288 | La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue • Vol. XVII - n° 6 - novembre-décembre 2014

MISE AU POINT

Intérêt et limites du dosage de la calprotectine fécale dans les MICIUtility and l imits of the dos age of fecal calprotectin in IBD

Stéphane Nancey*, Gilles Boschetti*, Jocelyne Drai*, Bernard Flourié*

Service d’hépato-gastroentérologie et laboratoire de biochimie, CHU de Lyon.

À la différence de la protéine C réactive (CRP), marqueur de l’infl ammation systémique, la calprotectine fécale refl ète l’infl ammation

intestinale et représente un paramètre clé dans la prise en charge des patients atteints d’une maladie infl ammatoire chronique de l’intestin (MICI). Ce marqueur est de plus en plus souvent utilisé en pratique clinique et il est devenu incontournable dans les essais thérapeutiques consacrés aux MICI.

Contribution du dosage de la calprotectine fécale dans les MICI

La calprotectine (initialement appelée protéine L1 ou protéine S100 A8-A9) est une glycoprotéine hétéro-dimérique capable de se lier au calcium et au zinc, ce qui lui confère des propriétés antibactériennes et antifungiques. La calprotectine, dont la fonction physiologique reste mal connue, est essentielle-ment contenue dans les granules du cytoplasme des polynucléaires neutrophiles, des monocytes-macrophages et, à un moindre degré, des cellules épithéliales et dans les kératinocytes et représente ainsi 5 % des protéines totales de ces cellules infl am-matoires et 60 % des protéines du cytosol. La calpro-tectine est relativement résistante à la dégradation par les protéases bactériennes de la fl ore intesti-nale et relativement stable à température ambiante durant une semaine. Son dosage est simple, rapide et relativement reproductible. Les concentrations de calprotectine fécale s’élèvent rapidement en cas d’infl ammation intestinale et proportionnellement à la sévérité de l’activité infl ammatoire. Ces carac-

téristiques en font un marqueur prometteur qui pourrait contribuer au diagnostic et à la surveillance des patients atteints de MICI. Une méta-analyse publiée en 2010 confi rme l’intérêt de la calprotectine fécale pour identifi er, parmi 670 patients adultes et 371 enfants présentant des symptômes digestifs, ceux chez lesquels la réalisation d'une endoscopie est nécessaire pour dépister une MICI. Sa sensibi-lité et sa spécifi cité étaient de 93 et 96 % chez les adultes et de 92 et 76 % chez les enfants. Le dosage de la calprotectine fécale permettait ainsi d’éviter la réalisation de plus de 60 % des coloscopies chez les adultes et de plus de 30 % chez les enfants. Parmi 117 enfants et adolescents présentant des symp-tômes compatibles avec une MICI, une concentra-tion de calprotectine fécale supérieure à 50 μg par gramme de selles aidait le clinicien à sélectionner les patients requérant une coloscopie pour confi rmer le diagnostic de MICI (1). L’utilisation de ce dosage dans la stratégie diagnostique des MICI vient d’ailleurs d’être validée par une étude de stratégie coût-effi -cacité (2). Lorsque le diagnostic de MICI est posé, il est important de disposer de critères d’activité de la maladie objectifs et pouvant être évalués de manière non invasive pour le suivi des patients et avant toute modifi cation du traitement. Il existe une corrélation entre les concentrations de calprotectine fécale et la présence et la sévérité des lésions endoscopiques au cours des MICI. Cette corrélation est rapportée dans 8 études pour la maladie de Crohn (MC) [corréla-tion avec les scores endoscopique CDEIS ou SES-CD compris entre 0,47 et 0,83] et dans 6 études pour la rectocolite hémorragique (RCH) [corrélation avec les scores endoscopique entre 0,51 et 0,83]. Elle est supérieure à celle observée entre la CRP et l’activité endoscopique des MICI. La capacité du dosage de

La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue • Vol. XVII - n° 6 - novembre-décembre 2014 | 289

Points forts » La calprotectine fécale représente un marqueur fiable de l’inflammation intestinale dans les maladies

inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI). » La calprotectine fécale est utile pour le diagnostic de MICI en cas de symptômes digestifs, pour distinguer

les patients avec une MICI en poussée de symptômes liés à un intestin irritable, pour prédire le risque de rechute d’une poussée de MICI et la réponse au traitement.

» La qualité du prélèvement de selles est essentielle et requiert un recueil utilisant un collecteur adapté. » La surveillance de la calprotectine fécale doit être réalisée dans un même laboratoire pour réduire la

variabilité du dosage.

Mots-clésBiomarqueurSurveillanceCalprotectine fécaleRechuteRéponse au traitementActivitéMICI

Highlights Fecal calprotectin represents the best surrogate marker of intestinal infl ammation in Infl ammatory Bowel Disease (IBD).Fecal calprotectin is useful for the diagnosis of IBD in case of digestive symptoms, for discriminating between patients with active IBD and with IBS related symptoms, for predicting the risk of relapsing disease and the response to therapy.The quality of stool samples is essential and requires the widely use of stool collector.It is recommended to perform the dosage of fecal calpro-tectin in the same laboratory to reduce its variability.

KeywordsBiomarker

Monitoring

Fecal calprotectin

Relapse

Response to therapy

Activity

IBD

la calprotectine fécale à refl éter l’activité des MICI varie d’une étude à l’autre, en fonction du seuil de concentration sélectionné (compris entre 50 et 250 μg/g). Une concentration de calprotectine de 250 μg/g représente le seuil le plus discriminant pour détecter les signes d’activité infl ammatoire dans l’in-testin, et ce de façon équivalente dans la MC et dans la RCH. Avec ce seuil, la sensibilité de ce marqueur pour discriminer une poussée objectivée par l’endos-copie d’une maladie inactive est comprise entre 60 et 71 %, pour la MC, et entre 79 et 91 %, pour la RCH, tandis que sa spécifi cité est comprise entre 78 et 85 %, pour la MC, et 87 et 100 %, pour la RCH. J.F. Lin et al. ont récemment publié une méta-analyse regroupant 13 études, soit 1 471 patients souffrant d’une MICI (744 RCH, 727 MC). Ce travail confi rme que la calprotectine fécale aide à distinguer une forme active ou inactive de MICI, et qu’elle est plus utile dans la RCH que dans la MC, avec des aires sous la courbe ROC de 0,93 et 0,88, respectivement (3).Globalement, la capacité du dosage de la calprotec-tine fécale à refl éter l’activité de la maladie est meil-leure dans la RCH que dans la MC. Certaines études suggèrent également que les performances de ce marqueur diffèrent selon la localisation de la maladie infl ammatoire, et qu’elles sont meilleures dans les formes coliques que dans les localisations iléales. La présence d’endoprotéases d’origine pancréatique, dont la concentration est plus élevée dans l’iléon que dans le côlon et qui sont capables de dégrader la calprotectine, constitue une explication possible aux différences de concentrations observées selon la localisation de la MICI.La capacité de la calprotectine fécale à prédire le risque de rechute d’une MICI a fait l’objet d’une méta-analyse de 6 études, soit 672 patients dont 354 cas de MC. Une élévation de la concentration de calprotectine fécale au-dessus de 250 μg/g est prédictive d’une rechute dans les 4 à 6 mois suivants, avec une sensibilité et une spécifi cité globales de 77 % et 71 %, respectivement, équivalentes dans la RCH et la MC (4). La calprotectine fécale peut aussi représenter une aide pour évaluer la réponse au traitement. Il a été observé, chez 53 patients avec une RCH en poussée traités par une induction d’infl iximab, non seulement une diminution rapide (dès les 2 premières semaines de traitement) des

concentrations de ce marqueur, mais également une baisse signifi cative de la calprotectine fécale chez les patients répondeurs à l’induction à la semaine 14, à la différence des patients non-répondeurs primaires. La capacité de ce marqueur, dosé à la fi n de l’induc-tion d’infl iximab, à prédire une réponse soutenue au traitement d’entretien par infl iximab a également été évaluée : une étude récente réalisée chez des patients atteints de MICI, dont 44 cas de MC, montre qu’un taux de calprotectine fécale inférieur à 168 μg/g à la fi n d’une induction par anti-TNF prédisait une rémission et une cicatrisation muqueuse à 1 an avec une sensibilité de 83 %, une spécifi cité de 74 % et une valeur prédictive positive de 81 % et négative de 77 % (5). Le dosage de la calprotectine fécale en fi n d’induction pourrait ainsi permettre d’identifi er les patients sous traitement d’entretien par anti-TNF risquant un échappement dans l’année, en vue d’in-tensifi er le rythme de surveillance afi n d’anticiper au mieux une modifi cation thérapeutique (optimisation, switch ou ajout d’un immunosuppresseur). De même, les résultats de l’étude STORI menée par le GETAID révèlent qu’une désescalade thérapeutique avec suspension des perfusions d’infl iximab et poursuite d’un traitement de fond immunosuppresseur est envisageable chez des patients en rémission profonde (incluant une cicatrisation muqueuse, une CRP et une calprotectine fécale basse), avec moins de 1/3 des patients en rechute dans l’année. Au-delà de la cicatrisation muqueuse, J. Guardiola et al. ont récemment montré, dans une étude prospective, que, parmi 59 patients asymptomatiques présentant une RCH endoscopiquement inactive (score Mayo 0 ou 1), près de 1/3 gardaient des signes d’activité histologiques (sous la forme d’un infi ltrat de poly-nucléaires au pourtour des cryptes de l’épithélium intestinal) [6]. Une concentration de calprotectine fécale supérieure à 155 μg/g constituait l’un des principaux marqueurs prédictifs indépendants d’une activité infl ammatoire microscopique résiduelle dans l’intestin pour cette population de patients en rémis-sion clinique et endoscopique. M.T. Osterman et al. ont montré que, chez des patients présentant une RCH inactive sous 5-ASA à une dose inférieure à 2 g/j avec un taux élevé de calprotectine fécale (> 50 μg/g), une intensification de la dose des 5-ASA s’accompagnait d’une baisse signifi cative

290 | La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue • Vol. XVII - n° 6 - novembre-décembre 2014

Intérêt et limites du dosage de la calprotectine fécale dans les MICIMISE AU POINT

des concentrations de calprotectine fécale (7), ce qui suggère que ce marqueur pourrait permettre au clinicien d’identifi er une population de patients atteints de RCH sous 5-ASA à risque de rechute chez lesquels une optimisation de la dose de 5-ASA pourrait être bénéfi que.L’intérêt du dosage de la calprotectine fécale pour identifi er, avant la réalisation d’une coloscopie de dépistage de la dysplasie colique, les patients avec une MICI à risque chez lesquels une infl ammation intestinale résiduelle persiste, a aussi été récemment rapporté. En effet, chez ces patients, l’infl ammation intestinale gêne l’interprétation anatomopatho-logique d’une éventuelle dysplasie de bas grade sur les biopsies, ce qui peut parfois conduire à proposer une intensifi cation du traitement anti-infl ammatoire avant la coloscopie. La calprotectine fécale pour-rait aussi permettre d’identifi er, parmi les patients opérés pour une MC, ceux à risque faible de récidive endoscopique dans l’année postopératoire et, ainsi, d’éviter à près de 30 % des patients une coloscopie inutile. Un travail danois récent réalisé à partir d’une cohorte de 801 patients atteints de MC ayant eu au moins 1 dosage de la calprotectine fécale au cours de leur suivi suggère qu’un taux élevé de calpro-tectine sur un dosage unique est signifi cativement plus souvent associé à une évolution défavorable de la maladie (évolution vers un phénotype sténo-sant ou fi stulisant, recours à l’hospitalisation ou à la chirurgie). La sensibilité et la spécifi cité de ce dosage sont néanmoins largement insuffi santes pour qu’il soit utilisé en routine afi n d’identifi er les patients chez qui l’évolution risque d’être péjorative (8).

Limites de l’interprétation du dosage de la calprotectine fécale

La qualité du recueil des selles est essentielle pour obtenir une mesure fi able de la calprotectine fécale et exige donc l’utilisation systématique d’un collec-teur de selles, afin d’éviter la contamination de l’échantillon par des urines ou de l’eau. Certaines situations cliniques et certains traitements altérant les concentrations de calprotectine fécale doivent être connus du clinicien pour une interprétation adéquate des résultats (tableau I). Différents kits de dosage de la calprotectine fécale sont disponibles ; les performances de chaque méthode sont globa-lement satisfaisantes, mais elles présentent une variabilité inter-essais signifi cative, liée autant à la

méthode d’extraction des protéines fécales qu’à la méthode immunoenzymatique de dosage spécifi que du marqueur, en raison, notamment, de l’utilisation d’anticorps monoclonaux ou polyclonaux. Les diffé-rentes étapes du dosage de la calprotectine fécale, selon la méthode développée par le laboratoire Bühlmann, largement utilisée dans de nombreuses études, sont schématisées dans la fi gure. Cette variabilité justifi e la recommandation de réaliser, pour un même patient, des dosages répétés de la calprotectine fécale dans un même laboratoire. Les gammes de dosage des concentrations de calpro-tectine fécale sont aussi très variables en fonction des kits utilisés : pour certains, le maximum peut être très élevé (> 6 000 μg/g), mais l’intérêt clinique de tels chiffres est discutable, et leur signifi cativité n’est pas démontrée. De plus, il existe une variabilité intra-individuelle des concentrations de calprotec-tine fécale, essentiellement en cas de MC active (cette variabilité étant rare, inférieure à 5 % en cas de maladie inactive). G.D. Naismith et al. ont récemment confi rmé ces résultats avec une bonne concordance dans la MC en rémission entre les mesures de la calprotectine fécale obtenues à partir de 3 prélèvements réalisés à 3 jours d’intervalle (9). Dans les MICI en poussée avec des niveaux élevés de calprotectine fécale, la répétition du dosage de la calprotectine fécale est recommandée avant tout changement thérapeutique, mais aussi en cas de diffi cultés d’interprétation des résultats (calpro-tectine comprise dans une “zone grise” entre 50 et 150 μg/g). Il a aussi été montré que 2 dosages consé-cutifs de la calprotectine fécale sont supérieurs à un dosage unique pour la prédiction de la rechute et de la réponse au traitement. Les seuils d’interprétation des concentrations de calprotectine varient selon l’objectif du dosage et méritent ainsi d’être connus (tableau II).

Tableau I. Principales situations cliniques à l’origine d’une concentration de calprotectine fécale anormalement basse ou élevée (indépendamment d’une poussée de MICI).

Calprotectineanormalement élevée

Calprotectine anormalement basse

Prise d’aspirineet d’anti-infl ammatoiresnon stéroidiens

Mucoviscidose, insuffi sance pancréatique exocrine

Cancer ou polype colorectalLymphome intestinalColite microscopique

Gastrite à Helicobacter pylori

Infections gastro-intestinales

La Lettre de l’Hépato-gastroentérologue • Vol. XVII - n° 6 - novembre-décembre 2014 | 291

MISE AU POINT

Tableau II. Seuils optimaux de calprotectine fécale selon l’indication du dosage.

Indication du dosage Seuil optimal d’interprétation (μg/g)

Distinguer une maladie organique d’un SII 50

Distinguer une MICI active d’une MICI inactive 250

Prédire la rechute d’une poussée 250

Prédire la récidive postopératoire de la MC 100

Prédire, 3 mois après le début d’un traitement par anti-TNF, la réponse thérapeutique à 1 an

80-160

MC : maladie de Crohn ; MICI : maladie infl ammatoire chronique de l’intestin ; SII : syndrome de l’intestin irritable.

Figure. Étapes du dosage de la calprotectine selon la méthode développée par le laboratoire Bühlmann.

Collecteur de selles Échantillon de selle ≈ 1 g suffi sant

Dispositif d’extraction de selles

12 3

TMB

Mesure optique de la réaction colorée (450 nm)

Ac monoclonal secondaire conjugué HRP

Calprotectine

Épitope reconnu par l’Ac monoclonal

Ac monoclonal spécifi que de la calprotectine

2. Dosage immuno-enzymatique

1. Extraction des protéines fécales

Lumière intestinale

Leucocytes

CalprotectineS100 A8-A9

Épithélium

Intérêt et limites du dosage de la calprotectine fécale dans les MICIMISE AU POINT

Le rythme optimal de surveillance du dosage de la calprotectine fécale reste à déterminer, de même que l’intérêt d’associer ce dosage à d’autres marqueurs inflammatoires (CRP, autres marqueurs fécaux comme la lactoferrine, la protéine S100A12, etc.).

Des études médicoéconomiques sont également attendues et devraient aider à déterminer la place de ce dosage et, peut-être, apporter des données d’économie de santé en faveur de son remboursement. ■

Prochain numéroà paraître en février 2015

Dossier

Regards croisés en rhumatologieet gastroentérologieCoordination :

Dr Vered Abitbol

»»

Toute l’actualité

de votre spécialité sur

www.edimark.tv

w w w . e d i m a r k . f rSociété éditrice : EDIMARK SAS

CPPAP : 0518 T 81250 – ISSN : T286-580X

PÉRIODIQUE DE FORMATION

EN LANGUE FRANÇAISE

Bimestriel Prix du numéro : 28 €

N° 5Septembre-octobre 2014

L’abonnement, un engagement fort

dans la vie de votre discipline !

page 212

DOSSIERLes hémorragies

digestives hautesCoordonné par

le Pr Xavier Hébuterne

HGE 5(XVII) SEPT OCT 2014.indd 209

13/10/14 12:57

w w w . e d i m a rw w w . e d i m ad i m a rw w w . e d i m a ra rw w w . e d i m a rw w w . e d i m a rw w w . e d i m a rw w w . e d i m a rw w w . e d i m aw w w . e d i m a r k . f rk . f rk fk . f r. f rk . f rk f rk . f r. f rk . fk . f

LL’aabboonnement, un engagement fort

dans la vie de votre discipline !

page 212

DDDDDDDDODDOOOOSOOODDOSSOSSS IIOOOO IISSSS EESSSS RREERRRRRRDDDODDDO RRRRDDDDOOOSSIERhééémmmmmoorragies

essttivvvveess hautesCoordonné par

l Pr XavierXavierle Pr Xavier Hébuterne Hébuterne

Société éditrice : EDIMARK SASCPPAP : 0518 T 81250 – ISSN : T286-580X

PÉRIODIQUE DE FORMATIONEN LANGUE FRANÇAISE

Bimestriel Prix du numéro : 28 €

N° 6Nov.-déc. 2014

numéro : 28 €Prix du numéro

N° 6w w w . e d i m a r k . f r

l e c o u r r i e r d u s p é c i a l i s t e

Toute l’actualitéde votre spécialité sur

www.edimark.tv

Coordonné par le Dr Agnès Sénéjoux

DOSSIERDOSSIERProctologie :

quoi de neuf en 2014 ?

L’abonnement, un engagement fort

dans la vie de votre discipline !page 295

1. Van Rheenen PF, Van de Vijver E, Fidler V. Faecal calprotectin for screening of patients with suspected infl ammatory bowel disease : diagnostic meta-analysis. BMJ 2010;341:c3369.2. Yang Z, Clark N, Park KT. Effectiveness and cost-effec-tiveness of measuring fecal calprotectin in diagnosis of inflammatory bowel disease in adults and children. Clin Gastroenterol Hepatol 2014;12(2):253-62.3. Lin JF, Chen JM, Zuo JH et al. Meta-analysis : fecal calpro-tectin for assessment of infl ammatory bowel disease activity. Infl amm Bowel Dis 2014;20(8):1407-15.4. Mao R, Xiao Yl, Gao X et al. Fecal calprotectin in predicting

relapse of infl ammatory bowel diseases : a meta-analysis of prospective studies. Infl amm Bowel Dis 2012;18(10):1894-9.

5. Guidi L, Marzo M, Andrisani G et al. Faecal calprotectin assay after induction with anti-tumour necrosis factor α agents in infl ammatory bowel disease: prediction of clinical response and mucosal healing at one year. Dig Liver Dis 2014. [Epub ahead of print]

6. Guardiola J, Lobaton T, Rodriguez-Alonso L et al. Fecal level of calprotectin identifi es histologic infl ammation in patients with ulcerative colitis in clinical and endoscopic remission. Clin Gastroenterol Hepatol 2014. [Epub ahead of print]

7. Osterman MT, Aberra FN, Cross R et al. Mesalamine dose escalation reduces fecal calprotectin in patients with quiescent ulcerative colitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2014. [Epub ahead of print]

8. Kennedy NA, Chang J, Guy MH et al. Elevated faecal calprotectin predicts disease progression in Crohn’s disease. Gut 2013;62(Suppl.1):A7.

9. Naismith GD, Smith LA, Barry SJ et al. A prospective single-centre evaluation of the intraindividual variability of fecal calprotectin in quiescent Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther 2013;37(6):613-21.

Références bibliographiques

Cet article a été réalisé avec le soutien institutionnel

des laboratoires Bühlmann.