Intérêt et limites du suivi thérapeutique pharmacologique des antirétroviraux Jean-Marie Poirier Unité dAide à la Prescription & Laboratoire de dosage

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  • Intrt et limites du suivi thrapeutique pharmacologique des antirtroviraux Jean-Marie Poirier Unit dAide la Prescription & Laboratoire de dosage de mdicaments Ple de biologie-Imagerie - Hpital Saint-Antoine, Paris le 09 dcembre 2010
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  • 1. Sources de variabilit pharmacocintique
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  • Sources de variation inter-individuelle de rponse au traitement
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  • ATV, ETR, RAL : prise au cours dun repas +++ = ASC > 50% Importance pas un uniquement de la prise alimentaire mais aussi de sa composition Pour le RAL et le MVC : pas de recommandation formelle Influence du bol alimentaire
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  • Atazanavir et bol alimentaire Etude pharmacocintique ralise chez 12 patients VIH indtectables et traits par 300/100 mg QD dATV/r En pratique clinique : mme boost lATV doit tre pris au cours dun repas (Giguerre et al., IWCPHIVT 2010)
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  • Sources de variation inter-individuelle de rponse au traitement
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  • Abacavir : si prsence de lhaplotype HLA B*5701 ABC contre indiqu car 50% de risques de ractions dhypersensibilit Nvirapine : patients porteurs de lhaplotype HLA-DRB1*0101 risque plus lev dhypersensibilit mais pas de recommandation formelle Efavirenz : patients prsentant certains allles du gne codant pour le cytochrome CYP2B6 (CYP2B6*6 = non fonctionnel) demi-vie de prolonge avec un risque de surexposition et daugmentation de toxicit, frquence accrue chez les patients dorigine africaine Indinavir et atazanavir : hyperbilirubinmies plus frquentes chez les patients ayant un syndrome de Gilbert (UGT1A1*28) et un dficit en UGT1A1, enzyme qui participe la glucuronoconjugaison de la bilirubine Raltgravir : concentrations sont plus leves chez les patients homozygotes pour lallle UGT1A1*28, mais sans priori de consquence sur lefficacit ou la tolrance Influence du polymorphisme gntique
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  • (*) ge : 18-65 ans Classe des IPs : ATV Cmin si co-inf mais score de fibrose ? LPV et TPV Cmin en cas de faible poids corporel DRV et TPV Conc. un peu chez la femme Classe des INNTIs : EFV et ETV Cmin si faible poids EFV et NVP Cmin chez les patients de race noire Autres classes : RAL NS MVC : ge et poids ? Influence des donnes dmographiques
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  • Sources de variation inter-individuelle de rponse au traitement
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  • Altration + importante du profil pK en cas de mdicament fortement extrait = mdicament prsentant un effet de 1er passage hpatique important (CYP) = IPs et INNTIs Insuffisance hpatique des Cp Majoration possible de la toxicit INTIs Elimination rnale (sauf ABC) INNTIs et IPs Mtabolisme hpatique (CYP P450) Inhibiteurs dintgrase RAL : Mtabolisme hpatique (UGT1A1) Inhibiteurs dentre - T20 : peptidases - MVC : Mtabolisme hpatique (CYP P450) IH
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  • Insuffisance hpatique ABC, INNTIs, IP, RAL et MVC : utilisation trs prudente en cas dIH svre IP : IH notamment chez le patient co-infect VHB ou VHC dosage recommand pour optimisation ventuelle de la posologie FPV/r : rduction de posologie 300 mg FPV bid + 100 mg RTV qd chez le patient prsentant une IH svre RBV chez le patient co-infect VHB ou VHC association de lAZT/D4T/ddI et RBV dconseill ou CI (majoration toxicit mitochondriale des nucs) association RBV + ABC faire avec prudence (diminution efficacit de la RBV) Moins bonne rponse la RBV en cas dassociation lABC notamment en cas dadministration de faibles doses de RBV En pratique clinique : suivi thrapeutique pharmacologique de la RBV en cas dassociation lABC (Rapport Yeni, 2010)
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  • INTIs (sauf ABC) : adapter la posologie en fonction de la svrit de lIR MVC + IP/r : rduire la posologie en cas de cl crat. < 80 mL/min 150 mg QD si IP/r FPV 150 mg BID si FPV/r Insuffisance rnale (RCP MVC version 05/2010 et Rapport Yeni 2010) IP boost (hors FPV ou TPV) si CL crat < 80 mL/min 150 mg QD
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  • (SFC Selzentry, version 05/2010) Si un patient IR tolre bien le MVC (pas dhypotension orthostatique ni de vertiges par ex.) normalement pas de surdosage En pratique clinique : en cas dIR mesure de la Cmin du MVC avant dventuellement envisager de rduire la posologie Adaptation posologique du MVC en cas dIR : recommandations US IP boost ( sans restriction) si CL crat > 30 mL/min 150 mg BID
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  • Variabilit inter-individuelle importante de la pharmacocintique des ARVs essentiellement pour ceux limins par mtabolisme hpatique : tous sauf les nucs lABC difficile de prdire le niveau de concentration obtenu aprs administration dune posologie standard Variabilit inter- et intra-individuelle de la Cmin des ARVs Variabilit inter-individuelle : - trs importante avec lATV non boost, le RAL, lETR et le DRV/r en QD - pour les autres ARVs entre 50 et 90% Variabilit intra-individuelle : - RAL 55% - pour les autres ARVs entre 13 et 40%
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  • 2. Relations concentration-efficacit
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  • (Marzolini, AIDS 2001) Lefavirenz Zone thrapeutique : mthode statistique correspondant au plus grand nombre patients en succs virologique et dnus deffets secondaires importants EFV : 1000-4000 ng/mL [EFV] < 1000 ng/mL chec viro. Toxicit SNC : 4/17 (24%) des patients > 4000 ng/mL 9/103 (9%) des patients 1000-4000 ng/mL Effets indsirables : ncessit de prendre en compte la susceptibilit individuelle
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  • Sans T20 Avec T20 20500 ng/mL Etudes Resist : globalement meilleure rponse virologique (> 1 log de CV S24) si Cmin TPV > 20500 ng/mL Impact du nombre de mutations la baseline et du nb de molcules restant actives (T20 notamment) +++ (Naeger et al., CROI 2006) Relations concentration efficacit du tipranavir dans les essais Resist
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  • Chez les patients trs lourdement pr-traits (index de rsistance phnotypique > 40) : pas de relation conc;/efficacit la rponse au Tt dpend essentiellement du nombre de molcules restant actives Chez des patients moins lourdement pr-traits (index de rsistance phnotypique 4-40) : meilleure rponse virologique si Cmin > 2260 ng/mL Chez des patients pleinement sensibles au DRV (index de rsistance phnotypique > CE50 (Sekar et al., CROI 2006) Relations concentration efficacit du darunavir dans les essais Power
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  • DRV QD ou BID : mme efficacit chez le patient peu pr-trait (pleinement sensible au DRV) Meilleur profil lipidique en QD plus de 50% des patients avec une Cmin de DRV < 2000 ng/ml (Cmin mdiane DRV = 1896 ng/mL) (Cahn et al., CROI 2010) Importance du nb de mutations baseline sur la rponse au traitement Le darunavir : donnes pharmacologiques de ltude Odin
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  • (Grinsztej et al., ICAAC 2007) 200 600 mg BID de RAL + TO : mme efficacit immuno-virologique une de 50% de la dose ou des conc. circulantes du RAL nest pas cliniquement significative mais une de 50% des conc. circulantes est significative dun point de vue pharmacocintique difficults dapprciation Relations concentration efficacit du raltgravir dans les essais Benchmrk
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  • (Wenning et al., IWCPHIVT 2008) 332 patients prtraits analyss (phases II/III) Au seuil de 400 copies pas de cut-off de concentration dtermin Le nb de molcules actives et de la CV baseline ont plus dinfluence sur la rponse au traitement que la pK du RAL Relations concentration efficacit du raltgravir Complexit de raliser un modle pK-pop en raison de la trs importante variabilit inter- individuelle de la pharmacocintique du RAL (Dickinson et al., IWCPHIVT 2009) Mme si lefficacit est similaire sous le seuil de lIC95 (14 ng/mL) une Cmin < IC95 est une concentration anormalement basse et devrait tre contrle par scurit car pouvant tre le signe dun dfaut possible dobservance RAL + tout Tt associ sans ATV 99,4% (167/168)> 14 ng/mL
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  • 6 checs viro sur 63 patients inclus (5/6 mutations sur le RAL) Cmin (ATV et RAL) chez les patients en checs ? En pratique clinique Conc. RAL et ATV contrler rapidement ds lors que la dcroissance de la CV nest pas optimale ou en cas de blip mme si la relation Cmin/efficacit nest pas clairement tablie Raltgravir + Atazanavir en bithrapie /400+300 mg BID : essai Spartam
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  • Probabilit dchec virologique (CV > 50 copies S24) : Cmin MVC < 50 ng/mL (Mc Fayden L et al., EACS 2007) (FDA Maraviroc AC meeting Pharmacometrics, 2007) 83% de probabilit de Cmin (C12h) de MVC > 50 ng/mL si 150 mg BID + IP boost 34% de probabilit de Cmin (C12h) de MVC > 50 ng/mL si 300 mg BID En pratique clinique : importance du choix de la dose en fonction des traitements associs Essais Motivate 1&2 Essais de phase 3 chez des patients VIH pr-traits tropisme R5 traits par 150 mg ou 300 mg de MVC QD ou BID selon lIP/r associ (4 posologies ) + T0 414 patients MVC QD + 426 patients MVC BID GSS = 0 : 24%, GSS = 1 : 29% Relations concentration efficacit du maraviroc (patient prtrait)
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  • 28 patients multi-traits en chec recevant 400 mg RAL + 200 mg ETR + 600 mg MVC BID sans nucs Cmin ETR et RAL > IC95 chez 98% des patients dans cette association Cmin MVC < 50 ng/mL chez 39% des patients mais 28/28 patients indtectables ! Chez le patient pr-trait le nb de molcules sensibles baseline parait + important que la pK du MVC (Calcagno A et al.,IWCPHIVT 2010) Association : MVC ETR et RAL chez le patient prtrait
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  • En prsence de DRV/r boost (600/100 mg BID, essais Duet) la posologie de 200 mg BID (nouvelle formulation) il na pas t observ de relation entre lefficacit virologique et la Cmin de lETR (Kakuda, ICAAC 2008) importance malgr tout de la dose et donc de la concentration sur la rponse au traitement Mais aussi du nb de molcules actives associes : meilleure rponse virologique si au moins 2 molcules actives associes lETR (Trottier et al., HIV Clin Trials, 2010) TO = LPV/r T20 Relations concentration efficacit de ltravirine (patient prtrait) (Kakuda, CROI 2007)
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  • (Squires K et al., IAS 2009) ATV/r vs ATV : Etude Aries ATV/r 300/100 mg QD + 2 nucs : Cmin ATV (C20-28h) mdiane = 514 ng/ml (n=595) ATV 400 mg QD + 2 nucs : Cmin ATV (C20-28h) mdiane = 107 ng/ml (n=221) En pratique : donnes St Antoine Aprs dboostage Cmin ATV rduite dun facteur 4,8 en moyenne
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  • (Lescure FX et al., AIDS 2010) Zone thrapeutique de lATV Concentrations-seuils diffrentes pour lATV selon la CV des patients - Patient dtectable : Cmin (C24h) = 300 ng/mLou C12h = 1000 ng/mL - Patient indtectable en switch : Cmin (C24h) = 180 ng/mL ou C12h = 500 ng/mL Le niveau de concentration ncessaire pour atteindre lindtectabilit est suprieur celui ncessaire pour la maintenir
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  • 3. Le suivi thrapeutique pharmacologique des ARVs
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  • A lheure actuelle les dosages pharmacologiques ne sont recommands que pour les INNTIs et les IPs 1. Pour quels ARVs ? 2. Indications Suivi dun nouveau traitement La ralisation dun dosage prcoce : entre J15 et M1 est recommand dans certaines situations pour optimiser la rponse virologique ou diminuer/prvenir la toxicit - en cas dinteraction mdicamenteuse - chez les patients co-infects VHB ou VHC - en cas dIR ou dIH - chez les patients dnutris ou obses - chez lenfant (en particulier ARVs sans AMM) - chez la femme enceinte - en cas de malabsorption digestive Rapport Yeni 2010 : Indications du dosage des ARVs
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  • checs La ralisation de dosages est recommande en cas dchec virologique prcoce ou lors dun rebond virologique aprs obtention dune CV indtectable si la concentration est basse : rechercher les raisons dune mauvaise adhsion au traitement, si observance bonne envisager daugmenter la posologie Toxicit La ralisation dun dosage est prconise devant une toxicit dose- dpendante (troubles neuropsychiques et efavirenz, cytolyse hpatique et IP, ) mais le risque de diminution dactivit antivirale aprs diminution de la dose doit tre valu Rapport Yeni 2010 : Indications du dosage des ARVs
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  • Un dosage dARV systmatique parat souhaitable en cas : - de non optimale de la CV ou de blip - de suspicion de mauvaise adhsion au traitement - de toxicit - dinteraction mdicamenteuse suspecte En cas dadministration dune bi-thrapie incluant le RAL Chez des patients options thrapeutiques limites Chez le patient naf : en cas d associations dARVs et/ou de de posologies non valides Ex.RAL 800 mg QD, ETR 400 mg QD En pratique clinique : indications du dosage des ARVs Quels ARVs doser ? : tous sauf les INTIs pour lesquels il ny a pas de relation entre les concentrations plasmatiques (pro-drogues) et les concentrations intra- cellulaires tri-phosphoryles (formes actives) RAL et ETR : pas de relation concentration-efficacit clairement tablie mais souvent utiliss chez des patients pr-traits options thrapeutiques limites Le suivi thrapeutique pharmacologique pour quels ARVs ?
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  • 3. Ralisation des prlvements La mesure de la concentration rsiduelle (Cmin) est la plus simple raliser et la plus facile interprter. Un prlvement au moment du pic de concentration (Cmax) pourra tre effectu en plus de la Cmin, lors de difficults de diagnostic entre malabsorption et problme dadhsion. Un dosage non programm pour contrler ladhsion peut tre ralis, avec laccord du patient, au moment de la consultation, quel que soit lhoraire de la dernire prise. La posologie des ARVs, lheure et la date de la dernire prise et lheure et la date du prlvement doivent obligatoirement accompagner le prlvement pour assurer la meilleure interprtation (Rapport Yeni, 2010) En pratique clinique : interprtation diffrente si QD ou BID indiquer la posologie unitaire et le nb prises/24h (4 Cps/j = 2 Cps BID ou 4 Cps QD ?) Indiquer posologie dindiquer nombre de Cps car plusieurs dosages disponibles (Ex. Reyataz 150, 200 et 300 mg) Rapport Yeni 2010 : Indications du dosage des ARVs
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  • Limites du suivi thrapeutique pharmacologique : les nouveaux ARVs Les variabilits inter- et intra-individuelles de la Cmin de ces ARVs peuvent entraner des changements inappropris de posologie Labsence de relations concentration-effet dans la zone des concentrations observes en thrapeutique rend difficile loptimisation de la posologie de certains ARVs (Rapport Yeni, 2010) Chez le patient pr-trait : - lhistoire thrapeutique - le nb de molcules sensibles baseline paraissent au moins aussi importants que leur comportement pharmacocintique : TPV/r, DRV/r, ETR, RAL, MVC si patient lourdement pr-trait : une Cmin rpute efficace peut ne tre pas suffisante association de plusieurs molcules actives, BID priori de rigueur une Cmin faible est toujours insuffisante Chez le patient en switch avec CV indtectable : - le niveau de con...

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