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Revue du Rhumatisme 76 (2009) 626–633
Mise au point
Intérêt diagnostique et pronostique des anticorps dirigéscontre les peptides citrullinés�
Diagnostic and prognostic usefulness of antibodies to citrullinated peptides
Vincent Goëb a,∗, Fabienne Jouen b, Danièle Gilbert b, Xavier Le Loët a,Francois Tron b, Olivier Vittecoq a
a Inserm U905, IFRMP, service de rhumatologie, institut de recherche biomédicale, hôpital de Bois-Guillaume, CHU-hôpitaux de Rouen,76031 Rouen cedex, France
b Inserm U905, IFRMP, laboratoire d’immunologie, institut de recherche biomédicale, CHU-hôpitaux de Rouen, 76031 Rouen cedex, France
Accepté le 10 decembre 2008Disponible sur Internet le 12 juin 2009
ésumé
La polyarthrite rhumatoïde (PR) nécessite un diagnostic précoce tant la mise en route rapide de thérapies adaptées à l’activité de la maladiea conditionner le devenir structural et fonctionnel du patient. Les anticorps dirigés contre les peptides citrullinés (Acpa) ont largement fait lareuve de leur pertinence diagnostique dans cette maladie et devraient faire partie de ses critères de classification. Cette mise au point a pour bute décrire les principaux tests de détection disponibles et de souligner l’intérêt diagnostique et pronostique de la recherche des Acpa au cours de
a PR. L’association de la présence des Acpa avec les formes de PR de plus mauvais pronostic, tant au niveau fonctionnel que structural, ainsi que’évolution de leur taux au cours de certains traitements conduit à recommander leur évaluation régulière au cours du suivi des patients.2009 Société Francaise de Rhumatologie. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
ots clés : Polyarthrite rhumatoïde ; Acpa ; Anti-CCP ; Biothérapies
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eywords: Rheumatoid arthritis; Anti-citrullinated peptide antibodies; Biother
. Introduction
La polyarthrite rhumatoïde (PR) est un rhumatisme inflam-atoire et auto-immun destructeur dont le diagnostic précoce
st crucial car la mise en route rapide de thérapies adaptéesl’activité de la maladie va conditionner le devenir structu-
al et fonctionnel du patient [1]. Le tableau clinique est parfoisypique, rendant ainsi le diagnostic aisé, mais tous les patientstteints de PR ne présentent pas au début de leur maladie uneolyarthrite bilatérale et symétrique remplissant l’ensemble des
ritères de classification de l’American College of RheumatologyACR] [2]. Ces critères, qui datent de plus de 20 ans, appellent’ailleurs deux critiques majeures quant à leur utilisation en� Ne pas utiliser, pour citation, la référence francaise de cet article, mais saéférence anglaise dans le même volume de Joint Bone Spinedoi: 10.1016/j.jbspin.2008.12.006).∗ Auteur correspondant.
Adresse e-mail : [email protected] (V. Goëb).
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169-8330/$ – see front matter © 2009 Société Francaise de Rhumatologie. Publié poi:10.1016/j.rhum.2008.12.006
ratique clinique courante : d’une part, ils considèrent l’atteintetructurale et la présence de nodules rhumatoïdes comme desléments diagnostiques quand bien même ces manifestationsont rares initialement et que la prise en compte de destruc-ions articulaires s’apparente à un constat d’échec, d’autre part,ls ne prennent pas en compte les anticorps dirigés contre leseptides citrullinés (anti-citrullinated protein autoantibodiesAcpa]) alors que ceux-ci ont largement fait la preuve de leurertinence diagnostique dans cette maladie. Cette mise au pointdonc pour but d’aborder l’intérêt diagnostique et pronostiquee la recherche des Acpa au cours de la PR.
. Quels tests pour quels Acpa ?
De nombreux auto-anticorps (autoAc) dirigés contre des pep-
ides citrullinés différents sont observés au cours de la PR,arfois chez un même patient. La citrullination d’une protéinest une modification post-traductionnelle correspondant à la déi-ination (perte d’un résidu NH2) d’un ou plusieurs de ses acidesar Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
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minés arginine, médiée par une enzyme calcium-dépendante,a peptidylarginine déiminase (PADI), qui convertit ceux-ci encide aminés citrulline. Les Acpa sont parfois présents bien avanta phase clinique de la PR [3] ce qui appuie l’importance du rôleoué précocement par la citrullination des protéines. En effet,’une des théories du développement de la réponse auto-immuneathologique de la PR repose sur la perte de reconnaissancear l’organisme de différentes protéines comme appartenantau soi » du fait de leur citrullination. Ces protéines modi-ées deviennent alors des cibles antigéniques qui vont induire
a production d’Acpa. Les ACPA ont été décrits depuis pluse 40 ans comme étant le facteur anti-périnucléaire (APF) [4].es anticorps anti-kératine (AKA) ont ensuite été observés [5],ais leur reconnaissance conjointe de la forme déiminée de lalaggrine a conduit à leur appellation unique d’anticorps anti-laggrine, détectables en substituant un acide-aminé argininear une citrulline encadrée d’acides aminés neutres sur la ciblentigénique [6,7,8]. Les premiers tests Elisa élaborés utilisaientes fragments peptidiques linéaires de la filaggrine et certainsésultats étaient peu reproductibles. L’utilisation des peptideses plus reconnus sous forme cyclique a conduit à l’élaborationes « tests Elisa antipeptides cycliques citrullinés (anti-CP) de première génération » (anti-CCP1) [9]. Des travauxomplémentaires menés par l’équipe toulousaine de Guy Serrent montré ensuite que la cible synoviale majeure de ces Acpatait la fibrine citrullinée [10]. Puis de nombreuses autres pro-éines citrullinées ont été décrites comme étant des cibles de laéponse auto-immune de la PR comme par exemple la vimentine,
rotéine entrant dans la constitution des filaments intermédiairesu cytosquelette [11], l’�-enolase, enzyme de la glycolyse [12],insi qu’EBNA-1, une protéine du virus Epstein Barr [13]. Celadonné lieu à la commercialisation de tests recherchant desdebv
ableau 1rincipaux tests de détection des Acpa utilisables pour le diagnostic de polyarthrite r
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eptides citrullinés cycliquesAnti-CCP1
ImmunoScan RA1 (non commercialisés) Euro-diagnostica (Arnhem, Pay
Anti-CCP2ImmunoScan RA2 Euro-diagnostica (Arnhem, PayBindazyme The Binding Site Ltd (BirminghAnti-CCP Elisa Euroimmun (Lucerne, Suisse)
Méthodes automatiséesElia CCP Phadia AB (Uppsala, Suède) (s
Unicap)Diastat Axis-Shield (Dundee, UK) (sur
AxSYM)Anti-CCP3
Quanta Lite CCP3 Inova Diagnostics (San Diego,
eptides citrullinés linéairesAhFibA-Elisa Unité « Différenciation épiderm
auto-immunité rhumatoïde » (TINNO-LIA
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es valeurs de sensibilité et spécificité sont exprimées en pourcentage avec valeurs exte cas pour les anti-CCP1 et 2 [25,26]. Les données disponibles pour les tests anti-CC
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nticorps dirigés spécifiquement contre ces peptides (tests VPCAstra, Milan, Italie) et MCV (Orgentec, Mainz, Allemagne)tilisant respectivement le peptide 1 d’EBNA et la vimentineitrullinée). De même, des protéines chaperonnes et plusieursnzymes de la voie glycolytique ont été mises en évidence parotre équipe en utilisant l’outil protéomique, via l’identificationar spectrométrie de masse de type MALDI-TOF des protéinesiblées par les autoAc de sérums de patients atteints de PR,près une première étape de séparation de ces protéines parlectrophorèse bidimensionnelle [14]. Certaines de ces nou-elles séquences peptidiques, complémentaires des précédentes,nt permis la mise en place d’un test Elisa anti-CCP dit « deeuxième génération » (anti-CCP2), plus sensible que le pre-ier test tout en conservant une spécificité équivalente pour laR, qui est actuellement le test le plus largement utilisé dans
a littérature internationale. Un test anti-CCP3 (Quanta Lite,nova, San Diego, États-Unis) est également commercialisé. Laensibilité de ce test serait équivalente à celle des anti-CCP2t meilleure que celle des tests VPC et MCV [15], mais sapécificité pour la PR, de l’ordre de 88 %, serait moindre queelle des anti-CCP2 [16]. Toutefois, il existe d’autres tests quiecherchent des Acpa mais qui n’utilisent pas de peptide citrul-iné cyclique. Ainsi, des tests Elisa reposant sur de la filaggrineitrullinée humaine [17,18] ou provenant de rat (ArFA-Elisa)19] sont utilisés par certaines équipes, de même que des tests’immunodétection sur membrane [20]. Le Tableau 1 reprendes principaux tests de détection des Acpa utilisables en pra-ique courante pour le diagnostic de PR. La valeur diagnostique
e ces différents tests a été comparée à celle des anti-CCP2t il s’est avéré que le test Elisa anti-human fibrinogen anti-odies (AhFibA), utilisant du fibrinogène humain citrulliné initro, et détectant donc les anticorps antifibrinogène humainhumatoïde.
Sensibilité Spécificité
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rêmes entre parenthèses lorsqu’elles sont issues de méta-analyses, comme c’estP3, AhFibA-Elisa et INNO-LIA sont issues d’études originales [16,18,20].
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itrulliné, était aussi pertinent que les anti-CCP2 pour le diagnos-ic de PR avec une sensibilité et une spécificité de respectivement0,9 et 98,7 % [18]. Notons également une spécificité de 99,4 %n cas de positivité concomitante des tests AhFibA et anti-CP2.
. Rôle physiopathologique des anticorps dirigés contrees peptides citrullinés
Les anti-CCP ont été décrits au cours de modèles murins’arthrites (souris atteintes d’immunodéficience combinéeévère et greffées avec du tissu synovial humain de PR [SCID-uRAg]) [21] et plusieurs modèles de souris atteintes d’arthrites
nduites par le collagène ont été utilisés afin d’établir unodèle animal de réactivité auto-immune contre les protéines
itrullinées, et ainsi d’éclaircir le rôle physiopathologique descpa. L’immunisation de souris DBA/1J avec du collagène de
ype II d’origine bovine a ainsi montré la production précoce’autoAc dirigés contre le collagène de type II et les peptidesycliques citrullinés [22], et ce, avant même que les arthrites’apparaissent. L’étude de ces autoAc a montré qu’ils se liaientpécifiquement à la filaggrine citrullinée d’œsophage de rat ainsiu’au fibrinogène citrulliné. En outre, les arthrites de ces sou-is étaient induites par injection intrapéritonéale de collagènee type II mais également d’un antigène citrulliné dont uneartie des souris avait été préalablement immunisée. Celles-ciontraient alors significativement moins d’atteinte articulaire
ue les souris témoins. Un anticorps monoclonal murin spéci-que du fibrinogène citrulliné, ayant la capacité d’aggraver lesrthrites en co-administration avec un anticorps anticartilage deype II, a également été utilisé et a montré qu’il reconnaissaites cibles situées au sein même de la synoviale inflamma-oire des souris atteintes d’arthrites induites par le collagène.es résultats plaidaient en faveur d’un rôle majeur des Acpaans la physiopathologie de la PR. Cependant, d’autres travauxnt observé que l’injection de fibrinogène citrulliné chez le ratouvait induire une réponse immune immédiate de type IgGntifibrinogène citrulliné, mais que cette production d’anticorps’avait pas de conséquence clinique. En effet, aucune arthrite niommage structural n’était observé après trois mois d’évolution.n outre, l’injection des ces anticorps à d’autres rats déjà atteints’arthrites ne modifiaient pas l’évolution de celles-ci [23]. Laitrullination d’une protéine induirait donc une rupture de laolérance immunologique avec production d’autoAc, mais laéponse auto-immune en résultant ne serait pas spontanémentrthritogène.
. Valeur diagnostique des anti-CCP
En pratique, l’un des défis est le diagnostic précoce de cer-aines formes cliniques atypiques de PR étant donné le manqueu la faiblesse des outils diagnostiques biologiques. En effet,ace à un patient présentant une polyarthrite débutante, la
echerche exclusive des seuls facteurs rhumatoïdes (FR), pour-ant l’un des critères ACR à part entière, est source d’erreursiagnostiques du fait de leur sensibilité moyenne et de leuranque de spécificité pour la PR. En effet, ces autoAc sontidcl
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otamment détectés au cours du syndrome de Gougerot-SjögrenSGS) primitif [24] et des hépatites virales, pathologies pou-ant initialement mimer cliniquement une PR. De nombreusestudes ont évalué les performances diagnostiques des tests anti-CP1 et 2. La sensibilité et la spécificité moyenne des anti-CCP1
eraient de 53 et 96 %, variant respectivement de 41 à 68 % ete 90 à 99 % selon les travaux [25,26]. Les performances desnti-CCP2 sont logiquement meilleures : leur sensibilité et spé-ificité varient respectivement de 39 à 94 % et de 81 à 100 %ans les différentes études, leurs valeurs moyennes étant esti-ées à 68 et 95 % [25,26]. Une méta-analyse s’est intéressée
ux rapports de vraisemblance (likelihood ratio) positif (LR+)t négatif (LR–) pour la PR des tests anti-CCP1 et 2 [27]. Leapport de vraisemblance est le rapport de la probabilité d’avoirn test positif (ou négatif) chez les sujets malades sur la pro-abilité d’avoir un test positif (ou négatif) chez les sujets sains.’apport diagnostique d’un résultat positif d’un test est d’autantlus grand que le rapport LR+ est plus élevé, alors que l’apportiagnostique d’un résultat négatif est d’autant plus important quee rapport LR– est faible et proche de zéro. Cette méta-analyseecensait 86 études avec un nombre médian de 404 patients,omprenant 59 % de femmes, dont l’âge médian était de 57ns. Il s’est avéré que les cinq études (2098 patients) portantpécifiquement sur les anti-CCP1, et que les 29 autres (11 821atients) s’intéressant aux seuls anti-CCP2, ont confirmé la per-inence diagnostique de ces tests pour la PR puisqu’ils étaientrédités de rapports de vraisemblance positif et négatif de res-ectivement 13,03 et 0,53 pour les anti-CCP1, et de 12,7 et,32 pour les anti-CCP2. Notons que cette analyse soulignait leait que les tests anti-CCP avaient des taux de détection équi-alents dans les différentes études prises en compte alors queelles-ci s’intéressaient à des patients d’origines ethniques dif-érentes (Europe, Amériques, Asie), ce qui n’est pas le cas pour’ensemble des marqueurs de risque génétique associés a la PR28].
Outre le fait que la positivité des anti-CCP2 soit fortementssociée à la PR, leur dosage contribue grandement au diagnostices PR débutantes. Nous avons ainsi montré dans la cohorte veryarly arthritis (VErA), constituée de patients atteints de rhuma-ismes inflammatoires périphériques débutants avec au moinseux articulations gonflées, évoluant depuis moins de six moist n’ayant pas recu de traitement de fond ni de corticothérapievant leur inclusion, que les anti-CCP2 étaient très fortementssociés au diagnostic de PR et que leur positivité était un fac-eur de risque indépendant de survenue d’une PR à deux ans pourn patient présentant une arthrite indifférenciée [29], confirmantinsi les conclusions d’autres travaux [25,26,30].
Le rendement diagnostique des Acpa est amélioré par laecherche conjointe des FR, qui permet en outre un diagnosticlus précoce des PR [26,27]. En effet, le diagnostic de PR estuasi certain en cas de positivité conjointe des FR, notamment’isotype IgA [31] ou IgM [32] ou et des anti-CCP2, maisa sensibilité de l’association de ces deux marqueurs auto-
mmuns est plus faible (< 50 %) [32,33]. Ainsi, leur évaluationans la cohorte VErA a permis de montrer que la présenceoncomitante des anti-CCP2 et des FR, et ce, quel que soiteur isotype (IgA, IgG et/ou IgM), était très significativement
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ssociée au diagnostic de PR avec notamment un odds ratioOR : approximation du risque relatif), infini [29]. De plus,ette association était la plus à même de prédire la survenue’une PR à deux ans pour les patients de la cohorte VErAtteints de rhumatisme encore indifférencié, i.e., ne remplissantas l’ensemble des critères ACR de PR à l’inclusion.
. Autres pathologies pouvant induire la production’Acpa
La déimination des protéines survient lors de la mort cel-ulaire et au cours du stress oxydatif [34], deux événementsbservés dans le tissu synovial rhumatoïde mais qui ne luiont pas exclusifs. La présence des Acpa n’est donc pas patho-nomonique de la PR. Un taux très élevé d’anti-CCP (> 50 UI)riente fortement vers le diagnostic. En revanche, un taux plusaible doit être interprété en fonction du contexte clinique eteut orienter vers d’autres pathologies comme la maladie deyme [35], la sclérose en plaque [36], l’arthrite juvénile idiopa-
hique [37], le SGS primitif [24,38], particulièrement dans lesormes cliniques latentes de PR, et dans le rhumatisme psoria-ique [39]. Très rarement détectée au cours des infections par leirus de l’hépatite C (VHC) [40], la présence d’anti-CCP per-ettrait pour certains auteurs de discerner une authentique PR
’une polyarthrite associée au VHC [41].
. Anti-CCP et activité de la maladie
La PR n’engendre pas le même degré de gêne fonctionnellei d’atteinte structurale chez les patients, ces paramètres étant’ailleurs difficiles à prédire au début de la maladie. La positivitées anti-CCP est généralement observée chez les patients ayantne activité plus forte de leur rhumatisme. Ainsi, dans une étudeéalisée chez 150 patients dont la durée médiane d’évolutione leur PR était de 12 ans, la présence des anti-CCP (chez 120es patients) était corrélée à un indice d’activité plus élevé dea maladie [42]. Deux autres études, portant respectivement sur79 et 89 patients atteints de PR, ont également noté une asso-iation entre la positivité des tests anti-CCP2 et un nombre plusmportant d’articulations gonflées et des taux plus élevés de VSt de CRP [43,44].
. Prédiction du risque d’atteinte structurale
La PR s’accompagne de dommages articulaires irréversiblesatteinte structurale) qui altèrent considérablement la fonctionrticulaire et la qualité de vie des patients. La capacité des anti-CP1 à prédire la survenue des destructions articulaires a étévaluée dans une étude portant sur 273 patients atteints de PRe moins d’un an [45]. Après six ans de suivi, la positivité ini-iale des anti-CCP1 était associée à une atteinte structurale plusmportante au terme du suivi. Cette étude a aussi montré que
2 % des patients ne présentaient initialement que les seuls anti-CP1 comme marqueur auto-immun, ceux-ci permettant donc’identifier davantage de patients à risque que le dosage uniquees FR ne l’aurait permis.apnd
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Une étude menée par Visser et al. [46] chez 524 patientstteints de rhumatisme inflammatoire débutant a relevé toute’intérêt de la recherche précoce des anti-CCP, dont la positivitétait l’un des sept paramètres retenus dans un modèle de régres-ion statistique qui permettait de prédire la survenue d’érosionssseuse à deux ans, au même titre que la présence de FR,’ancienneté de la maladie, une durée de dérouillage matinal arti-ulaire d’au moins une heure, un nombre d’articulations gonfléesupérieures ou égales à trois, une douleur lors de la compressiones MTP et la présence initiale d’érosions (mains/pieds).
Parmi les autres études cherchant à identifier des facteursrédictifs de survenue d’une atteinte structurale à long termeans la PR, l’une d’entre elles, menée chez 191 patients, aécemment montré que le pronostic articulaire (évalué selone score de Sharp pour 112 patients dont les données étaientxploitables après dix ans d’évolution) était significativementorrélé à la présence initiale d’Acpa mais aussi à la VS, àa présence et au taux des FR d’isotype IgA, au taux sériqueasal de matrix metalloproteinase 3, enzyme impliquée dans laégradation des protéoglycanes du cartilage, ainsi qu’au degré’atteinte structurale initial [47]. Ce dernier représentait à luieul le facteur de risque indépendant le plus important quant à larédiction de la survenue de destructions articulaires à dix ansOR : 5,64). En l’absence d’atteinte structurale initiale, la VS eta présence d’Acpa constituaient les meilleurs facteurs prédic-ifs de l’atteinte structurale. De plus, il avait préalablement étébservé par Olivier Meyer et al. [48] que le dosage séquentieles anti-CCP2 pendant les trois premières années d’évolutione la maladie était nécessaire pour prédire la survenue d’unetteinte structurale chez des patients atteints de PR débutanteparmi ceux de la cohorte Montpellier-Cochin-Tours/Toulouse).es anti-CCP2 étaient ainsi détectés chez 55 % des patients à
’inclusion et étaient positifs chez 63 % d’entre eux tout au longu suivi. La positivité des anti-CCP2 mesurés au cours des troisremières années d’évolution de la PR, et non pas uniquementu début de la maladie, était associée à une atteinte structuralelus marquée tant au début des symptômes (OR = 3,66) qu’aprèsinq ans d’évolution (OR = 3,17 pour le score total de Sharp).es patients sans anti-CCP2 au cours de l’étude avaient signi-cativement moins d’atteinte structurale que ceux dont les taux’anti-CCP2 croissaient.
. Association des Acpa avec la survenue deanifestations extra-articulaires des PR
Des manifestations extra-articulaires peuvent surveniru cours de la PR (nodules rhumatoïdes, neuropathies,ascularites. . .) et parfois même conditionner le pronostic vitales patients, comme lors des atteintes cardiaques (péricardite)u pulmonaires (pleurésie, fibrose). L’association des Acpa aveca survenue de manifestations extra-articulaires est aujourd’huiiscutée car initialement non mise en évidence [20] maislus récemment retrouvée. Une étude rétrospective coréenne
ainsi recensé les atteintes systémiques survenues chez 405atients atteints de PR [49]. L’association de différents évé-ements extra-articulaires, au nombre de 87, avec la présence’Acpa (anti-CCP) a été mise en évidence. Le tabagisme était
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galement un facteur de risque alors que la consommation’alcool s’avérait protectrice quant à la survenue de mani-estations extra-articulaires. Une étude suédoise a elle aussietrouvé une association significative entre la présence (p = 0,03)’anti-CCP, mais non leurs taux (p = 0,09), et la survenue deanifestations extra-articulaires sévères au cours de la PR [50].es résultats de ces études sont appuyés par la mise en évi-ence de phénomènes de citrullination au sein de biopsies deodules et de poumons rhumatoïdes [51] de patients présentantes manifestations extra-articulaires de leur PR.
. Intérêt clinique des Acpa par rapport aux marqueursénétiques
L’origine de la PR n’est pas encore connue mais il est admisu’un élément déclenchant infectieux, par exemple, pourraitnitier la maladie chez des sujets génétiquement prédisposésivant dans un environnement propice. De nombreuses donnéeslaident en faveur de l’implication de facteurs génétiques dansa susceptibilité à la PR, allèles HLA portant l’épitope partagéHLA-SE) et gènes non-HLA (PTPN22, TNFR2, PADI4. . .), quinfluenceraient même parfois la production d’Acpa [52]. Il enst ainsi pour les allèles HLA-SE, quelle que soit l’origine eth-ique de la population étudiée [29,53,54]. Ils engendreraientn risque supplémentaire de développer une PR avec produc-ion d’Acpa et de FR (OR de 3 en moyenne) [55] notammentour les allèles des groupes S2 (HLA-DRB1*0401 et *1303) et3P (HLA-DRB1*0101, *0102, *0404, *0405, *0408, *1001 et1402) de la classification de Tezenas du Montcel [56]. Notonsue ce risque serait considérablement majoré (OR > 15) chez lesatients porteurs de deux allèles HLA-SE et fumeurs actifs [57].uant à l’influence des polymorphismes des gènes non-HLA sur
a production d’Acpa, les résultats sont contradictoires concer-ant certains polymorphismes de CTLA4 [53,58] et plutôt enaveur d’une production accrue d’Acpa pour l’allèle 1858T deTPN22 [29,53,59].
Nous disposons des Acpa comme marqueurs diagnostiquese la PR. Mais comme nous l’avons vu, ceux-ci ne sont pasétectés chez plus de 30 % des PR débutantes. L’étude des mar-ueurs génétiques pourrait elle renforcer celle des Acpa pouriagnostiquer plus précocement la PR ? L’hypothèse que la pré-ence des allèles 1858T de PTPN22, 196R de TNFRII et/ouLA-SE contribuerait au diagnostic précoce de PR a été testée à
’aide d’une étude par régression logistique pour l’ensemble desatients de la cohorte VErA, et plus spécifiquement pour ceuxrésentant un rhumatisme indifférencié à l’inclusion qui s’estvéré être une PR au terme du suivi [29]. Cette analyse a révéléue les variables les plus à même de prédire le diagnostic de PRtaient les FR d’isotype IgA et les Acpa (anti-CCP2), la combi-aison des différentes populations d’autoAc étant la meilleureour prédire le diagnostic de PR (avec 68 % des patients cor-ectement diagnostiqués dès l’inclusion [Se = 0,54 ; Sp = 0,86 ;PP = 0,84 ; VPN = 0,58]) alors que l’utilisation des marqueurs
énétiques n’apportait pas d’information supplémentaire, mêmeu sein du sous-groupe de patients atteints de PR (critères ACRdeux ans de suivi) qui ne remplissaient pas les critères ACRour la PR à l’inclusion (n = 34) ni même pour ceux qui étaients[ld
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galement négatifs pour les FR et les Acpa (n = 28). Ces résultatsont par ailleurs conformes à ceux de la littérature [60].
0. Valeur pronostique des anti-CCP quant à la réponseu traitement
Un travail mené avec les patients de l’étude Behandelstrate-ieën voor Reumatoide Artritis (BeSt : stratégies thérapeutiquesour la PR), essai randomisé portant sur 508 patients atteintse PR débutante et comparant quatre schémas thérapeu-iques (monothérapie séquentielle ; addition progressive deraitements ; association initiale de méthotrexate, sulfasala-ine et prednisone ; et association initiale de méthotrexate et’infliximab) a montré que les taux initiaux d’Acpa ne permet-aient pas de prédire la progression de l’atteinte structurale sousnfliximab [61]. Mais qu’en est-il du contrôle régulier du taux’Acpa au cours du suivi des patients traités par biothérapies ?oncernant les patients atteints de PR et recevant des anti-TNF�,otre équipe a décrit chez 156 d’entre eux que les taux de FRiminuaient significativement chez les patients présentant uneonne réponse au traitement [62], ce qui n’était pas le cas desnti-CCP2. Dans une autre étude portant sur 188 patients atteintse PR et traités par adalimumab, il a été observé que les taux’anti-CCP et de FR (IgM) diminuaient après 28 semaines deraitement, particulièrement chez les bons répondeurs (critèresular), et que cette diminution était parallèle à celle des para-ètres inflammatoires biologiques (VS, CRP) [63]. En outre,
ne diminution significative des taux d’anti-CCP et de FR, cor-élée à la bonne réponse au traitement, a également été observéehez respectivement 43 et 57 patients atteints de PR résistante auéthotrexate et traités par infliximab [64] et adalimumab [65].
’efficacité de l’adalimumab était associée avec la chute des tauxe FR et d’anti-CCP, mise en évidence après 24 semaines de trai-ement et qui demeurait stable jusqu’à la 48e semaine. Un autreravail s’est intéressé aux modifications des taux des différentesous-classes d’Acpa d’isotype IgG1 et quatre au cours du traite-ent de la PR par anti-TNF� (infliximab et adalimumab) [66].
l a ainsi été observé une réduction médiane des taux d’Acpae 31 % et 14 % pour l’ensemble des sous-classes d’IgG, et deespectivement 29 et 14 % pour les IgG1 et de 40 et 36 % poures IgG4. Le ratio IgG4/IgG1 diminuait de 22 % sous infliximabt de 24 % sous adalimumab. Ces chutes des taux d’Acpa, par-iculièrement notables sur les IgG4, étaient corrélées avec les
eilleures réponses cliniques aux traitements (critères Eular).ous étanercept, à la posologie de 25 mg deux fois par semaine, ilété décrit une décroissance des taux d’anti-CCP et de FR paral-
èle à l’amélioration clinique (nombre d’articulations gonflées etouloureuses, DAS28) et biologique (vitesse de sédimentationVS], CRP) des patients atteints de PR [67].
Une décroissance significative des marqueurs biologiquesnflammatoires (CRP) et auto-immuns de la PR (FR, anti-CCP)arallèle a une bonne réponse clinique (ACR 20) est décrite aprèsraitement par rituximab [68]. Plus récemment, cette réduction
ignificative de la production d’Acpa et de FR a été confirmée69] mais expliquée en partie par la diminution non spécifique dea production totale d’immunoglobulines sous traitement. Cetteernière étude évaluait la déplétion en lymphocytes B induite par
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’anti-CD20 dans différents milieux (sang périphérique, moellesseuse et membrane synoviale) et cherchait à déterminer desaramètres prédictifs de réponse au traitement chez 25 patientstteints de PR résistante aux traitements de fond classiques etl’infliximab. Il s’est avéré que la présence initiale d’Acpa
’isotype IgM dans le sang (mesurés par Elisa), de même qu’unaut niveau d’infiltration de la synoviale par des lymphocytes
CD79a+ constituaient deux facteurs prédictifs d’une bonneéponse au rituximab. Une autre étude menée chez 24 patientstteints de PR a montré que leur indice d’activité DAS28, deême que leurs taux de FR (IgM) et d’Acpa, diminuaient signi-cativement après respectivement 16, 24 et 36 semaines de
raitement par rituximab [70]. Une corrélation entre la décrois-ance des cellules B sanguines et la diminution du DAS28 a étéise en évidence par ce travail, de même qu’avec la décrois-
ance du taux d’Acpa. Mais plus que le taux d’Acpa, il apparaîtujourd’hui que l’analyse de la déplétion en cellules B, quandlle est mesurée par des techniques très sensibles de cytométriee flux, semblerait être un des meilleurs marqueurs d’efficacitéu rituximab, permettant précocement de distinguer les patientsont la réponse au traitement ne sera pas complète [71].
1. Conclusion
Les Acpa sont des paramètres auto-immuns indispensablesu diagnostic précoce des PR. À ce jour, en l’absence deommercialisation de l’Elisa AhFibA, c’est l’ensemble desifférents tests de détection anti-CCP de deuxième générationui semble avoir le meilleur index opérationnel pour le diag-ostic de PR, sans qu’il n’y ait toutefois de donnée formelleans la littérature pour en recommander un plus qu’un autre.a recherche des Acpa est indispensable dans tous les case mono ou d’oligo/polyarthrite débutante, et est d’ailleursecommandée par la Haute Autorité de santé dans la démarcheiagnostique initiale de tout tableau clinique évocateur de PR.ce titre, leur positivité, isolée ou conjointe avec celle des FR,
evrait faire partie des critères de classification diagnostiquee la PR. L’association de la présence des Acpa avec lesormes de plus mauvais pronostic, notamment structural, rendécessaire l’évaluation régulière de leur taux particulièrementans les premières années de la maladie. L’utilité de celle-cin cas de recours aux biothérapies semble fondée dans le cases anti-TNF� et reste à confirmer pour les autres moléculesctuellement disponibles.
2. Conflits d’intérêts
Les auteurs ne déclarent aucun conflits d’intérêts.
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