INTOXICATII CU REZIDUURI TOXICE MEDICAMENTOASE

►Medicamente de uz veterinar = substante administrate (aplicate) animalelor producatoare de hrana, fie in scop terapeutic, profilactic sau de diagnoza, fie pentru modificarea functiilor fiziologice

►Principalele grupe de medicamente de uz veterinar aprobate spre utilizare:1. Medicamentele antimicrobiene (chimioterapice+antibiotice) - cea mai cunoscuta si larg

utilizata clasa de medicamente → naturale → sintetice (sintetizate dupa modele naturale sau cu structuri diferite)

Ex.: bambermicina (amestec de antibiotice din Streptomyces bambergiensis – promotor de crestere), lasalocid, monensin, salinomicina (ionofore - crestere masa musculara), virginiamicina, bacitracina (peptide – promotor de crestere la pasari)

lasalocid salinomicina

monensin

OO

OH3C H

CH3

CH3

OH

OH

O

CH3

H3C

HCH2 CH3

O

CH3

OH

CH3

O

CH3

HH

HOOC

CH3

O

HO

O

O OH

COOH

OH O

O

OO

O

CH3

H

CH2

H3CCH3

H H

H

HOCH2OH

CH3

CH3

HO

H3C H

CH3H3CO

H3C COOH

3. Antihelmintice (vermifuge) – impotriva parazitilor interni (intestinali), majoritatea fiind derivati de benzoimidazol (Albendazol, Fenbendazol, Mebendazol etc.)

4. Antiparazitare – derivati organofosforici (Diclorvos, Malation, Paration etc.) folositi impotriva parazitilor externi (musculite, viermisori, capuse), in special la vite si oi.

5. Hormoni şi substanţe cu structură/acţiune înrudită, naturali sau sintetici

2. Antifungice - majoritatea se folosesc in tratamente topice (de suprafata) pentru tratarea micozelor cutanate.

Ex: Nistatinul – poate fi folosit si pentru tratarea infectiilor gastro-intestinale

P

S

O

RCH2O

RCH2O NO2

R= CH3 - parationR = H - metilparation

►Mod de administrare

Cai de administrare: oral (prin hrana sau apa), injectabil (subcutanat, intramuscular), sub forma de implanturi

● alegerea caii de administrare = f(efectul dorit, de calea de absorbtie a medicamentului, timpul necesar pentru eliminarea medicamentului/metabolitilor

Scopul administrarii si modul de actiune al medicamentelor

Scopuri: - terapeutic (200-1000 g medicament/t nutret) – pentru tratarea bolilor infectioase

- profilactic (100-400 g/t) – prevenirea bolilor cauzate de bacterii sau protozoare

- subterapeutic (doze < 200 g medicament/t nutret), pe perioade de cel putin 2 saptamani, in scopul accelerarii cresterii in greutate (efect eutrofic) si al cresterii eficientei consumului de hrana

Mod de actiune

● actiune bacteriostatica sau bactericida

● Prevenirea bolilor prin administrarea profilactica de medicamente antimicrobiene - foarte eficienta ↔ pot distruge microorganismele responsabile de infectii si diminueaza producerea de toxine microbiene

* metoda utila (in special) in cazul animalelor care traiesc in medii contaminate sau in conditii sanitare necorespunzatoare

●Antibioticele (ex. penicilina) - inhiba cresterea unui numar mare de bacterii gram-pozitive → dezvoltarea bacteriilor benefice din flora intestinala → sintetizeaza numeroase vitamine si aminoacizi importanti in metabolism

●Medicamentele antimicrobiene (administrate constant, pe baze stiintifice) - subtiaza peretele intestinal → creste adaptabilitatea si devine mai eficient pentru absorbtia nutrientilor => cresterea in greutate a animalului

●Antimicrobienele - diminueaza nr. microorganismelor din flora intestinala (care concureaza cu organismul animal pentru nutrientii din hrana) → creste gradul de absorbtie nutrienti din tractul gastro-intestinal => economisire a hranei

● Unele medicamente de uz veterinar modifica procesele metabolice; ex: tetraciclinele afecteaza excretia apei si a azotului

► Surse de reziduuri medicamentoase in alimente si consecinte

▪Utilizarea corecta a medicamentelor de uz veterinar = cf. cerintelor din licentele autorizate de catre agentiile de reglementare lipsa sau cel mult prezenta in cantitati foarte mici si acceptabile a reziduurilor medicamentoase in carnea animalelor

▪ In majoritatea tarilor au fost stabilite limite de toleranta pentru doza zilnica admisa (acceptable daily intake, ADI) si limitele maxime de reziduuri (maximal rezidue limits, MRL) pentru medicamente si/sau metaboliti

▪ Totusi, reziduuri medicamentoase in alimentele de origine animala → conc. = f(gradul de absorbtie al medicamentelor, de doza administrata si de timpul de asteptare)

▪ Factori care conduc la generarea de reziduuri medicamentoase peste limitele admise: - supradozarea medicamentelor- ignorarea varstei, a sexului si a rasei animalelor- ignorarea sau gresirea diagnosticului- nerespectarea timpului de asteptare

● Cel mai frecvent - ignorat sau scurtat timpul de asteptare = intervalul dintre incetarea administrarii medicamentului si momentul cand

concentratia reziduurilor a scazut sub MRL → dupa acest interval, animalele pot fi sacrificate, iar produsele lactate si ouale pot fi consumate in siguranta = 14-30 zile (de obicei)timpul de asteptare trebuie stabilit pentru fiecare formulatie a medicamentului, pentru fiecare specie animala, pentru fiecare cale de administrare, folosind cea mai mare doza recomandata pe durata cea mai lunga de timp fermierii si veterinarii aleg (de multe ori) formulatia cu cel mai mic timp de asteptare → animalul sacrificat cat mai repedereziduurile medicamentoase din animalele vii - concentratia scade in timp reziduurile din oua si lapte nu se diminueaza => trebuie aruncate pana cind limitele de reziduuri in pasarile si vitele producatoare scad pana la valori permise => pierderi economice => nerespectarea timpul de asteptaremedicamentele administrate pestilor- timpii de asteptare trebuie determinati la mai multe temperaturi (vitezele preoceselor metabolice, inclusiv eliminarea reziduurilor depind de temperatura corpului si implicit a apei in care traiesc)in cazul medicamentelor ilegale - timpii de asteptare nu sunt clar stabiliti sau sunt necunoscuti => pericolul de contaminare a alimentelor cu reziduuri

►Efectele negative:

* indica posibila provenienta a alimentului de la un animal bolnav/afectat de infectie

* pot cauza reactii adverse: toxicitate – ototoxicitate, nefrotoxicitate, toxicitate hepatica, hematotoxicitate - icter, reactii alergice si idiosincrazice la consumatorii sensibili

* reziduurile din lapte pot interfera cu culturile bacteriene care declanseaza procesele fermentative in procesul de procesare a laptelui

* utilizarea abuziva a antibioticelor favorizeaza aparitia de tulpini mutante, rezistente la antibiotice → dificultati mari in terapeutica animala si umana cat si in tehnologia alimentara si in ceea ce priveste salubritatea produselor alimentare

* probleme de moralitate si legalitate

In prezent: utilizarea antibioticelor ca biostimulatoare este mult ingradita → singurele medicamente acceptate pentru utilizare continua in furajarea pasarilor sunt coccidiostaticele (pentru prevenirea coccidiozei).

* Exemple: Monensin, Salinomicin, Narasin, Lasalocid etc.=> determinarea reziduurilor de coccidiostatice este o analiza uzuala in controlul alimentelor

● pot fi obtinute si din plante sau prin sinteza chimica (de exemplu chinina, cloramfenicolul)

● structuri diverse: in practica medicala sunt utilizate β-lactame (benzilpenicilina, ampicilina, amoxicilina, oxacilina, cloxacilina etc.), tetracicline (tetraciclina, clortetraciclina, oxitetraciclina, doxiciclina etc.), aminoglicozide (streptomicina, neomicina, gentamicina, canamicina s.a.m.d.), macrolide (eritromicina, siramicina etc.)

● Antibiotice = substante produse de anumite microorganisme (majoritatea mucegaiuri), netoxice pentru organismele producatoare, dar capabile, in concentratii mici, sa distruga sau sa inhibe cresterea unor microbi.

NHO

H

N

H3CO

Chinina

O2N CH

OH

CH

NHCOCHCl2

CH2OH

Cloramfenicol

►Chimiterapice/antibiotice

N

S

O

NH R

HOOC

H3C

H3CPeniciline semisintetice

NO

CO

CH3

C6H5

H

C6H5 CH

NH2

CO

Oxacilina

Ampicilina

OH

NH

HO

HNO

OH C

NH

NH2

C

NH

NH2

O

O

CH3

HO

CHO

OHO

H2CHO

NH

H3C

OH

N-metil--glucozamina

Strepoza

Streptobiozamina StreptidinaStreptomicina S. griseus

Eritronolida

O

CH3

HO

H3C

H5C2

CH3 O

OCH3

O

O

H3C

HO

OH

CH3

OCH3

OHOCH3

HO

CH3

CH3HO

N(CH3)2

ODezoxamina

Cladinoza

Eritromicina

R1

OH O

R2 OH R3 N(CH3)2

OH

CONH2

O

OH

1

2

3456

7

12

Tetracicline

R1 R2 R3 DenumireCl CH3 H ClortetraciclinăH CH3 OH OxitetraciclinăH CH3 OH TetraciclinăH CH3 OH Doxiciclină

● Chimioterapicele de sinteza (f.numeroase) - cele mai utilizate: sulfonamidele (in special in tratamentul porcinelor pentru prevenirea bolilor respiratorii), chinolonele, fluorochinolonele etc.

● Difuzarea, metabolizarea si eliminarea antibioticelor

Difuzarea antibioticelor in organismul animal - rapida la nivelul tesuturilor si organelor cu buna vascularizatie

Eliminarea (prin bila, lapte, urina, fecale) – greu ←in sange si tesuturi antibioticele sunt legate de proteine →ingreunarea filtrarii la nivelul rinichilor.

● eliminarea antibioticelor prin lapte (in special tetraciclina si cloramfenicolul) - foarte importanta → modifica gustul, aroma si flora de fermentatie

Metabolizarea are loc in special in ficat si rinichi prin sulfatare si conjugare glucuronica

Legislatie: Regulamentul Consiliului Comunitatii Economice Europene 2337/1990

SO2H2N NH

N

N

Sulfadiazina

SO2H2N NH

N

N

CH3

Sulfamerazina

SO2H2N NH

N

N

CH3

CH3Sulfametazina

Sulfizoxazol

SO2H2N NHNO

H3CCH3

► Hormonii şi substanţe cu acţiune înrudită

•Mijloace endocrine, hormonale, de fortare a cresterii in greutate a animalelor (in special cresterea masei musculare) → acoperirea cererii mari de produse alimentare de origine animala, in special a celor cu continut proteic ridicat, •Hormonii introdusi in zootehnie ca aditivi de crestere - obtinuti pe care biologica sau prin sinteza chimica → restrictii de folosire in multe tari

O

CH3

CH3OH

Testosterona

HO

CH3

CH3O

H

Androsterona

HO

CH3OH

Estradiol

HO

CH3O

EstronaHO

CH3OH

OH

EstriolO

CH3

CH3C

OCH3

Progesterona

Disputa:

• SUA foloseste tratamentele hormonale avand ca argument lipsa dovezilor care sa ateste pericolul acestei practici pentru sanatatea oamenilor

• Tarile din Comunitatea Economica Europeana sunt impotriva folosirii hormonilor, opunandu-se importului de carne de vita din SUA

• Administrarea hormonilor: pentru cresterea masei musculare si pentru cresterea productiei de lapte => sporuri de 16-26 % pentru greutatea corporala si 25-40 % pentru productia de lapte

• Hormonii = substante secretate de celule organizate in glande cu secretie interna care pot regla, pe cale sanguina, limfatica sau prin lichidul cefalo-rahidian, activitatea altui grup de celule sau organe. Activitatea lor este coordonata de sistemul hipotalamo-hipofizar

Hormonii naturali cu implicatii in crestere sunt hormonii:- hipofizari, - tiroidieni, - sexuali (estrogeni, androgeni)- cortico-suprarenali.

Efectele lor favorabile dezvoltarii si cresterii organismului sunt: - favorizarea sintezei proteice, - stimularea lipolizei, - cresterea sistemului osos, - cresterea masei musculare etc.

Dintre aceştia se folosesc:- hormonii sexuali (testosterona si estradiolul), ca promotori de crestere ai

bovinelor (agenţi anbolizanţi). - hormoni steroidici sintetici (Trenbolona) sau - medicamente nesteroidice (Zeranol).

In Europa a fost interzisa utilizarea hormonilor ca promotori de crestere (in 1988), insa acestia sunt permisi pentru alte scopuri (prevenirea avorturilor, sincronizarea estrului). Hormonul lactotrop (hormon hipofizar) este cel care favorizeaza lactatia. Dintre hormonii sintetici estrogeni nesteroidici câteva exemple sunt: Hexestrol, Zeranol, Dietilstilbestrol.

C CHO OH

C2H5

C2H5

CHHO

C2H5

CH OH

C2H5

Dietilstilbestrol Hexoestrol (hexestrol)

O

CH3 O COCH3

Acetat de trenbolonă

OH

HO

O

O CH3H

R

Zeranol (zearalanol) – R = -OHZearalenonă: R = =O

Somatotropinele = hormoni de crestere, cu structura peptidica, prezenti in toate speciile *pot fi obtinuti si prin sinteza (utilizand ADN recombinant)*administrate (spre exemplu) vacilor de lapte pentru cresterea productiei de lapte•Hormoni de sinteza cu cea mai larga si recenta utilizare :- hormonul de crestere bovin (bovine somatotropine, BST) – produs in mod natural in organismul bovin de catre glanda pituitara – sintetic - obtinut prin tehnologie cu ADN recombinant. – utilizat pentru cresterea productiei de lapte- somatotropina porcina (porcine somatropine, PST) – obtinuta prin aceeasi tehnologie, – realizeaza cresterea in greutate si cresterea eficientei consumului de hrana (imbunatatirea indicelui de consum), scazand continutul de grasime si crescand continutul proteic si de apa.

•Pericolul folosirii hormonilor consta in:-posibila favorizare a actiunii carcinogenetice si tumorale-toxicitatea hormonilor de sinteza.

● Trebuie facuta diferenta intre hormonii naturali si cei de sinteza: - reziduurile de hormoni naturali din alimente nu reprezinta un pericol, acestia nefiind absorbiti pe cale digestiva-substantele anabolizante de sinteza sau a hormonilor modificati chimic pot prezenta activitate puternica, metaboliti toxici si capacitatea de a fi absorbiti pe cale digestiva● Utilizarea hormonilor ≠ atentat la sanatatea publica => provocare pentru gasirea celor mai bune mijloace de folosire si control

Beta-agonistii = substante ce activeaza receptorii β-2-adrenergici <=> receptori care sunt tinte pentru catecolamine (in special noradrenalina si adrenalina), in tesuturile musculare netede si scheletice, in tesutul adipos, pancreas, ficat=> utilizati în principal pentru tratamentul tulburărilor respiratorii (astm bronsic), atât la om cât şi la animale=> Efectele : relaxarea muschilor netezi (spre exemplu in bronhii), favorizarea lipolizei, a anabolismului in muschii scheletici, a glicogenolizei si glucogenezei s.a.m.d.

Cl

Cl

H2N

OH

N

H

Clenbuterol

HO

OH

N

H

HO

Salbutamol

O

OH

N

Propranolol

utilizarea beta-agonistilor ca factor de creştere la animalele de fermă destinate consumului uman poate antrena anumite riscuri pentru sănătatea consumatorilor

Reziduurile de beta-agonişti (Clenbuterolul) prezente în carnea animalelor tratate cu doze masive => cazuri de intoxicare masivă → simptome: accelerarea ritmului cardiac, dureri de cap, tremur şi palpitaţii, nervozitate sau tetanie musculară timp de câteva zile

Utilizarea interzisă în Uniunea Europeană

Alte exemple de beta-agonisti: Clenproparol, Brombuterol, Mabuterol, Salbutamo, Mapenterolul, Terbutalina etc. Legislatie: Directiva Parlamentului European si Consiliului Uniunii Europene 97/2008

Regulamentul Comisiei Europene 37/2010