[e du finast&ride, pourrait permettre une efficacit6 ptus probante et ~carter [e risque d'6mergence de cancers de haut grade. 2004 Etsevier SAS. Tous droits r6serv6s.

    KEYWORDS Prostate cancer; Benign prostatic hyperptasia; 5-c~-reductase inhibitors; Finasteride; Dutasteride

    Abstract 5ic(-reductase inhibitors are now in widespread use for the treatment of benign prostatic hyperptasia (BHP) and these moLecuLes have recently come under the spotti~ht in prostate cancer. Their peripheral "hormonaL" action inducing reduced intraprostatic DHT synthesis seems to involve them in this hormone-dependant disorder. Finasteride evaluated in the treatment of BPH (PLESS study) was found to have a preventive effect on the incidence of cancer and this activity was assessed in a specific tria[ (PCPT study). NevertheLess, in the tatter randomized study with a 7-year foLLow-up period, a reduction in the gLobaL incidence of the number of cases of cancers was associated with an increase in the number of high-grade cancers. A stight reduction in prostate cancer was also noted in the studies with dutasteride in BPH (ARIA3001, ARIA3002 and ARtB3003). An internationat mutticenter study (REDUCE) is currently being conducted to confirm the preventive value of this motecu[e which has a more comptete activity than finasteride with its inhibitory action on the two 5-cz-reductase iso-enzymes, and may therefore have

    Adresse e-marl : C[aude.Schu[man@u[b.ac.be (C. Schu[man).

    2004 Elsevier SAS. Tous droits reserv6s.

  • $36 C. Schulman

    a dearer efficiency and rule out the risk of onset of high-grade cancer. 2004 Elsevier SAS. Tous droits r~serv~s.

    Rationnel physiopathologique

    Cancer de la prostate et facteurs hormonaux

    Le cancer de ia prostate est hormonodependant (androg6nod6pendance) dans 80 % des cas.

    Les cellutes prostatiques et cel[es constituant t'ad6nocarcinome sont stimu[6es par ia dihydrotes- tost6rone (DHT). Ce compos6 est produit ~ partir de ta testosterone [ibre s6rique capt6e par [a prostate et transform6e par [a 5-c~-r6ductase (Fig. 1).

    Node d'action des inhibiteurs de la 5-~- rbductase

    Les inhibiteurs de ta 5-~-r~ductase entrainent une diminution de ta production de DHT et donc dimi- nuent potentiellement ta stimulation des cet[ules prostatiques normales et canc~reuses.

    Deux (iso) enzymes 5-~-r~ductase sont d~crites : le type 1, present essentiettement dans les glandes s~bac~es mais aussi dans [a prostate et [es cellules des fotticutes pileux ;

    [e type 2, present surtout dans [a prostate et moindre degr~ dans [es celtules des follicules pileux.

    Le finast~ride inhibe s~tectivement la 5-c~-r~duc- tase de type 2, tandis que le dutast~ride inhibe les deux types d'isoenzyme. Ce double inhibiteur ~ ta dose de 0,5 mg/j entraine une chute de plus de 97 % de [a DHT intraprostatique ~ la posologie de 5 mg/j (et 90-95 % du faib[e taux de DHT circutante).

    I~tudes sur I'HBP

    Une ~tude avec le finast~ride (~tude PLESS) et trois ~tudes avec le dutast~ride (~tudes ARIA 3001, ARIA

    3002 et ARIB 3003), sur l'efficacit~ versus placebo de ces molecules dans l'hypertrophie b4nigne de [a prostate, ant permis d'4voquer un possible b4n4- rice des inhibiteurs des 5-c~-r4ductases dans la pre- vention du cancer de la prostate.

    E-tude PLESS

    Descriptif Dans cette 6tude men6e sur 4 ans, 3040 patients, fig6s de 45 ~ 78 ans et ayant une HBP, ant recu du finast6ride (n = 1524) ou [e placebo (n = 1516), en double insu, pendant une dur6e de 4 ans.

    Le PSA (antigOne sp6cifique de prostate) ['inclusion devait ~tre inf6rieur ~ 10 ng/mt et une biopsie prostatique n6gative 6tait exig6e en cas de PSA > 4 ng/m[, une deuxi~me biopsie 6tant pr6co- nis6e en fin d'6tude pour cette cat6gorie de patients.

    Le PSA a 6t6 mesur6 tous[es 4 mois [a premiere ann6e de suivi puis tous Les 8 mois. La mesure du PSA 6tait centrafis6e et les r~sultats n'ont pas 6t6 com- muniqu6s en d6but d'6tude ; seut un changement significatif par rapport au taux ~ ['inclusion 6tail signal6 aux investigateurs (variation d'un facteur 0,5 si groupe finast6ride, d'un facteur 2 si groupe placebo). Mais du fait de publications en cours d'6tude sur ['influence des inhibiteurs de [a 5-~- r6ductase sur le PSA, les taux ant finalement 6t6 accessib[es aux investigateurs, avec un ajustement d'un facteur 2 pour [e finast6ride.

    R~sultats Un cancer de prostate a 6t6 diagnostiqu~ chez 4,7 % des patients du groupe finast~ride et 5,1% du groupe placebo (p = 0,7) (Tableau 1).

    Inhibiteurs de la 5-ct-r~duc

    Testosterone sur~naliemle "~ r Testost6ronelibre

    (5%) Testost&one Testosterone lifie testiculaire (97%)

    (95%) T-TEBG T-AIb

    AdCa 04/2004

    . . . . -1--

    F igure 1 Inhibiteurs de ta 5-o~-r6ductase.

  • Inter~t des inhibiteurs de [a 5-c~-r~ductase $37

    Le principal motif conduisant au diagnostic de cancer de prostate est ['augmentation du PSA. La chirurgie pour ~chec du traitement de ['HBP est [e deuxieme motif conduisant ~ ce m~me diagnostic, par l'analyse anatomopathologique des fragments prostat iques (Tableau 2). En cours d '~tude, 644 patients (21%) ont eu une biopsie et 201 (6,6 %) une r~section transur~tra[e.

    Discussion Aucune diff~_~rence statistiquement significative n'est mise en ~vidence entre [es deux groupes, per- mettant d'~voquer une possible diminution du ris- que de survenue d'un cancer de prostate pour [es patients sous finast~ride.

    Cependant, sur la base de cette etude, les auteurs montrent que [a mu[tiplication par un facteur 2 du taux de PSA des patients sous finast~- ride permet de conserver ('utilit~ de ce param~tre pour le d~pistage du cancer de la prostate

    Etude ARIA3001, ARIA3002 et ARIB3003

    Descriptif Dans ces @tudes, [es patients @talent ~g@s de plus de 50 ans, avaient une HBP mod@r@e ~ s@vere (score AUA-SI = 12), un vo[ume prostatique determin6 par 6chographie transrectale d'au moins 30 g et deux d@bim@tries consecutives montrant un d@bit maxi- mal inf@rieur ou @ga[ ~ 15 ml/sec. Le PSA ~ ['inc[u- sion @tait compris entre 1,5 et 10 ng/ml. Aucune biopsie de prostate n'@tait exigee ~ ('inclusion dans [e protoco[e. Ainsi, pour [es patients ayant plus de 4 ng/m[ de PSA ~ ['inclusion, ['exc[usion pour sus- picion de cancer de prostate @tait laiss@e au libre arbitre des investigateurs.

    Les patients ont recu initialement 1 mois de pla- cebo en simple insu, puis ont @t@ randomises en dou-

    ble insu pour recevoir 0,5 mg/i de dutasteride ver- sus placebo pendant 24 mois. A la fin de ['essai, les patients pouvaient recevoir le dutast~ride, sans pour autant que l'insu soit leve sur leur groupe d'appartenance initial

    Les taux de PSA ont ~t~ mesur~s & l'inc[usion puis & 6, 12, 18 et 24 mois par un [aboratoire centra[is~. Etant donn~ l'effet connu du dutast~ride sur [e taux de PSA (diminution de 50 %), ceux de ce groupe ont ~t~ rendus aux investigateurs apr~s avoir ~t~ mul- tiplies par deux. N~anmoins, bien que ceta ne soit pas encourage, t'investigateur pouvait r~aliser des mesures supptementaires du PSA hors ~tude et donc non centralisees.

    Le toucher rectal a 6te r6atis6 & ['inclusion puis & 12 et 24 mois.

    L'6chographie transrectale de prostate a 6t6 r6a- Us6e & I'inclusion pour les trois 6tudes, puis aux 1 er et 3emois pour deux d'entre e[tes et & 6, 12 et 24 mois pour toutes.

    Pendant le d6roulement des trois 6tudes, un questionnaire de suivi sp6cifique pour les cas de cancer de prostate observ6s a et6 6[abor6 et envoy6 aux investigateurs.

    Resultats Au total, 4325 patients ont et6 indus. Les popula- tions des deux groupes th~rapeutiques sont compa- rables ~ ['inclusion en terme d'&ge et de score de sympt6mes d'HBP 2

    Les patients qui ont d~velopp~ un cancer de pros- tate au cours de ['~tude avaient, en moyenne, ['inclusion, un taux de PSA plus ~[ev6 et un volume prostatique plus faible par rapport aux autres, ce[a quelque soit [e groupe de traitement considerS.

    Les taux de cancer de prostate observes sur 24 mois sont respectivement de 1,1% (24/2167) darts [e groupe dutast~ride et 1,9 % (42/2158) dans

  • $38 C. Schulman

    60

    50, Placebo

    4O I

    Nombre de 30

    cas (KP)20 [

    10

    0,1 1

    0

    RR de 0,61/t M24 ~ RR de 0,49 h M27

    Dutast~ride

    t t t M16 M24 M27 (450j) (720j) (810j)

    200 400 600 800 1000

    Nombre de jours de traitemem au moment du diagnostic

    Figure 2 Comparaison des cas de cancer de [a prostate (KP) survenus dans tes deux groupes de traitement au cours des 27 mois de suivi (24 en aveug[e + 3 sous dutas- tdride en ouvert sur d6cision conjointe patient-investiga- teur). RR : risque retatif.

    70 !

    60 J

    60

    40

    30

    20

    10

    0

    Nombre Placebo __e~ . . . . . . o de KP puis dutast6ride en ouvert _~_~

    d6tect6s #~ ~ ~

    .] e de laphase

    d~ne aveugle

    ~. -d~ Dutast6ride ~ en aveugle puis ouvert

    t t M24 M36 M48

    0 200 400 600 800 1000 1200 1400 1600 Nombre de jours au moment du diagnostic de cancer de la prostate

    Figure 3 Donn6es cumut6es des ~tudes dutast~ride de phase III (ARIA 3001-3002-ARIB 3003) ; suivi ~ long terme.

    [e groupe placebo (p = 0,025). Le risque retatif (RR) de cancer de prostate est de 0,61, dutast~ride ver- sus placebo (IC95 % : 0,31-02), soit une rdduction de risque de cancer de 39 % sous dutast~ride.

    La prise en compte des cas de cancer survenus dans [es 3 mois suivant [a fin de ['essai (+ 16 cas) porte tes taux ~ 1,2 % versus 2,5 % (p = 0,002).). Le ris- que retatif (RR) de cancer de prostate est a[ors de 0,49, dutast~dde versus placebo (IC95 % :0,31-0,77), soit une r~duction de risque de cancer de 51% sous dutast~ride.

    L'analyse des courbes de survenue des cancers se[on [a m~thode Kaptan-Meier montre que [a dif- ference entre [es deux groupes n'appara~'t qu'apr~s [e 15 e mois de suivi (Fig. 2).

    La difference de cas de cancer de prostate entre [es deux groupes semble se stabitiser dds [ors que tes patients du groupe placebo passent sous dutas- t~ride (Fig. 3).

    Le questionnaire specifique envoy~ aux centres au cours du d~rou[ement des trois essais permet une sous-analyse descriptive mais avec une perte quan- titative d'effectifs. Sur [es 445 centres de recrute- ment imptiqu6s, 277 seutement (62 %) participent cet te phase, ce qui permet de re ten i r 2958 patients, soit 68 % de [a popu[ation incluse (4325 patients), 1478 environ dans chaque bras th6- rapeutique.

    Moins de biopsies sont r6atis6es dans [e groupe dutast6ride (7,9 versus 10,1%) et moins de cas de cancer sont diagnostiqu6s dans ce m6me groupe (1,6 versus 2,5 %) sans que [a diff6rence soit statis- tiquement significative (Tab[eau 3).

    Etant donn6 que sur [es 266 patients ayant eu une biopsie prostatique, seuls 170 (66,5 %) ont accept6 de donner [eur consentement pour ['examen des [ames de biopsie, [es donn6es anatomopathotogi- ques sur [es cas de cancer ne sont disponibtes que pour dix patients clans [e groupe dutast6ride et 17 dans [e groupe placebo (Tableau 4).

    En d~pit des petits effectifs ne permettant pas de montrer une difference statistiquement significa- tive, cet[e-ci sembte peu probable.

    Le motif principal d~clenchant [a biopsie est ['augmentation du taux de PSA, suivi des anomalies ~chographiques et enfin de ce[tes du toucher rectal. I[ n'y a pas de difference significative entre [es deux groupes de traitement (Tableau 5).

    Discussion Bien que tes donndes de ces etudes sur ['HBP pr~- sentent des arguments en faveur d'un effet pr~ven- tif possible sur [e cancer de [a prostate chez les patients recevant du dutast~ride, un certain nom- bre de biais peuvent ~tre invoqu~s pour critiquer [a pertinence de ce rdsultat.

  • Int~r~t des inhibiteurs de [a 5-cz-r~ductase $39

    Biais gdn~ral En premier {ieu, [e crit&e de jugement principal portant sur ['HBP ({a comparabiLit~ des deux popu- lations assur~e ~ l'incLusion par [a random{sat{on sur tes crit&es d'HBP), n'est pas garanti sur Les risques de cancer de prostate.

    Probl~me des biopsies Les biopsies de prostate ne sont pas faites de facon syst~matique ~ l'inc{usion et ni ~ des temps donn~s identiques clans Les cleux groupes. De fait, [es patients sous p(acebo sembLent plus fr~quemment biopsies que ceux de ('autre groupe (10,1 versus 7,9 %), ce qui peut entra~ner une augmentation de d~tection des cancers dans (e groupe placebo. L'etude ne pr~voit pas de crit+res cl'indication des biopsies, ni de r~f~- rent{el technique (hombre de biopsies) et i{ n'y a pas de reLecture centra[is~e des {ames.

    Probl~me du taux de PSA Dans {'histoire naturelte de ('HBP, qui est respect6e {orsque [e patient est sous placebo, i{ existe une augmentation progressive mod6r6e du PSA. Cette augmentation est neutra[is6e pour [es patients sous dutasteride du fait de son efficacit6 sur ('HBP. Cette r6a{it6 pourrait expLiquer une frequence accrue des biopsies r6alis6es dans [e groupe p[acebo.

    Pour un patient indus pour HBP mais ayant un cancer {atent devant se r6v6Ler darts (a p6riode cor- respondant ~] ce[Le de ('etude, L'interpr6tation de [a cin6tique du PSA est prob[6matique pour Le bras dutast6ride. En effet, Le facteur de correction de deux, adopter darts cette etude et en pratique cou- rante, est un facteur ~ moyen ~, doric sujet ~ varia- biiit~ indiv~due[Le.

    Sous dutast~ride, La baisse du taux de PSA est de 50 % vers le 6 e mois et se maintient par La suite. Cependant, cette diminut...

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