Pharmacocin#tique des medicaments antHnfectieux

INTI RI T ET LIMITES DU SUIVl THi:RAPEUTIQUE DES INHIBITEURS DE LA PROTI ASE DU VIH

Jean-Marie Poirier a,*, Jean-Luc Meynard b, Ouahiba Zouai a, Patrice Jaillon a

R d s u m d

Plusieurs etudes ont montre I'existence de relations entre les

concentrations plasmatiques des inhibiteurs de la protease et des

analogues non nucleosidiques de la transcriptase inverse et leur

efficacite et/ou leur toxicit& Ces medicaments presentent une

variabilite interindividuelle importante de leur pharmacocinetique,

notamment les inhibiteurs de la protease et sent impliques dans un

grand nombre d'interactions medicamenteuses. Le suivi therapeu-

tique de ces antiretroviraux peut ameliorer la prise en charge des

patients VlH en evitant la persistance de concentrations infra-thera-

peutiques ou une toxicite excessive.

Suivi thdrapeut ique - inhibiteurs de la protdase - antirdtro-

viraux - transcriptase inverse - V IH,

S u m m a r y : In teres t and l imits of t h e t h e r a p e u t i c d r u g

m o n i t o r i n g of H I V p r o t e a s e inhib i tors

Some studies demonstrated relationships between plasma concentrations of protease inhibitors and non nuclesoside reverse transcriptase inhibitors and their efficacy and/or toxicity. These drugs, especially protease inhibitors, present a marked interpatient variability of their pharmacokinefics, and are invol- ved in many drug interactions. Therapeutic drug monitoring of these antiretrovirals may improve the management of the HIV- patients either to prevent from prolonged subtherapeutic plasma drug concentrations or excessive toxicity.

Therapeutic drug monitoring - protease inhibitors - antire-

trovirals - reverse transcriptase - HIV.

1. Introduction

L es traitements antiretroviraux visent & obtenir chez le patient infecte par le VlH une suppression maximale et durable de la replication

virale, ainsi qu'une restauration immunitaire [21]. Les strategies the- rapeutiques actuelles de I'infection par le VlH reposent sur I'utilisa-

a Service de pharmacologie b Service des maladies infectieuses et tropicales Centre hospitalo-universitaire Saint-Antoine 184, rue du Faubourg-Saint-Antoine 75571 Paris cedex 12

* Correspondance Jean-Marie.Poirier@chusa.jussieu.fr

article re~:u et acceptd le 7 juillet 2004.

© Elsevier SAS.

tion d'antiretroviraux ciblant potentiellement differentes etapes du cycle de replication du virus, que ce soit en amont : inhibiteur de fusion, inhi- biteurs nucleosidiques, nucleotidiques ou non-nucleosidiques de la transcriptase inverse, ou en aval :les inhibiteurs de la protease.

Les recommandations actuelles [9] concernant le traitement initial sent des tritherapies incluant soit un inhibiteur de la protease (IP) et deux inhibiteurs nucleosidiques de la transcriptase inverse (INT0, soit un inhibiteur non-nucleosidique de la transcriptase inverse (INNTI) et deux INTIs, ou trois INTIs. Ce groupe d'experts recommande en cas de charge virale elevee (> 1 O0 000 copies d'ARN VIH/mL) et/ou de defi- cit immunitaire profond (lymphocytes T CD4 + < 200/mm 3) I'associa- tion d'un IP et de deux INTIs. Les principaux facteurs predictifs du suc- ces virologique sent une faible viremie et un taux de lymphocytes T CD4 + eleve & I'instauration du traitement, une decroissance rapide de la charge virale et des concentrations plasmatiques d'antiretroviraux suffisantes [8]. Une observance optimale (> 95 %) est I'une des clefs de la reussite d'un traitement antiretroviral [3], une concentration plas- matique infra-therapeutique d'lP mesuree rapidement apres mise sous traitement etant predictive d'un echec virologique durant la premiere annee de traitement [2]. En outre, des concentrations trop elevees peu- vent entratner des effets indesirables qui sent I'une des causes prin- cipales de I'interruptien des traitements antiretroviraux [25].

2. Suivi th6rapeutique des antir6troviraux : pour quelles classes therapeutiques ?

Le suivi therapeutique s'applique aux medicaments & marge thera- peutique etroite pour lesquels des relations effet-concentration ont pu etre etablies et qui presentent une importante variabilite inter-indivi- duelle de leurs concentrations circulantes apres administration de posologies standards. II faut egalement que les contraintes techniques relatives & la determination des concentrations de ces medicaments ne soient pas trop importantes. Actuellement, tous les antiretroviraux ne repondent pas b. ces criteres.

2.1. Les inhibiteurs nucleosid iques de la transcriptase inverse (INTIs)

Les INTIs sent des pro-drogues actives apres tri-phosphorylation intra- cellulaire, pour lesquelles il n'existe pas de bonne correlation entre leurs concentrations systemiques et celles de leurs derives tri-phosphory- les [4]. En outre, le dosage de ces metabolites actifs intra-cetlulaires est tres complexe, demande un appareillage tres sophistique (CLH P- MS-MS) et n'est realise que dans le cadre de protocoles de recherche. Les INTIs ne sent donc pas pour I'instant de bons candidats pour le suivi therapeutique.

2.2. Les inhJbiteurs non nucleosid iques de la transcriptase inverse (IN NTIs)

Les INNTIs ne necessitent pas d'etape prealable pour etre actifs. IIs presentent des demi-vies d'eliminatien Iongues : 25-30 h pour

Revue Frangaise des Laboratoires, septembre 2004, N ° 365 67

Pharmacocin~tique des medicaments anti-infectieux

la nevirapine (NVP) et 40-55 h pour I'efavirenz (EFV) et compte tenu de leurs modalites d'administration respectives (bi-quotidienne pour la NVP et quotidienne pour I'EFV), leurs concentrations plasma- tiques residuelles obtenues & I'etat d'equilibre sont normalement tres largement superieures ~. leurs concentrations inhibitrices in vitro. Leur suivi therapeutique ne semble donc pas justifi& Cependant, un certain hombre d'etudes recentes ont montre que la mesure de leurs concentrations plasmatiques pouvait avoir un impact clinique, leur zone therapeutique etant etroite. En ce qui concerne la nevi- rapine, une concentration plasmatique residuelle (Cm~,~) < 3 000 ng/mL est predictive d'un echec virologique [12] et une C~i . > 5 300 ng/mL induit un risque plus eleve de rash [10].

Pour I'efavirenz, Marzolini et al. [23] ont montre que sa zone the- rapeutique se situait entre 1 000 et 4 000 ng/mL pour un prel~- vement effectue en moyenne 14 h apres la derniere administration, le pourcentage d'echecs virologiques etant nettement plus eleve (50 %) parmi les patients presentant une concentration d'EFV < 1 000 ng/mL que parmi ceux presentant une concentration plus elevee (18-22 %). En outre, I'obtention d'une concentration en EFV > 4 000 ng/mL multiplie par trois la probabilit6 de developper des effets indesirables centraux.

Le dosage systematique des INNTIs n'est pas justifie, il peut etre neanmoins indique en cas de doute sur I'observance ou de surve- hue d'effets indesirables.

2.3. Les inhibiteurs de la protease (IPs)

Plusieurs etudes ont montre I'importance de pouvoir maintenir des concentrations d'lP suffisantes, un niveau d'exposition trop faible pouvant induire I'apparition de mutations sur la protease du VlH et entrainer des resistances & rip administre [14], mais aussi #. d'autres medicaments de la meme classe therapeutique en raison de resis- tances croisees. ,/k I'inverse, des concentrations systemiques trop importantes peuvent majorer leur toxicite [13]. Pour ces raisons, le suivi therapeutique des traitements par IPs est recommande en cas d'echec precoce, de reponse virologique non optimale ou en cas de toxicite [9].

3, Arguments en faveur du suivi th~rapeutique des inhibiteurs de la protease

Plusieurs etudes [1,6, Z 29, 30] ont montre I'existence de correlations entre I'efficacite d'un traitement antiretroviral comportant un I Pet ses concentrations circulantes (aire sous la courbe, concentration residuelle), notamment chez le patient ndff.

3.1. Que[ parametre pharmacocinet ique opt imiser ?

Chez 23 patients ndfs d'lP recevant de rindinavir (IDV, 800 rng 3 fois par jour) et des INTIs, Acosta et al. [1] ont montre que I'aire sous la courbe (ASC) de I'IDV mesuree dans I'intervalle de prise, sa concentration mesuree 5 h apres I'administration et sa concentration residuelle (Cm~ n) estimee etaient significativement plus elevees chez les patients presentant une charge virale indetectable. Burger et al. [7] ont eux montre qu'une charge virale elev6e & I'instauration d'un traitement par IDV, un pre-traitement par un autre IP et une Cm~° < 100 ng/mL etaient des facteurs independants d'inefficacite therapeutique. Chez 36 patients traites par 800 mg 3 fois par jour d'indinavir et presentant une charge virale detectable (> 50 copies/mL), l'administration d'indinavir-ritonavir (IDV/RTV, 400/400 mg 2 fois par jour) a entrafne chez 53 % d'entre eux une diminution significative de la charge virale [29]. Dans cette

association, le RTV augmente significativement la Cmi , de I'IDV (+ 341 0/0), diminue d'une maniere significative sa concentration plasmatique maximale (-57 %) sans modifier son ASC. Bien que le ritonavir associe puisse participer & I'efficacite antiretrovirale de cette combinaison, il semble que la mesure de la Cm~ . soit un meilleur parametre pharmacocinetique predictif de I'efficacite antiretrovirale. Cela a ete confirme par Pellegrin et al. [6] dans une etude portant sur 156 patients traites par le nelfinavir (NFV, 81 patients recevant 1 250 mg 2 fois par jour et 75, la posologie de 750 mg 3 fois par jour), la Cmi o de cet IP etant un facteur independant predictif du succes virologique (charge virale indetectable), tandis que son ASC n'etait pas significativement differente selon que les patients etaient repondeurs (n = 62) ou non (n = 94). Chez 73 patients pre-traites et recevant 1 000 mg de saquinavir (SQV) 2 lois par jour en presence de ritonavir (100 mg 2 fois par jour), la reponse virologique etaient significativement correlee & I'obtention d'une Cm~ o de SQV > 1 O0 ng/mL [30].

II semble donc que la mesure de la concentration residuelle des IPs soit le parametre pharmacocinetique le plus predictif de la reponse virologique.

3.2. Variabil it6 inter- individuelie importante des concentrat ions plasmatiques des IPs

Meme en rabsence d'interaction medicamenteuse pharmacocinetique, les IPs presentent une importante variabilite inter-individuelle de leurs concentrations plasmatiques circulantes, notamment de leur Cm~ , [17]. Leur absorption digestive, qui peut etre influencee par la prise alimentaire, et leur metabolisme dependant principalement du cytochrome P450 3A [15] - dont I'activite est tres heterogene [19] - sont les determinants principaux de cette variabilite inter-individuelle importante (tableau I, donnees du laboratoire), moins marquee cependant avec les IPs presentant les demi-vies les plus Iongues (amprenavir, Iopinavir). A I'exception du nelfinavir [32], le metabolisme des autres IPe produit des metabolites inactifs.

3.3. Interact ions medicamenteuses avec les IPs

Tousles IPs et les inhibiteurs non nucleosidiques de la transcriptase inverse (INNTIs) commercialises actuellement sont des substrats du cytochrome P450 3A. D'autres isoenzymes peuvent aussi intervenir dans leur metabolisme (CYP 2D6,2C9 et 2C19), mais leur rele semble nettement moins important [15]. Certains de ces antiretroviraux peuvent ¢galement presenter des proprietes inductrices sur les cytochromes P450, voire & la lois des proprietes inductrices et inhibitrices. Le ritonavir, largement utilise en pratique clinique pour reduire la clairance metabolique de I'IP associe, presente I'effet inhibiteur le plus puissant, suivi de I'amprenavir, de rindinavir et du nelfinavir. Quant au Iopinavir et au saquinavir, leur effet est moins marque.

L'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 etant impliquee dans le metabolisme d'environ 50 % des medicaments [31], le nombre d'interactions medicamenteuses decrites avec les IPs est considerable. La liste de ces interactions peut etre consuttee sur le site internet http://www.hiv-druginteractions.org. Ces interactions medicamen- teuses peuvent soit diminuer les concentrations circulantes des IPs et alterer la reponse therapeutique, soit au contraire les augmenter et induire des effets indesirables pouvant avoir un impact negatif sur I'adhesion au traitement.

,&, I'exception de I'abacavir et de la zidovudine, I'elimination des INTIs est essentiellement renale et par consequent ils ne modifient pas les concentrations circulantes des IPs. La plupart des interactions pharmacocinetiques documentees entre antiretroviraux concernent les IPs et les INNTIs deux b. deux (2 IPs ou l IP + 1 INNTI), alors que beaucoup de patients, Iorsqu'ils ont dej& presente un ou plusieurs echappements virologiques, peuvent recevoir un plus grand nombre d'antiretroviraux. Si I'association IP-ritonavir, effet inhibiteur du

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Pharmacocin6fique des m#dicaments anti-infectieux

APV

APV/RTV

IDV

I DV/RTV

I D V / R T V

I DV/RTV

L P V / R T V ,

N ~

SQV/Ri-V

1 200 bid

600/100 bid

800 tid

800/100 bid

600/100 bid

400/100 bid

400/100 bid

1 250 bid

800/100 bid

13

69

30

120

149

106

185

110

46

12,2 4- 0,8 294 + 166

12,0 _+ 1,0 1 858 _+ 963

8,5 4- 0,9

12,0 4- 0,9

12,1 4-0,8

12,1 +0,9

12,3 4- 0,9

355 4- 649

1 293 4- 1 074

853 4- 818

56I + 400

6 253 + 4 143

12,2 + 0,9 1 7 9 8 + 1 195

12,2 -+ 0,7 705 + 779

APV = ampr6navlr, RTV = ritonavir, IDV = indinavir, LPV = Iopinavir, NFV = nelfinavir, SQV = saquinavir. Donnees du laboratoire de pharmacologie du CHU Saint-Antoine.

57

52

183

83

96

71

66

67

111

ritonavir diminuant la clairance metabolique de I'IP associe, est largement utilisee en pratique clinique, il est beaucoup plus difficile de prevoir les interactions en cas de triple therapie et seuls des dosages plasmatiques peuvent permettre de les depister. Des essais cliniques sont alors indispensables afin d'etudier la pertinence clinique de ces interactions d'ordre pharmacocinetique. Par exemple, alors que I'association Iopinavir-ritonavir-amprenavir entrafne une baisse de la concentration residuelle de chacun de ces IPs [20], cette association peut entra?ner chez des patients multi-traites en echec virologique, une reduction significative de la charge virale [28], bien que ce resultat n'ait pas ete confirme [20].

4. Le suivi therapeutique des inhibiteurs de prot6ase

4.1. Concen t ra t i ons c ib les et quot ien t inhib i teur

Si les concentrations residuelles cibles des IPs sont ~t peu pres bien delimitees chez le patient naTf (tableau II) [11], il n'en va pas de re#me chez le sujet pre-trait& En effet, si on utilise uniquement la Cmi o comme facteur pr6dictif de I'efficacite antiretrovirale d'un traitement par IP, on fair I'hypothese que tous les patients presentent des souches virales de sensibilite identique. Cela n'est evidemment pas le cas, les patients ayant au prealable regu plusieurs lignes de traitement ont des seuches virales mutees entrainant une sensiblite diminuee aux antiretroviraux. Le concept de quotient inhibiteur (QI) qui correspond au rapport Cmin/C]6o a ete introduit pour les IPs afin d'integrer I'exposition au medicament et la sensibilite du virus b. un IP donne, chez un patient donne. La sensiblite de la souche virale est appreciee par la concentration inhibtrice 50 determinee in vitro, en prenant en compte le pourcentage de fixation proteique (Cl50). Une valeur de QI > 1 est dans tous les cas necessaire pour observer une reponse virologique, mais selon I'IP et I'histoire therapeutique du patient, le QI a obtenir peut #tre tres different. II a ete montre que chez des

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Indinavir (Crixivan ®)

Lopinavir/ritonavir (Kaletra ®)

Nelfinavir (Viracept ®)

a i ® ® S qunavir (Invirase ; Fort0vase )

Efavirenz (Sustiva ®)

Nevirapine (Viramune ®)

100

1 000

800

100-250

1 000

3 400

patients pre-trait6s le QI etait un meilleur predicteur de I'efficacite virologique que la Cm~ n OU la CI50 [18, 29]. Par exemple, chez des patients recevant de I'indinavir ~, booste ,, (indinavir/ritonavir, 400/400 mg 2 fois par jour), apres six mois de traitement les patients (75 %) presentant un IQ > 2 etaient consideres comme repondeurs tandis que tous ceux ayant un IQ < 2 restaient en echec virologique [29]. Cependant la determination du QI est influencee par de nombreux parametres, notamment les conditions de mesure in vitro de la CI5o [24] et par la variabilit6 intra-individuelle de la Cmi n.

II a ete alors propose d'utiliser un autre concept plus simple appele GIQ (genotypic inhibitory quotient) combinant la mesure de la concentration plasmatique residuelle et I'analyse genotypique. Le GIQ est defini comme etant le rapport CmJnombre de mutations sur la protease et pourrait 6tre utilise pour optimiser le traitement chez des patients multi-traites [22].

69

Pharmacocin6tique des medicaments anti-infectieux

4.2. Dosage ptasmatique des IPs

Les antiretroviraux (INNTIs et IPs) sont doses clans le plasma (prise d'essai 100-500 #L generalement) par chromatographie liquide & haute performance (CLHP) apres une extraction liquide-liquide en milieu basique dans la majorite des cas, pouvant etre eventuellement suivie d'un lavage des extraits plasmatiques par I'hexane. Le dosage chromatographique de ces antiretroviraux est effectue en phase inverse en milieu tamponne (melange binaire acetonitrile/tampon ou ternaire acetonitrile/methanol/tampon). La mise au point de ces methodes de dosages est relativement complexe en raison d'une part des faibles Cm~ ~ mesurees (indinavir, saquinavir, ritonavir utilise comme booster notamment), de la presence des metabolites de ces medicaments et des nombreux traitements associes qui peuvent entrainer des interferences analytiques. Cela necessite par consequent une validation poussee des methodes analytiques. Les dosages doivent etre realises en accord avec le GBEA (Guide de bonne execution des analyses), ce qui implique qu'ils soient valides par des contr61es de qualite internes et externes (contr61e de qualite Asqualab des antiretroviraux mis en place en 2000). Les limites inferieure et superieure de quantification preconisees sont respectivement de 25-50 et 10 000 ng/mL.

Le dosage individuel de chaque IP est relativement facile b. realiser, mais demande autant de methodes analytiques que d'lPs & analyser, ce qui implique un temps de rendu des resultats relativement long. Le dosage simultane des differents IPs et eventuellement d'INNTIs [27], bien que plus difficile a. mettre au point en raison de la complexit¢ de la separation chromatographique, permet un rendu beaucoup plus rapide des resultats (en moyenne 48-72 h dans le laboratoire de pharmacologie du CHU Saint-Antoine), ce qul peut etre important dans plusieurs situations : patient en echec, effet indesirable important, suspicion de mauvaise observance. Ce dosage sirnultane permet egalement de quantifier le ritonavir utilise comme booster (dont I'interet sera discute plus loin) et de pouvoir verifier la bonne adequation entre les IPs et/ou INNTIs prescrits aux patients et ceux reellement pris. II faut cependant preciser que le dosage de ces antiretroviraux en une seule etape necessite le plus souvent une separation chromatographique utilisant un gradient d'elution, et que tous ces antiretroviraux ne sont pas forcement tous doses & [a m~me Iongueur d'onde. Cela implique par consequent I'utilisation d'une pompe a gradient, d'un degazeur et d'un detecteur & barrette de diodes.

z~.3. Quel les concentrat ions mesure/" ?

La concentration residuelle (Credo) des IPs etant correlee ~. I'efficacite antiretrovirale du traitement, celle-ci est gen6ralement mesuree le matin avant la prise. Les IPs etant habituellement administres en deux prises quotidiennes (matin et soir) en essayant de respecter un delai voisin de 12 h entre les administrations, il est preferable que cette determination de C~i o puisse ~tre realisee 10 & 14 h apres prise du traitement. En raison de leur faible demie vie d'elimination, un delai plus important necessite d'extrapoler la Cmio, ce qui peut introduire un biais en raison de la variabilite inter-individuelle importante de leur pharmacocinetique.

En ce qui concerne la determination de la concentration maximale (Cm~) des IPs, generalement mesuree 3-4 h apres la prise, ce qui ne correspond pas forcement & la concentration reellement maximale, elle serait plus le reflet de leur toxicite potentielle - notamment en ce qui concerne I'indinavir [13]. Un dosage combine C~i ~ et C~,, peut egalement renseigner sur le bon respect ou non de I'intervalle separant les prises medicamenteuses ou indiquer une possible malabsorption (cela sera discute plus bas).

70

5,, Le suivi therapeutique des IPs en pratique

5,1. Quand prescrire un dosage d' lP ?

Les indications d'un dosage plasmatique sont multiples.

J En cas de reponse incomplete ou d'echec precoce : afin d'eliminer un dosage sub-optimal et pouvoir selon les cas soit intensifier le traite- ment (en conservant les memes molecules), soit apres realisation de tests de resistance virologique mettre en place un nouveau traitement.

m En presence d'un effet indesirable severe, bien qu'il soit difficile de realiser un dosage au moment de sa survenue. Pour les effets inde- sirables concentration-dependants, des concentrations plasma- tiques elevees (Cm~) constituent un facteur predictif d'intolerance.

la En cas de doute sur I'observance, bien que le diagnostic differen- tiel soit difficile entre une mauvaise adhesion au traitement et une autre cause de sous-dosage : mauvaise absorption digestive (saquinavir notamment), metabolisme tres intense, interactions medicamenteuses ou encore mauvais respect de I'intervalle separant les prises medi- camenteuses.

[] Lors de modifications des traitements associes aux antiretroviraux (antiepileptiques, antituberculeux, par exemple) : en raison des tres nombreuses interactions medicamenteuses impliquant les IPs, il est souhaitable de contr61er leurs concentrations plasmatiques, mais aussi celies des medicaments associes en raison du risque de surdosage par inhibition de leur metabolisme, notamment en presence de rito- navir associe.

II Un dosage d'lP peut egalement etre realise precocement apres la mise sous traitement, afin de pouvoir eliminer rapidement un sous- dosage et minimiser la toxicite. En raison de I'auto-inhibition du meta- bolisme de certains IPs (ritonavir, nelfinavir), le temps necessaire pour atteindre I'etat d'equilibre des concentrations plasmatiques est lar- gement superieur & ce que I'on pourrait attendre compte-tenu de leur courte demie-vie d'elimination.

5.2. Renseignements necessaires A l ' interpretation des resultats

Les demandes de dosages doivent 6tre accompagnees d'un certain nombre de renseignements pour que les resultats puissent etre cor- rectement interpretes.

[] Concernant le t ra i tement antir6troviral : posologie unitaire et nombre de prises journalieres, date d'instauration du traitement (l'auto- induction du ritonavir, par exemple, demande 2-3 semaines de traite- ment repete), date et heure de la derniere administration, date et heure du prelevement, traitements associes

i Concernant le pat ient : son histoire therapeutique (naTf, peu ou Iourdement pre-traite), son statut immuno-virologique.

5.3. Quels dosages realiser (C~,~, Cma ×) ?

Dans le service de pharmacologie du CHU Saint-Antoine, nous avons individualise le ou les prelevements & realiser (C,,~,, juste avant Fad- ministration ou Co, i° + C=a , 3-4 h apres la prise) en fonction du motif de la demande [26].

[] Contr61e chez un patient en succes virologique : mesure de la Cm~ . ou mesure Col~n + Cm~ en cas d'administration d'indinavir (seul ou asso- cie au ritonavir & une posologie superieure & 400 mg x 2/jour).

W Inefficacite therapeutique :

-suspicion de mauvaise observance ou de malabsorption : dosage Cmi ~ et C~. En effet, la difference de concentration Cm -Cmi°, compar6e & celles observees dans des bases de dennees pour les memes poso- fogies, peut etre indicatif du bon respect ou non de I'intervalle sepa-

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Pharmacocin~tique des medicaments anti-infectieux

rant les prises medicamenteuses prises. Si ces deux concentrations sont anormalement basses, un phenomene de malabsorption intesti- nale peut ~tre evoque ;

- suspicion de resistance au traitement : dosage C=~ n.

• Effet indesirable majeur : dosage Cmi" et C~, certains effets inde- sirables des IPs etant concentrations-dependants.

[] Suspicion d'interaction medicamenteuse : dosage Cni ..

6. Interpretation des rdsultats

L'interpretation des concentrations plasmatiques obtenues chez un patient donne est essentielle, mais la qualite des commentaires asso- cies aux resultats depend des renseignements fournis par le service demandeur. Les concentrations mesur~es (Cm~" essentiellement) sont tout d'abord comparees aux concentrations-cibles, aux resultats pre- cedents le cas echeant, aux banques de donnees de concentrations (donnees bibliographiques ou propres au laboratoire, ce qui est le cas & Saint-Antoine) en tenant compte des posologies des IPs adminis- tres et des medicaments associes. Les resultats sont ensuite inter- pretes en fonction du motif de la demande de dosage, de I'histoire the- rapeutique du patient et de son statut immuno-virologique.

S'il est relativement simple d'interpreter la concentration residuelle chez un patient na'ff ou peu pre-traite, il n'en va pas de meme chez des patients ayant dej& presente de multiples echecs virologiques en rai- son du nombre de mutations acquises qui diminuent la sensibilite aux antiretroviraux.

6.1. Pr incipes de I 'adaptation posotogique des IPs

,&, I'heure actuelle, b. I'exception du nelfinavir, les autres IP sont admi- nistres en presence de ritonavir (100 mg 2 fois par jour generalement), dont les proprietes inhibitrices au niveau de I'isoenzyme 3A4 du CYP P450, permettent d'augmenter les concentrations circulantes des I Ps associes et par consequent leur efficacite therapeutique, tout en dimi- nuant les doses administrees et la frequence d'administration. Cette inhibition du metabolisme ,< effet booster ,, du ritonavir a d'ailleurs ete

la base du developpement du Kaletra ®, qui est une co-formulation de Iopinavir et de ritonavir (133 rag/33 mg par gelule). Pour des IPs qui presentent un effet de premier passage intestinal tres marque (lop]- nay]r, saquinavir) la presence de ritonavir augmente de man]ere tres importante leur aire sous courbe, leur concentration max]male et leur concentration residuelle. Pour les autres IPs commercialises actuel- lement (amprenavir, atazanavir, indinavir), le ritonavir augmente de man]ere beaucoup plus consequente leur C~o par diminution de leur clairance systemique [33]. En ce qui concerne le nelfinavir, I'impact de la co-prescription de ritonavir est moins marque, car cet IP n'est qu'en partie metabolise par le CYP 3A4.

Pour I'amprenavir, l'effet booster est independant de la concentration et donc de la dose de ritonavir administree [17], tandis que pour les autres I Ps, il existe une bonne relation entre la Cm] n de I'IP boostee et celle du ritonavir.

En consequence, pour augmenter la concentration residuelle de I'am- prenavir, il est necessaire d'augmenter sa posologie, alors que pour les autres I Ps, I'augmentation de leurs concentrations circulantes peut 6tre obtenue en augmentant leur dose journal]ere, ou bien celle du ritonavir associ&

Pour cette raison, meme si le ritonavir n'est utilise qu'& faible dose afin d'ameliorer le profil pharmacocinetique des IPs, dans certaines situa- tions, il peut ~tre important de determiner ses concentrations plas- matiques afin de pouvoir interpreter correctement les concentrations des IPs associes.

6.2. Adhes ion au trai tement

Les dosages peuvent egalement dans certaines circonstances mettre en evidence une mauvaise observance. Compte tenu de la courte demie vie d'elimination des IPs, un dosage residuel considere comme etant therapeutique indique que I'observance a ete correcte les jours precedant le dosage, mais ne permet de prejuger de I'adhesion au trai- tement & plus long terme.

7. Limites du suivi therapeutique

7.1. Patients en mult i -echecs

S'il est relativement simple d'interpreter la concentration residuelle chez un patient na~ff ou peu pre-traite, il n'en va pas de meme chez des patients ayant dejb. presente de multiples echecs virologiques en rai- son du nombre de mutations acquises qui diminuent la sensibilite aux antiretroviraux.

Pour les patients ayant dej& experimente plusieurs lignes de traitement incluant un IF', independamment de la valeur de la Crnin , il faut egale- ment tenir compte du nombre de mutations sur la protease et ajuster en consequence la Cm~o-cible. Par exemple, chez des patients pas trop Iourdement pre-traites et recevant du Kaletra ®, I'obtention d'une C~, de Iopinavir > 4 800 ng/mL et un nombre de mutations _< a. 5 sont deux parametres independants predictifs de la reponse virologique [16] tan- dis que des patients plus avances et presentant 5 mutations ou plus sur la protease, I'obtention d'une Cmi n de Iopinavir > 5 700 ng/mL per- met d'assurer une reponse virologique satisfaisante chez la plupart des patients [5].

En consequence, notamment chez des patients Iourdement pre-trai- tes, en cas de reponse non opt]male ou d'echec therapeutique avere, les resultats des dosages d'antiretroviraux do]vent 6tre analyses en fonction des donnees immuno-virologiques, ce qui implique une col- laboration etroite entre cliniciens, virologues et pharmacologues.

?.2. Variabilite intra-individuelle des concentrat ions plasmat iques des IP

La variabilite intra-individuelle des concentrations residuelles des IP est nettement plus faible que la variabilite inter-individuel]e, mais elle est neanmoins relativement marquee [17] et les donnees sont beau- coup plus rares. La variabilite intra-individuelle est la plus faible pour I'amprenavir et le Iopinavir qui presentent les demi-vies d'elimination les plus Iongues (40 % en moyenne), et la plus importante pour le saquinavir (57 % en moyenne), IP presentant la biodisponibilite la plus faible (4 %). Des variations d'absorption digestive (pouvant resulter de la prise simultanee ou non d'aliments et de leur nature) et/ou de leur metabolisme h@atique peuvent expliquer au moins en partie cette variabilit& Un mauvais respect de I'intervalle entre les prises medi- camenteuses est une cause majeure de variabilite intra-individuelle des concentrations residuelles.

Cette variabilite intra-individuelle peut introduire un biais dans I'inter- pretation des concentrations mesurees un jour donne, alors qu'elle aurait pu ¢tre differente si les dosages avaient ere realises quelques jours avant ou apres, par exemple. Pour cette raison, tout dosage d'lP devrait 6tre re-contrele (2-4 mois environ apres le premier dosage) m~me si la posologie n'est pas modifiee.

8. Conclusion

L e suivi therapeutique des I,Ps et eventuellement des INNTIs est un outil pouvant permettre d opt]miser le traitement de man]ere indi-

viduelle, en fonction des donnees disponibles sur leur efficacite et leur

Revue Frangaise des Laboratoires, septembre 2004, N ° 365 71

Pharmacocin#tique des m~dicarnents anti-infectieux

tolerance, afin d'evi ter la persistance de concentrat ions infra-thera-

peutiques et ainsi prevenir la resistance tout en preservant des options

therapeut iques ulterieures. II peut egalement amel iorer I 'adhesion au

trai tement en diminuant I ' importance des effets indesirables concen-

t rat ion-dependants, L' interpr~tation des concentrat ions mesurees, en

cas de r6ponse incomplete ou d'echec therapeutique notamment chez

des patients pre-traites, dol t etre pluridiscipl inaire associant clinicien,

v i ro logue et pharmacologue.

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