INTOXICAŢII CU METALE ŞI MINERALE

INTOXICAŢII CU METALE ŞI MINERALE

INTOXICAŢII CU METALE ŞI MINERALE

Structura cursului

Intoxicaţia cu Arsen (As)

Intoxicatia cu Fier (Fe)

INTOXICAŢIA CU ARSEN

Introducere


Arsenul - element ubicvitar în mediu

Face parte din grupul metaloizilor

Din punct de vedere toxicologic se incadreaza la metale

În mediu se gaseşte sub mai multe forme: metalică, organică şi

anorganică

Toxicitatea depinde de forma chimica

Arsenitul (As3+) este mai toxic decat

arsenatul (As5+)

Introducere


Surse:

se gaseste in diferite minereuri si roci minerale extrase prin minerit

Din topirea acestor minereuri rezulta arsenul elementar sau

trioxidul de As

In mediu se gaseste preponderent sub forma pentavalenta (As5+)

Fiind un element ubicvitar – evitarea contactului este practic

imposibil

Introducere


Arsenul – otrava zeilor

As – arsenicum (potent)

Anticii considerau ca Orpimentul (sulfidul de arsen, As2S3) – contine aur

din cauza culorii galben – aurii (auropigment, aurul prostilor)

Imparatii Romani Caligula si Diclotian – eforturi disperate de a extrage

aur din orpiment

Sulfidul de arsen

In China antica se folosea ca si medicament (antipiretic, emetic, expectorant,

antihelmintic, substanta masculinizanta, etc.)

Si in zilele noastre numeroase medicamente traditionale chineze contin

cantitati insemnate de arsen

Intre 1700-1850 – toate bolile majore au fost supuse arsenoterapiei (perioada

de “glorie” a intoxicatiei cu arsen)

Paul Ehrlich a sintetizat arsfenamina (salvarsan), medicament cu rol

antibacterian folosit in terapia sifilisului pana la sfarsitul anilor 1940 (terapie de

durata)

Arma biologica – China antica (fumuri toxice de sulfid de arsen), britanicii

adaugau in hrana populatiei aborigene infometate din Australia, gaze toxice

folosite in primul razboi mondial (gazul lewisite)

IntroducereINTOXICAŢIA CU ARSEN



Oameni celebrii otraviti cu Arsen: Napoleon Bonaparte, regele

George al III-lea a Marii Britanii, Simon Bolivar, etc.

S-a folosit ca si insecticid (arsenatul de cupru, arsenat de plumb)

Ierbicid

Contaminarea mediului – datorita folosirii excesive (solul, apele de

subteran)

Arsenofagia – medicina laică, ritualuri traditionale

Introducere – Date epidemiologice –contaminarea apei freatice


Introducere – Date epidemiologice


1 US Unknown 8 India 1,000,000

2 Mexico 400,000 9 Bangladesh 50,000,000

3 Chile 437,000 10 Thailand 1,000

4 Bolivia 20,000 11 Vietnam Millions

5 Argentina 2,000,000 12 Taiwan 200,000

6 Hungary 20,000 13 China 720,000

7 Romania 36,000 14 Nepal Unknown

Numarul persoanelor expuse la surse de apa contaminate

ToxicocineticaINTOXICAŢIA CU ARSEN

Toxicocinetica si efectele clinice varieaza in functie de forma chimica a

arsenului

Arsenul anorganic si cel organic trivalent (As3+) afecteaza in primul

rand tractul gastrointestinal si capilarele sanguine

Arsenul organic pentavalent (As5+) produce in primul rand un sindrom

neurologic

Calea de patrundere a toxicului este cea digestiva, rar cea cutanata sau

inhalatorie

Absorbtia – influentata de mai multi factori: forma chimica, marimea

particulelor, puritatea, solubilitate, specie, starea de sanatate a animalului

Arsenul organic pentavalent se absoarbe mai usor decat cel trivalent

Particulele de dimensiuni mari nu se absorb

Dupa absorbtie – distributie in tot organismul

Se acumuleaza in ficat de unde se elibereaza treptat

Splina, rinichii, pulmonul – se acumuleaza cantitati insemnate

Oase, piele si alte tesuturi keratinizate (par, ongloane, unghii) –

rezervoare importante – toxicitate cronica

Trece bariera placentara

Mecanismele de biotransformare nu sunt pe deplin lamurite: procese de

metilare in sol sub actiunea microorganismelor, dar si in vivo

Procese de reducere la nivel renal de la forma pentavalenta la cea

trivalenta (mai toxica)

Toxicocinetica


Eliminarea

Diferita in functie de forma chimica

Arsenul pentavalent se elimina preponderent pe cale urinara

(40-70%) si prin transpiratie

Arsenul trivalent mult mai lent pe cale biliara prin fecale

Toxicocinetica


Mecanismul de acţiune


Mecanism de acţiune diferit pentru diferite forme chimice

Arsenul trivalent (As3+) acţionează prin interferare cu grupările

sulfhidril (—SH) ale proteinelor şi inhibare enzimatică prin blocarea

grupărilor active

Inhibă alfa-ceto oxidazele (conţin grupari dithiol) care sunt implicate în

oxidarea piruvatului

Inhibă acidul lipoic (coenzimă esenţială pentru oxidaza acidului piruvic

şi pentru oxidaza acidului alfa oxiglutaric - enzime esenţiale in ciclul

acizilor tricarboxilici - Krebs)

Celulele cu activitate mitotică crescută (necesităţi energetice ridicate)

sunt cele mai afectate





Induce vasodilataţie şi poate provoca leziuni ale capilarelor

sanguine (mecanism necunoscut)

Afectarea vasculară duce la congestie, hemoragii şi edeme în

diferite organe (toxic vascular)





Arsenul pentavalent (As5+) anorganic acţionează prin inhibarea

fosforilării oxidative, înlocuind fosforul în această reacţie - creşterea

temperaturii corporale

Arsenul pentavalent organic – interferează cu vitaminele B1 şi

B6 - demielinizare şi degenerare axonală

La om – efect carcinogen (nu s-a dovedit la animale)



Toxicitatea


Arsenicalele anorganice - de până la 10 ori mai toxice decât arsenicalele

organice

Ordinea toxicităţii ar fi: arsenul trivalent anorganic > arsenul

pentavalent anorganic > arsenul trivalent organic >arsenul pentavalent

organic

Factori care influenţează toxicitatea: mărimea particulelor (particulele

fine – suprafaţă mai mare de reacţie); soluţiile sunt foarte toxice; animalele

surmenate – mai sensibile

Arsenul nu este biodegradabil – efect cumulativ în sol şi apă (corali) -

sursă permanentă de toxic

Tablou clinic


Semne clinice asemănătoare în intoxicaţiile cu diferite forme chimice

Evoluţia supraacută (doze foarte mari sau ingestia de arsen dizolvat) –

moarte subită (minute/ore)

Forma acută: colică, vomă, slăbiciune, incoordonări în mers, puls slab,

rapid, diaree, semne urmate de colaps şi moarte

În cazul expunerii cutanate – vezicule cutanate, edem cutanat şi subcutanat,

crevase şi hemoragii (posibil infecţii secundare)

Tablou clinic


Forma subacută (doze relativ mici într-o perioadă relativ lungă) –

depresie, anorexie, incoordonari şi dificultaţi în deplasare, diaree

negricioasă, posibil hemoragică şi apoasă, hematurie, proteinurie – moarte

în câteva zile

Expunerea cronică – dispnee şi oboseală la efort, sete, păr uscat şi aspru,

mucoase de culoare roşie cărămizie

La rumegătoare – articulaţii îngroşate

Expunere cronică la fenilarsenicale – semne neurologice ( incoordonări,

cecitate), eritem cutanat

Tablou anatomopatologic


Forma supraacută – iritaţii uşoare ale tractului gastrointestinal

Celelalte forme: conţinut lichid în tractul gastrointestinal

Rumegătoare – congestia abomasului, necroza epiteliului mucoasei

rumenale, edem gelatinos în peretele rumenal, a reţelei, a foiosului şi a

cheagului

Hemoragii gastrointestinale – datorită leziunilor capilare

Ficat distrofic, moale

Atrofii musculare

Infarcte miocardice

Demielinizări ale axonilor nervilor cu degenerări axonale

Tablou anatomopatologic


Infarcte miocardice multiple

Demielinizări axonale

Tablou anatomopatologic + hematologie


Punctaţii bazofile ale hematiilor

Leziuni cutanate la om

Date de laborator + Diagnostic


Diagnosticul se bazează pe anamneză, semne clinice, date

anatomopatologice şi pe determinarea cantitativă a concentraţiei de

As în rinichi şi în ficat

Valori de peste 8-10 ppm în rinichi şi ficat – cu valoare de

diagnostic

Valori între 10 – 20 ppm în urină şi fecale - ce valoare de

diagnostic

Tratament


Eficienţă maximă în primele 4 ore

La animale mici, înainte de apariţia semnelor clinice: evacuarea

conţinutului gastric , urmat de lavaj gastric cu bicarbonat de sodiu

sol.1%

Carnivore – emetice, urmate de spălături gastrice cu lapte şi albuş de

ouă sau 1-5g de tiosulfat de sodiu

Ierbivore – purgative saline după care se administrează 20-30g de

tiosulfat de sodiu sol 10% de 3 ori pe zi, timp de câteva zile

Dacă au trecut mai mult de 4 ore de la expunere (indiferent de

specie) – dimercaprol 1,5-5 mg/kg i.m., 2-4 ori pe zi timp de 10

zile sau până la dispariţia semnelor clinice

Adiţional – tiosulfat de sodiu 30-40 mg/kg i.v. 2-4 ori pe zi până

la dispariţia semnelor clinice

Afecţiunile nervilor nu se pot trata

Tratament


INTOXICAŢIA CU FIER

INTRODUCERE


Fe - element esenţial atât în lumea animală cât şi în cea vegetală

Fe – al patrulea cel mai abundent element de pe pământ

Element prezent în toate celulele organismului

Intră în compoziţia hemoglobinei şi mioglobinei – rol de transport al

Oxigenului

Este implicat în numeroase procese de oxido-reducere (ex.

fotosinteza)

Intră în compoziţia citocromului P450 (enzimă cu rol crucial în

metabolism)

La nivel seric se leagă de transferină (proteină de transport), iar în

lapte de lactoferină

Carenţa de Fe – anemie

Excesul de Fe – supraîncărcare cu Fe şi modificări organice

Oxidarea formei feroase (Fe2+) la cea ferică (Fe3+) în

hemoglobină duce la methemoglobinemie

INTRODUCERE


INTRODUCERE


Conţinutul în Fe a furajelor şi a apei variează în limite largi

Dietele animalelor sunt de obicei bogate în Fe

Carenţa de Fe – frecvent întâlnită la om, purcei nou-născuţi, viţei şi la

animalele parazitate

Fe în exces se acumulează în diferite organe, inclusiv în creier, fiind

implicat în procesele neurodegenerative

Toxicocinetică


Homeostazia Fe este reglată de mecanisme complexe

Calea de pătrundere în organism este cea digestivă prin furaj

Absorbţia – în condiţi normală este slabă, aproximativ 5-15% fiind

absorbit, însă acest procent se dublează la animalele carenţate

Homeostazia Fe - ajustarea absobţiei în funcţie de necesităţile

organismului

Absorbţia – invers proporţională cu concentraţia serică de feritină

Factori care influenţează absobţia: a) vârsta, starea de sănătate a

animalului

b) starea tractului gastrointestinal

c) forma chimică a Fe şi cantitatea

ingerată

d) prezenţa în furaj a unor compuşi care

favorizează sau reduc absorbţia intestinală

Enterocitele de la nivelul intestinului subţire preiau fierul bivalent

(Fe2+) şi îl eliberează în sânge unde este transformat în fier trivalent

(Fe3+) şi se leagă de feritină

Toxicocinetică


Absorbţia Fe

Duodenal Lumen Duodenal Mucosa Plasma

B2-microglobulin

HFE

DMT1

B3 integrin

MucinFe++

Fe++ Fe++

FeFe2+2+

FeFe3+3+

Mobilferritin

Heme-Protein

Heme+

Polypeptides

Heme

Biliverdin Bilirubin Bilirubin

Heme

OxigenaseCO CO

paraferritin

FeFe2+2+ FeFe2+2+

FeFe3+3+

Transferritin

Ceruloplasmin

Ferroportin

Toxicocinetică - absorbţia


Odată absorbit – Fe se acumulează, va fi reţinut în organism

Din totalul de Fe a organismului 2/3 intră în structura hemoglobinei,

10% în structura mioglobinei şi a unor enzime, iar restul rămâne legat de

feritină sau se depozitează sub formă de hemosiderină

Cele mai mari concentraţii de feritină şi hemosiderină se găsesc în ficat,

splină şi în măduva osoasă

Feritina – 20% Fe

Hemosiderina – 35% Fe

Toxicocinetică


Toxicocinetică


La animalele sănătoase – hematiile neviabile sunt reţinute de către

celulele sistemului reticulo-endotelial din splină,ficat şi măduva

osoasă, Hemul este descompusul, iar Fe refolosit

Boli de stocaj – hemosideroză

Eliminarea - foarte greoaie, sub 1% prin urină în cazul anemiilor

hemolitice sau în urma hemoragiilor

Toxicocinetică


Hemosideroză – Coloraţia Perls



Forma feroasa (Fe2+) intră în compoziţia hemoglobinei transportând

oxigenul

Fe2+ are o reactivitate foarte ridicată

Fe2+ intră în reacţie cu peroxidul de hidrogen (HOOH) endogen,

catabolizând formarea radicalului hidroxil

HOOH + Fe2+ → Fe3+ HO-+ HO•

Stress oxidativ crescut (datorită eliberării radicalului hidroxil dar şi a altor

specii reactive de oxigen) – inhibă numeroase proteine şi ADN-ul

Peroxidare lipidică - leziuni mitocondriale cu inhibarea respiraţiei aerobe

Distrucţia membranelor celulare (nucleare, mitocondriale şi celulare

exterioare)



În caz de supradoză, capacitatea de legare a Fe este depăşită, fierul

trivalent (Fe3+) va fi prezent liber în sânge

Acest Fe3+ liber, după reacţia cu apa eliberează ioni de H ducând la

acidoză severă

Fe3+ + 3H2O FE(OH)3 + 3H+

Fe3+ - are efect vasodilatator

Deprimă factorii de coagulare

Toxicitatea


Toate mamiferele sunt susceptibile

Câinii – expuşi datorită accesului la suplimente vitaminice, minerale de

uz uman cu Fe

Purceii – supradoze medicamentoase în urma terapiei anemiei feriprive –

toxicitate supraacută/acută

Toxicitatea apare în momentul depăşirii capacităţii de legare a Fe, iar în

sânge este prezent Fe liber

Boli genetice de stocaj – om (hemocromatoza), bovine, tucani, cai

Tablou clinic - Forma acută la căine, porc, bovine şi cal


Câini – Consumul accidental unor cantităţi excesive de suplimente vitaminice,

respectiv suplimente de fier

Bovine, cabaline şi porc –administrarea orală sau parenterală a unor suplimente

de fier

Evoluează în 4 stadii:

Stadiul I (0-6 ore post-ingestie): vomă, diaree, colică şi depresie

Stadiul II (6-24 de ore post-ingestie): faza latentă, animalele se recuperează

aparent

Stadiul III (12-96 de ore post-ingestie): vomă, diaree, colică, hemoragii

gastrointestinale, slăbiciune, şoc – posibil moarte

Stadiul IV (2-6 săptămâni post-ingestie): fibroză gastrointestinală cu ocluzii,

obstrucţii intestinale

Tablou clinic – Purcei nou-născuţi


Purceii – predispuşi la anemie feriprivă datorită depozitelor hepatice scăzute

de Fe şi a conţinutului scăzut în Fe a laptelui de scroafă

Anemia feriprivă – dispnee, anorexie, tulburări de creştere

Prevenţia anemiei feriprive – administrarea orală sau parenterală a unor

compuşi cu Fe

În caz de supradoză apare sindromul clinic

Clinic – 2 forme

Forma supraacută: moarte subită la câteva minute/ore după administrare –

reacţie anafilactoidă cu colaps vascular şi moarte

Forma acută/subacută: necroze gastrointestinale, depresie, comă şi moarte

Purceii născuţi de scroafe cu carenţă de vitamină E şi Se sunt mai sensibili

Boli de stocaj


Hemocromatoza – acumulara patologică a Fe în ţesuturi

Hemosideroza – acumularea non-patologică

Boli genetice de stocaj la tucan, bovine din rasa Saler, lilieci

Hemocromatoza post-transfuzională la câine (transfuzii repetate

pe o perioadă îndelungată

Tratament


Obiectivele terapiei:

Limitarea absorbţiei – cărbunele activat nu este eficient

îndepărtarea conţinutului gastrointestinal (inclusiv intervenţie

chirurgicală)

Terapie de susţinere

Stimularea excreţiei - terapie chelatantă

Tratament


Terapia chelatantă

Se realizează prin administrarea deferoxaminei (20-40 mg/kg)

Deferoxamina – afinitate ridicată pentru Fe, scăzută pentru Ca

Competiţionează cu feritina şi hemosiderina pentru Fe

Nu competiţionează cu transferina, hemoglobina şi cu enzimele care

conţin Hem

Absorbţia digestivă este slabă astfel încât se administrează intravenos, lent

Se elimină pe cale urinară (atenţie la pacienţii cu insuficienţă renală!!)

Bile

Macrophage

Urine

Labile Fe

Storage Fe

Hepatocyte

FeFe Fe

Fe

Fe

Fe

Fe

Fe

FeFe

FeFe

Fe

Fe

Plasma

Faeces

Kidney

Fe

Cohen AR, Porter JB. In: Steinberg MH, et al, editors. Disorders of hemoglobin:genetics, pathophysiology, and clinical management. Cambridge: Cambridge University Press; 2001.

DFO = desferrioxamine.

Tratament – mecanismul de actiune a desferoxaminei


Va mulţumesc pentru atenţie!!

Documents

INTOXICAŢII CU METALE ŞI MINERALE