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Intoxicación por metotrexato: factores predictivos, sintomatología y tratamiento. Dr. José Luis Dapena Díaz Servicio de Oncología y Hematología Pediátricas Hospital Universitari Vall d´Hebron. Barcelona SEHOP/PETHEMA SEHOP/PETHEMA Grupo de Trabajo: Leucemia Aguda [email protected]

Intoxicación por metotrexato: factores predictivos, sintomatología … · Intoxicación por metotrexato: factores predictivos, sintomatología y tratamiento. Dr. José Luis Dapena

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Intoxicación por metotrexato: factores predictivos, sintomatología y tratamiento.

Dr. José Luis Dapena Díaz

g y

Servicio de Oncología y Hematología PediátricasHospital Universitari Vall d´Hebron. Barcelona

SEHOP/PETHEMASEHOP/PETHEMAGrupo de Trabajo: Leucemia Aguda

[email protected]

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Effectiveness of high-dose methotrexate in T-cell lymphoblastic leukemia and advanced-stage lymphoblastic lymphoma: a randomized study by the Children´s Oncology Group (PO9404). Asselin B et al. Blood, Jul 28, 2011; 118(4):874-883

The Pediatric Oncology Group (POG) phase 3 trial 9404 was designed to determine the effectiveness of high doseThe Pediatric Oncology Group (POG) phase 3 trial 9404 was designed to determine the effectiveness of high-dosemethotrexate (HDM) when added to multi-agent chemotherapy based on the Dana-Farber backbone. Childrenwith T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) or advanced lymphoblastic lymphoma (T-NHL) wererandomized at diagnosis to receive/not receive HDM (5 g/m2 as a 24-hour infusion) at weeks 4, 7, 10, and 13.Between 1996 and 2000, 436 patients were enrolled in the methotrexate randomization. Five-year and 10-yearevent-free survival (EFS) was 80.2% ± 2.8% and 78.1% ± 4.3% for HDM (n = 219) versus 73.6% ± 3.1% and72.6% ± 5.0% for no HDM (n = 217; P = .17). For T-ALL, 5-year and 10-year EFS was significantly better withHDM (n = 148, 5 years: 79.5% ± 3.4%, 10 years: 77.3% ± 5.3%) versus no HDM (n = 151, 5 years: 67.5% ± 3.9%,10 years: 66.0% ± 6.6%; P = .047). The difference in EFS between HDM and no HDM was not significant for T-NHL patients (n = 71, 5 years: 81.7% ± 4.9%, 10 years: 79.9% ± 7.5% vs n = 66, 5 years: 87.8% ± 4.2%, 10 years:p ( , y , y , y , y87.8% ± 6.4%; P = .38). The frequency of mucositis was significantly higher in patients treated with HDM (P =.003). The results support adding HDM to the treatment of children with T-ALL, but not with NHL, despite theincreased risk of mucositis.

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Metotrexato: toxicidad

Mielosupresión* Toxicidad gastrointestinal*

H i id d Hepatotoxicidad Nefrotoxicidad

HDMTX: Incidencia: 1.8% (rango, 0-12%). Mortalidad en los pacientes con disfunción renal: 4.4%.

Neurotoxicidad*

* El á id f lí i ti l t fi l ió d l i l ió l t i id d GI l t i id d El ácido folínico es particularmente eficaz en la prevención de la mielosupresión, la toxicidad GI y la neurotoxicidad.

Perazella MA, Moeckel GW (2010). Nephrotoxicity from chemotherapeutic agents: clinical manifestations, pathobiology, andi / h S i N h l 30 570 581prevention/therapy. Semin Nephrol 30:570-581

Widemann B et al. (2004). High-Dose Methotrexate-Induced Nephrotoxicity in patients with osteosarcoma. Incidence, treatment,and outcome. Cancer 100 (10): 2222-2232

Ackland SP, Schilsky RL (1987). High-dose methotrexate: a critical reappraisal. J Clin Oncol 5:2017-2031

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Factores de riesgo para el retraso en la eliminación

Interacciones farmacológicas

Tercer espacio

Nefrotoxicidad directa por metotrexato

Inadecuada hidratación/alcalinización

Síndrome de Down

Perazella MA, Moeckel GW (2010). Nephrotoxicity from chemotherapeutic agents: clinical manifestations, pathobiology, andi / h S i N h l 30 570 581prevention/therapy. Semin Nephrol 30:570-581

Widemann BC, Adamson PC (2006). Understanding and managing methotrexate neprhotoxicity. The Oncologist 11:694-703

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Factores de riesgo: interacciones farmacológicas

Fármacos que pueden disminuir la eliminación de metotrexatoFármacos que pueden disminuir la eliminación de metotrexato

AINEs

Penicilinas

Inhibidores de la bomba de protones: omeprazol

Anfotericina

Utilización previa de análogos del platino

Ot b id fib il i i ib Otros: probenecid, gemfibrocilo, imatinib…

Perazella MA, Moeckel GW (2010). Nephrotoxicity from chemotherapeutic agents: clinical manifestations, pathobiology, andi / h S i N h l 30 570 581prevention/therapy. Semin Nephrol 30:570-581

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Hammor and Hasan, (2013). J Cancer Sci Ther 5(3) 106-112.

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Factores de riesgo: tercer espacio (derrame pleural, ascitis)

Vida media plasmática prolongada MTX mayor exposición a MTX Vida media plasmática prolongada MTX mayor exposición a MTX incremento del riesgo de toxicidad (puede ser rescatado con ácido folínico)

Fox RM (1979) Methotrexathe neprotoxicity Clin Exp Pharmacol Physiol Suppl 5 43-45Fox RM (1979) Methotrexathe neprotoxicity. Clin Exp Pharmacol Physiol. Suppl 5, 43 45

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Factores de riesgo: nefrotoxicidad por metotrexato

Obstrucción renal secundaria al depósito de cristales de MTX y susObstrucción renal secundaria al depósito de cristales de MTX y sus metabolitos (17-OH-metotrexato) en los túbulos renales

Toxicidad directa del fármaco sobre estos túbulosHigh-dose methotrexate: on the relationship of methotrexate elimination time vs renal function and serummethotrexate levels in 1164 courses in 264 Swedish children with acute lymphoblastic leukemia (ALL).

Perazella MA, Moeckel GW (2010). Nephrotoxicity from chemotherapeutic agents: clinical manifestations, pathobiology, and prevention/therapy. SeminNephrol 30:570-581

Yarlagadd SG and Perazella MA (2008). Drug-induced crystal nepropathyMn update. Expert Opinion on Drug Safety, 7, 147-158.

Widemann BC, Adamson PC (2006). Understanding and managing methotrexate nephrotoxicity. The Oncologist 11:694-703

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Factores de riesgo: alcalinización

La solubilidad del metotrexate y sus metabolitos (7-OH-MTX y DAMPA) es pH y ( y ) pdependiente

pH SolubilidadpH Solubilidad

6.9 22 mM

6.3 9 mM

Un incremento en el pHo de 6 a 7,aumenta la solubilidad del MTX ysus metabolitos 5-8 veces

5.7 2.2 mM

Perazella MA, Moeckel GW (2010). Nephrotoxicity from chemotherapeutic agents: clinical manifestations, pathobiology, andprevention/therapy. Semin Nephrol 30:570-581

Widemann BC, Adamson PC (2006). Understanding and managing methotrexate neprhotoxicity. The Oncologist 11:694-703

Hyperalkalinization without hyper-hydratation for the prevention of high-dose methotrexate acute nephrotoxicity in patients withosteosarcoma. Cancer Chemother Pharmacol 66: 1059-1063.

Reduced time for urinary alkalinization before high-dose methotrexate with preadmission oral bicarbonate. J Oncol Pharm Pract18:239-244

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Assessment of renal function during High-Dose Methotrexate Treatment in children withacute lymphoblastic leukemia. Ylinen et al. Pediatr Blood Cancer 2014, Aug 31.

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Factores de riesgo: hidratación

Effect of hydration on methotrexathe plasma concentrations in children with acute y plymphocytic leukemia. Christensen ML, Rivera GK, Crom WR, Hancock ML and Evans WE. JCO 1988;6:797-801

Hydration and urinary alkalinization are used with high-dose methotrexate (HDMTX) to minimize renal toxicity resultingfrom methotrexate (MTX) precipitation in the kidney tubules. The effect of two hydration and alkalinization schedules onMTX plasma concentrations were evaluated in 100 children with acute lymphocytic leukemia (ALL) following two courses ofMTX, 2 g/m2. The mean 21- and 44-hour MTX plasma concentrations were significantly lower in the group receiving thegreater hydration and alkalinization schedule: 0.79 (0.90 SD) v 1.39 (1.99 SD) mumol/L for 21-hour MTX plasmaconcentrations, P = .01; and 0.18 (0.38 SD) v 0.25 (0.50 SD) mumol/L for 44-hour MTX plasma concentrations, P = .01.Although the overall incidence of toxic events was similar in both groups, the incidence of severe toxicity was reduced in thegroup that received the greater hydration and alkalinization, 6% v 16%. This study demonstrated that the amount ofhydration and alkalinization can affect MTX plasma concentrations

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Factores de riesgo: hidratación

Effects of sodium in hydration solution on plasma methotrexate concentrations following y p ghigh-dose methotrexate in children with acute lymphoblastic leukemia. Cancer Chemother Pharmacol 2003;51:256-260

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Factores de riesgo: hidratación

Extended duration of prehydratation does not prevent nephrotoxicity or delayed drugp y p p y y gelimination in high-dose methotrexate infusions: a Prospectively Randomized Cross-Over Study.

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Factores de riesgo: síndrome de Down

SLC19A1

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Pharmacogenentics of childhood acute lymphoblastic leukemia. López-López E et al.Pharmacogenomics 2014 Jul;15(10):1383-98

.

Conclusión: Algunas variantes genéticas, como las variantes C677T y A1298C en el gen MTHFR, se habían sugerido como marcadores de toxicidad y se había propuesto reducir la dosis de metotrexate en función de ellos. Según el análisis exhaustivo de la bibliografía ( meta-análisis y resultados propios ), no parecen ser buenos marcadores de toxicidad y no deberían ser utilizados para reducir la dosis del metotrexate en los niños con LAL.y p

Este mismo grupo ha identificado nuevas variantes genéticasen genes implicados en el transporte del MTX, comoSLCO1B1, ABCC4 y ABCC2, que podrían ser unah i ú il d é i d lherramient útil como marcadores genéticos de losindividuos que podrían sufrir toxicidad.

El microRNA mir-453, implicado en la regulación de losgenes que tienen la información para sintetizar lasproteínas ABCC1 ABCC2 y ABCC4 encargadas deproteínas ABCC1, ABCC2 y ABCC4, encargadas deeliminar el metotrexate, podría ser un posible marcadorde la toxicidad del metotrexate.

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Methotrexate consolidation treatment according to pharmacogenetics of MTHFRameliorates event-free survival in childhood acute lymphoblastic leukemia. Salazar J et al.Pharmacogenomics J. 2012 Oct; 12(5):379-85

Homozigotos o dobles heterocigotos para las mutaciones 677T y/o 1298CHomozigotos o dobles heterocigotos para las mutaciones 677T y/o 1298C

SLE de 85 pacientes del grupo de riesgo intermedio del protocolo LAL/SHOP-2005, según actividad de lametilentetrahidrofolatoreductasa (MTHFR)

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Condiciones previas para la administración de HDMTX

Hemograma adecuadoF i l l d d Funcion renal normal para su edad

Funcion hepatica: transaminasas y bilirrubina en nivel <3 dei id d ( i < 5 VN bili bi < 3 VN)toxicidad (transaminasas < 5 xVN y bilirrubina < 3 xVN)

pH orina alcalino >7 y <8 Suspender medicamentos que puedan interaccionar con el

MTX como AINES, aspirina y sulfamidas durante lad d l MTXadministracion del MTX.

Tener en cuenta la monitorizacion mas prolongada en caso detercer espacio

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Hidratación/alcalinización Debe constatarse una buena diuresis desde las horas –4 h a +72 h desde el inicio de MTX, mediante una

hidratacion adecuada.

Debe mantenerse pH en orina > 7 desde hora –4 a +72 horas desde el inicio de MTX, mediante una alcalinizacionadecuada endovenosa y que puede realizarse con una de las siguientes soluciones o la habitual en cada centro:

Suero Glucosado 5% 500 ml +

Bicarbonato Sodico 1M 20-25 mEq +

Cloruro Potasico 10 mEq +

Cloruro Sodico 20% 5 ml

o

Suero Glucosalino 1/3 500 ml +

Bicarbonato Sodico 1 M 25 mEq +

Cloruro Potasico 10 mEqCloruro Potasico 10 mEq

En caso de pH < 7, se aumenta la cantidad de Bicarbonato en 3-5 mEq.

Si se precisa alcalinizacion rapida puede administrarse una carga de bicarbonato en dosis de 6 ml/Kg deBicarbonato sodico 1/6 M en 30-60 minutos.

En caso de pH > 8, se disminuye la cantidad de Bicarbonato en 3-5 mEq.

El balance hidrico debe evaluarse c/12 horas. Si las entradas son superiores a las salidas en >400 ml/m2/12h, debeadministrarse Furosemida 0,5 mg/kg ev (maximo: 20 mg).

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Monitorización MTX y rescates Leucovorin® Se deben determinar los niveles de MTX sérico a las 24, 36, 42, 48 y 54 horas, , , y

del inicio del MTX.

Administración de Leucovorin Ca (folinato calcico) 15 mg/m2, ev, x 3 dosis: alas 42 48 y 54 horas despues del inicio del MTX El rescate posterior conlas 42, 48 y 54 horas despues del inicio del MTX. El rescate posterior conacido folinico (Leucovorin) se realiza de acuerdo con los niveles plasmaticosde MTX.

Tiempo desde inicio infusión de MTX (+horas)

Nivel de MTX (μmol/L) Dosis Leucovorin® (mg/m2)

24 ≤ 150

36 ≤ 3,0

42 ≤ 1,0 15

48 ≤ 0,4 15

54 ≤ 0,4 15

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Leucovorin ®: ajustes. Sin embargo, si el nivel de MTX24 excede 150 micromol/l y/o se sospecha una mala eliminacion de

MTX por sintomas clinicos (aumento de creatinina, disminucion de diuresis, edema, hipertension,etc.), debe iniciarse de inmediato: forzar diuresis, seguir alcalinizacion, monitorizacion estricta designos vitales y un balance hidrico mas riguroso. En este caso el nivel de MTX36 debe ser evaluadosin postergarlo. Si el nivel MTX36 excede 3 micromol/l, es obligatorio empezar de inmediato elrescate con Leucovorin, mientras se continua con las medidas ya descritas. Ya que el nivel MTX42estara pendiente a esa hora, la dosis de LCV42 debe darse de acuerdo al nivel MTX36. Cuando sedisponga del nivel de MTX42, la dosis de LCV puede ajustarse si es necesario. Estas medidas sedeben continuar hasta que la concentracion plasmatica baje al menos a 0,25 micromol/l. La mismaestrategia se aplica para valores "anormales" de MTX42, 48, 54. Si el nivel MTX42 (u otro mastardio) es >5μmol/l, la dosis de LCV debe ser calculada de acuerdo a la formula:

L i [ ] t i l ti MTX [ l/l] l [k ] Leucovorin [mg] = concentracion plasmatica MTX [μmol/l] x peso corporal [kg]

Si la dosis de Leucovorin es >20 mg/kg, debe ser administrada en infusion EV de 1 h, para evitarbradicardia/paro cardiaco inducidos por calcio, ya que se trata de folinato calcico. Para masbradicardia/paro cardiaco inducidos por calcio, ya que se trata de folinato calcico. Para masdetalles ver guia y diagrama de rescate con LCV (Tabla 15.2).

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Hi h d l i l h f h i i Fl b CDHigh-dose leucovorin as sole therapy for methotrexate toxicity. Flombaum CD, Meyers PA. J Clin Oncol 17: 1589-1594

13 pacientes, con HDMTX-associated AKI.p

Concentraciones MTX: 164 µM 24h, 16,3 µM 48 h y 6,2 72 h

Leucovorin: 0,24-8 g/d (24 h:9p, 48 h:3p, 72 h: 1p.

Efectos adversos: neutropenia 8p trombopenia 7p mucositis 6p Efectos adversos: neutropenia 8p, trombopenia 7p, mucositis 6p

The Memorial Sloan Kettering Cancer Center experience with outpatientadministration of high dose methotrexate with leucovorin rescue. Zelcer S etal.Pediatric Bloob and Cancer 50:1176-1180

1996-2002

HDMTX: 12 gr/m2 en infusión de 4 horas.

Inicio rescate a las 24 horas + monitorización de niveles plasmáticos

708 infusiones: 49% rescate standard, 49% requirieron > leucovorin., q

Nefrotoxicidad, transaminitis y la neutropenia (16%).

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Glucarpidasa

Glucarpidase for the management of elevated methotrexate levels in patitents with impaired renal function. Fermiano M et al. Am J Health Syst Phram, 71 May 15, 2014

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Resumption of High-dose Methotrexate after Acute Kidney Injury and Gl id U i P di i O l P iGlucarpidase Use in Pediatric Oncology Patiens.Christensen A et al. Cancer 2012 September 1; 118(17): 4321-4330

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Glucarpidasa: casuística Hospital Universitario Vall d´Hebron

Nº infusiones HDMTX VORAXAZE® % PatologíaN infusiones HDMTX VORAXAZE® %

2005 123 1 0,81

2006 151 0 0,0

Patología

LAL

-----

2007 124 2 1,61

2008 115 0 0,0

LAL, OS

-----

2009 122 2 1,64

2010 144 0 0,0

2011 126 0 0 0

LAL, LNH

-----

2011 126 0 0,0

2012 145 1 0,69

2013 139 3 ( 1 p x 2 dosis ) 2,15

-----

LAL

LAL

2014 dato no actualizado 3 (hasta junio 2014) -----

Total 1189 9 (no 2014) 0,76%

Resumption of High-dose Methotrexate after Acute Kidney Injury and Glucarpidase Use in Pediatric Oncology Patiens.Christensen A et al. Cancer 2012 September 1; 118(17): 4321-4330

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Resumption of High-dose Methotrexate after Acute Kidney Injury and Glucarpidase Use in Pediatric Oncology Patiens.gyChristensen A et al. Cancer 2012 September 1; 118(17): 4321-4330

Es posible reanudar con seguridad el tratamiento con HDMTX después delp g ptratamiento con glucarpidasa en pacientes con toxicidad renal aguda por HDMTX

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Triple terapia: glucarpidasa+timidina+leucovorin Carboxypeptidase-G2, thymidine, and leucovorin rescue in cancer patients withyp p y p

methotrexate-induced renal dysfunction. Widemann BC et al. J Clin Oncol (1997) 15:2125-2134

Glucarpidase, leucovorin, and thymidine for high-dose methotrexate-induced renaldysfunction: Clinical and pharmacologic factors affecting outcome. J Clin Oncol28:3979-3986

100 p: 1-3 dosis glucarpidasa + tto standard + rescate leucovorin. Cohorte inicial contimidina infusión contínua 35p, posteriormente sólo en exposición prolongada a MTX(>96 h) o con toxicidaad grave.

98,7% y 98,8% descenso concentraciones plasmáticas de MTX con o sin timidina,dentro de los 15 minutos posteriores a la administración glucarpidasa.

12 éxitus: 6 directamente relacionados con MTX.

Mielosupresión grado 4: 6 p; mucositis grado 3-4: 4 p; sepsis: 5 p; necrosis epidérmica:2 p.

Factores pronósticos: grado 4 antes glucarpidase, inadecuado rescate lederfolin, usodi é i d i i ió d d l id (>96 h)diuréticos, administración retrasada de glucarpidase (>96 h)

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Técnicas extracorpóreas

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G.O.S NHC 11828537R ti b l t bil t l l 13 d d dRetinobalstoma bilateral a los 13 meses de edadOsteosarcoma de tipo osteoblástico de senos paranasales a los 11 años de edad (secundario a RDT recibida) )QT según protocolo EURAMOS 01Toxicidad por MTX con disfunción hepatorrenal yToxicidad por MTX con disfunción hepatorrenal y coagulopatía

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Hemoperfusión CA Carxoxypeptidasa

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Hemoperfusión CACarxoxypeptidasa

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Hemoperfusión CA

CarxoxypeptidasaCarxoxypeptidasa

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Hemoperfusión CA Carxoxypeptidasa

U 64 59 55 35 34Urea (mg/dL)

64 59 55 35 34

Crea (mg/dL)

3.2 2.6 2.8 2.5 2.5

MTX (micrmol/L)

162 124 9.35 5.29 1

Niveles máximos

Urea (mg/dL) 65

Creatinina (mg/dL) 3.2

lMTX (micrmol/L) 1081

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S.H. NHC 18306701L i li f blá ti ti T d d ltLeucemia linfoblástica tipo T aguda de muy alto riesgo a los 12 años de edadQT según protocolo AR-1 LALToxicidad por MTX con disfunción renal e phipertransaminasemia sin coagulopatía

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CarxoxypeptidasaEn hospital de origen

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Hemoperfusión CA

50

100Urea Urea

0

pre 8d 9d 9d 10d 11d 12d 13d 14d

5 CreatininaCrea…

0

Pre 8d 9d 9d 10d 11d 12d 13d 14d

0,81 MTX M…

Pre 8d 9d 9d 10d 11d 12d 13d 14d

0 20,40,6

00,2

Pre 8d 9d 9d 10d 11d 12d 13d 14d

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Carxoxypeptidasa

Hemoperfusión CA

M…

d d d d d d d d

M…

Pre 8d 9d 9d 10d 11d 12d 13d 14d

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Hemoperfusión CACarxoxypeptidasa

U 70 68 58 36 20Urea (mg/dL)

70 68 58 36 20

C 3 5 2 3 1 1 2 06 1 9Crea (mg/dL)

3.5 2.3 1.1 2.06 1.9

AST/AL 46/74 103/178 63/172 96/136AST/ALT (U/L)

46/74 103/178 63/172 96/136

MTX 61 9 0 8 1 2 0 88 0 78 0 62 0 59 0 27MTX (micrmol/L)

61 9 0.8 1.2 0.88 0.78 0.62 0.59 0.27

Niveles máximos

Urea (mg/dL) 70

Creatinina (mg/dL) 3 5Creatinina (mg/dL) 3.5

MTX (micrmol/L) 61

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D.C.G NHC 18309763Li f li f blá ti B t di I di ti dLinfoma linfoblástico pre-B estadio I diagnosticado a los 12 años de edadQT según protocolo Euro LB 02Toxicidad por MTX con disfunción renal sin pafectación hepática

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Hemoperfusión CA Carxoxypeptidasa

20

40

60

Urea

0

36h 48h 3d 4d 7d 9d 11d 16d

2

3

4

Creatini…

0

1

36h 48h 3d 4d 7d 9d 11d 16d

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U

Hemoperfusión CA

CarxoxypeptidasaUrea

36h 48h 3d 4d 7d 9d 11d 16d36h 48h 3d 4d 7d 9d 11d 16d

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Hemoperfusión CA Carxoxypeptidasa

Urea (mg/dL)

29 35 39 39 36

Crea (mg/dL)

2.6 3.1 2.15 1.29 2.5

MTX 180 85 43 20 0 95MTX (micrmol/L)

180 85 43 20 0.95

Niveles máximos

Urea (mg/dL) 58( g )

Creatinina (mg/dL) 3.1

MTX (micrmol/L) 180

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En conclusiónPara una administración segura de HDMTX:g

Hidratación

Alcalinización urinaria

Reconocimiento rápido

Intervención tempranaIntervención temprana

Tratamiento de soporte