Intérêt et limites du suivi thérapeutique des inhibiteurs de la protéase du VIH

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    04-Jul-2016

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  • Pharmacocin#tique des medicaments antHnfectieux

    INTI RI T ET LIMITES DU SUIVl THi:RAPEUTIQUE DES INHIBITEURS DE LA PROTI ASE DU VIH

    Jean-Marie Poirier a,*, Jean-Luc Meynard b, Ouahiba Zouai a, Patrice Jaillon a

    Rdsumd

    Plusieurs etudes ont montre I'existence de relations entre les

    concentrations plasmatiques des inhibiteurs de la protease et des

    analogues non nucleosidiques de la transcriptase inverse et leur

    efficacite et/ou leur toxicit& Ces medicaments presentent une

    variabilite interindividuelle importante de leur pharmacocinetique,

    notamment les inhibiteurs de la protease et sent impliques dans un

    grand nombre d'interactions medicamenteuses. Le suivi therapeu-

    tique de ces antiretroviraux peut ameliorer la prise en charge des

    patients VlH en evitant la persistance de concentrations infra-thera-

    peutiques ou une toxicite excessive.

    Suivi thdrapeutique - inhibiteurs de la protdase - antirdtro-

    viraux - transcriptase inverse - VIH,

    Summary : Interest and l imits of the therapeut ic d rug

    mon i to r ing of H IV pro tease inhibi tors

    Some studies demonstrated relationships between plasma concentrations of protease inhibitors and non nuclesoside reverse transcriptase inhibitors and their efficacy and/or toxicity. These drugs, especially protease inhibitors, present a marked interpatient variability of their pharmacokinefics, and are invol- ved in many drug interactions. Therapeutic drug monitoring of these antiretrovirals may improve the management of the HIV- patients either to prevent from prolonged subtherapeutic plasma drug concentrations or excessive toxicity.

    Therapeutic drug monitoring - protease inhibitors - antire-

    trovirals - reverse transcriptase - HIV.

    1. Introduction

    L es traitements antiretroviraux visent & obtenir chez le patient infecte par le VlH une suppression maximale et durable de la replication

    virale, ainsi qu'une restauration immunitaire [21]. Les strategies the- rapeutiques actuelles de I'infection par le VlH reposent sur I'utilisa-

    a Service de pharmacologie b Service des maladies infectieuses et tropicales Centre hospitalo-universitaire Saint-Antoine 184, rue du Faubourg-Saint-Antoine 75571 Paris cedex 12

    * Correspondance Jean-Marie.Poirier@chusa.jussieu.fr

    article re~:u et acceptd le 7 juillet 2004.

    Elsevier SAS.

    tion d'antiretroviraux ciblant potentiellement differentes etapes du cycle de replication du virus, que ce soit en amont : inhibiteur de fusion, inhi- biteurs nucleosidiques, nucleotidiques ou non-nucleosidiques de la transcriptase inverse, ou en aval :les inhibiteurs de la protease.

    Les recommandations actuelles [9] concernant le traitement initial sent des tritherapies incluant soit un inhibiteur de la protease (IP) et deux inhibiteurs nucleosidiques de la transcriptase inverse (INT0, soit un inhibiteur non-nucleosidique de la transcriptase inverse (INNTI) et deux INTIs, ou trois INTIs. Ce groupe d'experts recommande en cas de charge virale elevee (> 1 O0 000 copies d'ARN VIH/mL) et/ou de defi- cit immunitaire profond (lymphocytes T CD4 + < 200/mm 3) I'associa- tion d'un IP et de deux INTIs. Les principaux facteurs predictifs du suc- ces virologique sent une faible viremie et un taux de lymphocytes T CD4 + eleve & I'instauration du traitement, une decroissance rapide de la charge virale et des concentrations plasmatiques d'antiretroviraux suffisantes [8]. Une observance optimale (> 95 %) est I'une des clefs de la reussite d'un traitement antiretroviral [3], une concentration plas- matique infra-therapeutique d'lP mesuree rapidement apres mise sous traitement etant predictive d'un echec virologique durant la premiere annee de traitement [2]. En outre, des concentrations trop elevees peu- vent entratner des effets indesirables qui sent I'une des causes prin- cipales de I'interruptien des traitements antiretroviraux [25].

    2. Suivi th6rapeutique des antir6troviraux : pour quelles classes therapeutiques ?

    Le suivi therapeutique s'applique aux medicaments & marge thera- peutique etroite pour lesquels des relations effet-concentration ont pu etre etablies et qui presentent une importante variabilite inter-indivi- duelle de leurs concentrations circulantes apres administration de posologies standards. II faut egalement que les contraintes techniques relatives & la determination des concentrations de ces medicaments ne soient pas trop importantes. Actuellement, tous les antiretroviraux ne repondent pas b. ces criteres.

    2.1. Les inhibiteurs nucleosidiques de la transcriptase inverse (INTIs)

    Les INTIs sent des pro-drogues actives apres tri-phosphorylation intra- cellulaire, pour lesquelles il n'existe pas de bonne correlation entre leurs concentrations systemiques et celles de leurs derives tri-phosphory- les [4]. En outre, le dosage de ces metabolites actifs intra-cetlulaires est tres complexe, demande un appareillage tres sophistique (CLH P- MS-MS) et n'est realise que dans le cadre de protocoles de recherche. Les INTIs ne sent donc pas pour I'instant de bons candidats pour le suivi therapeutique.

    2.2. Les inhJbiteurs non nucleosidiques de la transcriptase inverse (IN NTIs)

    Les INNTIs ne necessitent pas d'etape prealable pour etre actifs. IIs presentent des demi-vies d'eliminatien Iongues : 25-30 h pour

    Revue Frangaise des Laboratoires, septembre 2004, N 365 67

  • Pharmacocin~tique des medicaments anti-infectieux

    la nevirapine (NVP) et 40-55 h pour I'efavirenz (EFV) et compte tenu de leurs modalites d'administration respectives (bi-quotidienne pour la NVP et quotidienne pour I'EFV), leurs concentrations plasma- tiques residuelles obtenues & I'etat d'equilibre sont normalement tres largement superieures ~. leurs concentrations inhibitrices in vitro. Leur suivi therapeutique ne semble donc pas justifi& Cependant, un certain hombre d'etudes recentes ont montre que la mesure de leurs concentrations plasmatiques pouvait avoir un impact clinique, leur zone therapeutique etant etroite. En ce qui concerne la nevi- rapine, une concentration plasmatique residuelle (Cm~,~) < 3 000 ng/mL est predictive d'un echec virologique [12] et une C~i . > 5 300 ng/mL induit un risque plus eleve de rash [10].

    Pour I'efavirenz, Marzolini et al. [23] ont montre que sa zone the- rapeutique se situait entre 1 000 et 4 000 ng/mL pour un prel~- vement effectue en moyenne 14 h apres la derniere administration, le pourcentage d'echecs virologiques etant nettement plus eleve (50 %) parmi les patients presentant une concentration d'EFV < 1 000 ng/mL que parmi ceux presentant une concentration plus elevee (18-22 %). En outre, I'obtention d'une concentration en EFV > 4 000 ng/mL multiplie par trois la probabilit6 de developper des effets indesirables centraux.

    Le dosage systematique des INNTIs n'est pas justifie, il peut etre neanmoins indique en cas de doute sur I'observance ou de surve- hue d'effets indesirables.

    2.3. Les inhibiteurs de la protease (IPs)

    Plusieurs etudes ont montre I'importance de pouvoir maintenir des concentrations d'lP suffisantes, un niveau d'exposition trop faible pouvant induire I'apparition de mutations sur la protease du VlH et entrainer des resistances & rip administre [14], mais aussi #. d'autres medicaments de la meme classe therapeutique en raison de resis- tances croisees. ,/k I'inverse, des concentrations systemiques trop importantes peuvent majorer leur toxicite [13]. Pour ces raisons, le suivi therapeutique des traitements par IPs est recommande en cas d'echec precoce, de reponse virologique non optimale ou en cas de toxicite [9].

    3, Arguments en faveur du suivi th~rapeutique des inhibiteurs de la protease

    Plusieurs etudes [1,6, Z 29, 30] ont montre I'existence de correlations entre I'efficacite d'un traitement antiretroviral comportant un I Pet ses concentrations circulantes (aire sous la courbe, concentration residuelle), notamment chez le patient ndff.

    3.1. Que[ parametre pharmacocinetique optimiser ?

    Chez 23 patients ndfs d'lP recevant de rindinavir (IDV, 800 rng 3 fois par jour) et des INTIs, Acosta et al. [1] ont montre que I'aire sous la courbe (ASC) de I'IDV mesuree dans I'intervalle de prise, sa concentration mesuree 5 h apres I'administration et sa concentration residuelle (Cm~ n) estimee etaient significativement plus elevees chez les patients presentant une charge virale indetectable. Burger et al. [7] ont eux montre qu'une charge virale elev6e & I'instauration d'un traitement par IDV, un pre-traitement par un autre IP et une Cm~ < 100 ng/mL etaient des facteurs independants d'inefficacite therapeutique. Chez 36 patients traites par 800 mg 3 fois par jour d'indinavir et presentant une charge virale detectable (> 50 copies/mL), l'administration d'indinavir-ritonavir (IDV/RTV, 400/400 mg 2 fois par jour) a entrafne chez 53 % d'entre eux une diminution significative de la charge virale [29]. Dans cette

    association, le RTV augmente significativement la Cmi , de I'IDV (+ 341 0/0), diminue d'une maniere significative sa concentration plasmatique maximale (-57 %) sans modifier son ASC. Bien que le ritonavir associe puisse participer & I'efficacite antiretrovirale de cette combinaison, il semble que la mesure de la Cm~ . soit un meilleur parametre pharmacocinetique predictif de I'efficacite antiretrovirale. Cela a ete confirme par Pellegrin et al. [6] dans une etude portant sur 156 patients traites par le nelfinavir (NFV, 81 patients recevant 1 250 mg 2 fois par jour et 75, la posologie de 750 mg 3 fois par jour), la Cmi o de cet IP etant un facteur independant predictif du succes virologique (charge virale indetectable), tandis que son ASC n'etait pas significativement differente selon que les patients etaient repondeurs (n = 62) ou non (n = 94). Chez 73 patients pre-traites et recevant 1 000 mg de saquinavir (SQV) 2 lois par jour en presence de ritonavir (100 mg 2 fois par jour), la reponse virologique etaient significativement correlee & I'obtention d'une Cm~ o de SQV > 1 O0 ng/mL [30].

    II semble donc que la mesure de la concentration residuelle des IPs soit le parametre pharmacocinetique le plus predictif de la reponse virologique.

    3.2. Variabilit6 inter-individuelie importante des concentrations plasmatiques des IPs

    Meme en rabsence d'interaction medicamenteuse pharmacocinetique, les IPs presentent une importante variabilite inter-individuelle de leurs concentrations plasmatiques circulantes, notamment de leur Cm~ , [17]. Leur absorption digestive, qui peut etre influencee par la prise alimentaire, et leur metabolisme dependant principalement du cytochrome P450 3A [15] - dont I'activite est tres heterogene [19] - sont les determinants principaux de cette variabilite inter-individuelle importante (tableau I, donnees du laboratoire), moins marquee cependant avec les IPs presentant les demi-vies les plus Iongues (amprenavir, Iopinavir). A I'exception du nelfinavir [32], le metabolisme des autres IPe produit des metabolites inactifs.

    3.3. Interactions medicamenteuses avec les IPs

    Tousles IPs et les inhibiteurs non nucleosidiques de la transcriptase inverse (INNTIs) commercialises actuellement sont des substrats du cytochrome P450 3A. D'autres isoenzymes peuvent aussi intervenir dans leur metabolisme (CYP 2D6,2C9 et 2C19), mais leur rele semble nettement moins important [15]. Certains de ces antiretroviraux peuvent galement presenter des proprietes inductrices sur les cytochromes P450, voire & la lois des proprietes inductrices et inhibitrices. Le ritonavir, largement utilise en pratique clinique pour reduire la clairance metabolique de I'IP associe, presente I'effet inhibiteur le plus puissant, suivi de I'amprenavir, de rindinavir et du nelfinavir. Quant au Iopinavir et au saquinavir, leur effet est moins marque.

    L'isoenzyme 3A4 du cytochrome P450 etant impliquee dans le metabolisme d'environ 50 % des medicaments [31], le nombre d'interactions medicamenteuses decrites avec les IPs est considerable. La liste de ces interactions peut etre consuttee sur le site internet http://www.hiv-druginteractions.org. Ces interactions medicamen- teuses peuvent soit diminuer les concentrations circulantes des IPs et alterer la reponse therapeutique, soit au contraire les augmenter et induire des effets indesirables pouvant avoir un impact negatif sur I'adhesion au traitement.

    ,&, I'exception de I'abacavir et de la zidovudine, I'elimination des INTIs est essentiellement renale et par consequent ils ne modifient pas les concentrations circulantes des IPs. La plupart des interactions pharmacocinetiques documentees entre antiretroviraux concernent les IPs et les INNTIs deux b. deux (2 IPs ou lIP + 1 INNTI), alors que beaucoup de patients, Iorsqu'ils ont dej& presente un ou plusieurs echappements virologiques, peuvent recevoir un plus grand nombre d'antiretroviraux. Si I'association IP-ritonavir, effet inhibiteur du

    68 Revue Frangaise des Laboratoires, septembre 2004, N 365

  • Pharmacocin6fique des m#dicaments anti-infectieux

    APV

    APV/RTV

    IDV

    I DV/RTV

    I DV/RTV

    I DV/RTV

    LPV/RTV,

    N~

    SQV/Ri-V

    1 200 bid

    600/100 bid

    800 tid

    800/100 bid

    600/100 bid

    400/100 bid

    400/100 bid

    1 250 bid

    800/100 bid

    13

    69

    30

    120

    149

    106

    185

    110

    46

    12,2 4- 0,8 294 + 166

    12,0 _+ 1,0 1 858 _+ 963

    8,5 4- 0,9

    12,0 4- 0,9

    12,1 4-0,8

    12,1 +0,9

    12,3 4- 0,9

    355 4- 649

    1 293 4- 1 074

    853 4- 818

    56I + 400

    6 253 + 4 143

    12,2 + 0,9 1 798 + 1 195

    12,2 -+ 0,7 705 + 779

    APV = ampr6navlr, RTV = ritonavir, IDV = indinavir, LPV = Iopinavir, NFV = nelfinavir, SQV = saquinavir. Donnees du laboratoire de pharmacologie du CHU Saint-Antoine.

    57

    52

    183

    83

    96

    71

    66

    67

    111

    ritonavir diminuant la clairance metabolique de I'IP associe, est largement utilisee en pratique clinique, il est beaucoup plus difficile de prevoir les interactions en cas de triple therapie et seuls des dosages plasmatiques peuvent permettre de les depister. Des essais cliniques sont alors indispensables afin d'etudier la pertinence clinique de ces interactions d'ordre pharmacocinetique. Par exemple, alors que I'association Iopinavir-ritonavir-amprenavir entrafne une baisse de la concentration residuelle de chacun de ces IPs [20], cette association peut entra?ner chez des patients multi-traites en echec virologique, une reduction significative de la charge virale [28], bien que ce resultat n'ait pas ete confirme [20].

    4. Le suivi therapeutique des inhibiteurs de prot6ase

    4.1. Concentrat ions cibles et quot ient inhibiteur

    Si les concentrations residuelles cibles des IPs sont ~t peu pres bien delimitees chez le patient naTf (tableau II) [11], il n'en va pas de re#me chez le sujet pre-trait& En effet, si on utilise uniquement la Cmi o comme facteur pr6dictif de I'efficacite antiretrovirale d'un traitement par IP, on fair I'hypothese que tousles patients presentent des souches virales de sensibilite identique. Cela n'est evidemment pas le cas, les patients ayant au prealable regu plusieurs lignes de traitement ont des seuches virales mutees entrainant une sensiblite d...

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