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Introducción a betalactámicosAugusto Ferraris
Farmacología II UBA
Clínica médica HIBA
2020
Al final de esta clase
esperamos que usted pueda...
Explicar los mecanismos de resistencia de gérmenes modelo
a betalactámicos y cómo superarlos.
Desarrollar la farmacocinética comparada de los betalactámicos
y su relación el paper del día.
Explicar los mecanismos de resistencia de gérmenes modelo
a betalactámicos y cómo superarlos.
Resumir el espectro útil de cada betalactámico de interés y
los eventos adversos relacionados a su uso
Conceptos a leer previo a esta
clase
Betalactámicos de uso corriente: nombres, clasificación.
PKPD - Tiempo / CIM dependiente
Estructura y mecanismos de resistencia de gram positivos y
negativos
Secciones a desarrollar
01
02
03
04
05
Farmacodinamia - mecanismos de resistencia
Farmacocinética aplicada
Espectro y espectro útil
Eventos adversos: hipersensibilidad y
disbacteriosis
Metaanálisis
Mecanismos de acción /
resistencia
Mecanismo de acción / resistencia
Mutación
PBP
Sobreproducción
de PBP
B lactamasas
Tang, S. S., Apisarnthanarak, A., & Hsu, L. Y. (2014). Mechanisms of β-lactam antimicrobial resistance and epidemiology of major community- and healthcare-associated multidrug-
resistant bacteria. In Advanced Drug Delivery Reviews (Vol. 78, pp. 3–13). Elsevier B.
B lactamasas Bombas de eflujo
Alteración de la
permeabilidad
Mecanismo de acción / resistencia
Mutación de
PBP
Cambios en la
permeabilidad
Beta
lactamasas
Streptococcus StaphylococcusEnterococcus
Mecanismo de acción / resistencia
Mutación de
PBP
Cambios en la
permeabilidad
Beta
lactamasas
Enterobacterias
no fermentadorasAnaerobiosEnterobacterias
fermentadoras
Farmacocinética
Endovenosa.
Excepciones: penicilina, amoxicilina, cefalexina,
cefadroxilo, cefuroxima, ceftriaxona, ertapenem
Administración
Escasa penetración en SNC, hueso, ojo.
Excepciones: Ceftriaxona, Cefotaxima.
Distribución
Corta, múltiples dosis al día.
Excepciones: ceftriaxona, ertapenem.
Vida media.
Renal sin modificaciones. Buena % en orina
Eliminación.
01
02
03
04
Farmacocinética Aplicada
Grupper, M., Kuti, J. L., & Nicolau, D. P. (2016). Continuous and prolonged
intravenous β-lactam dosing: Implications for the clinical laboratory.
Clinical Microbiology Reviews, 29(4), 750–772
Espectro Útil
Penicilinas: penicilina
+Streptococcus spp.
Staphylococcus spp.
Enterococcus spp.
-----------------------------------------------
Listeria monocytogenes
Nocardia spp.
Actinomyces spp.
Corynebacterium spp.
-Neisseria spp.
Haemophilus spp.
Bordetella pertussis
Enterobacteriaceae
Campylobacter spp
Brucella spp.
Pasteurella multocida
No fermentadores
Pseudomonas spp.
Acinetobacter baumani
Stenotrophomonas maltophila
Penicilinas: penicilina
AnaerobiosClostridium spp.
Bacillus spp.
Bacteroides fragillis
OtrosMycobacterium spp.
Legionella spp.
Treponema pallidum
Borrelia spp.
Chlamydia / chlamydophila spp.
Mycoplasma spp.
Penicilinas: penicilina
Penicilinas: penicilina
+Streptococcus spp.
Enterococcus spp.
-----------------------------------------------
Listeria monocytogenes
Actinomyces spp.
Corynebacterium spp.
-Haemophilus influenzae no tipificable
Neisseria meningitidis
No fermentadores
AnaerobiosClostridium spp. (no difficile)
Bacillus spp.
OtrosTreponema pallidum
Aminopenicilinas
+Streptococcus spp.
Enterococcus spp.
-----------------------------------------------
Listeria monocytogenes
-Neisseria spp.
Haemophilus spp.
Enterobacteriaceae
No fermentadores
AnaerobiosClostridium spp.
Bacillus spp.
Otros
Aminopenicilinas + inhibidor BL
+Streptococcus spp.
Staphylococcus spp.
- SAMS
Enterococcus spp.
-----------------------------------------------
Listeria monocytogenes
-Neisseria spp.
Haemophilus Influenzae tipificable
Enterobacteriaceae
Pasteurella multocida
No fermentadores
Acinetobacter***** (algunas cepas
sensibles a sulbactam)
AnaerobiosClostridium spp.
Bacillus spp.
Bacteroides fragillis
Otros
Piperacilina + tazobactam
+Streptococcus spp.
Staphylococcus spp.
- SAMS
Enterococcus spp.
-----------------------------------------------
Listeria monocytogenes
-Neisseria spp.
Haemophilus Influenzae tipificable
Enterobacteriaceae
Pasteurella multocida
No fermentadores
Pseudomonas aeruginosa
AnaerobiosClostridium spp.
Bacillus spp.
Bacteroides fragillis
Otros
Cefalosporinas
Cefalosporinas 1° Generación
+Streptococcus spp.
Staphylococcus spp.
- SAMS.
-Enterobacteriaceae
No fermentadores
AnaerobiosClostridium spp.
Bacillus spp.
Otros
Cefalosporinas 2° Generación
+Streptococcus spp.
Staphylococcus spp.
-Haemophilus spp.
Enterobacteriaceae
No fermentadores
AnaerobiosClostridium spp.
Bacillus spp.
Bacteroides fragillis* (Cefotetán y
cefoxitin)
Otros
Cefalosporinas 3°: ceftriaxona
+Streptococcus spp.
Staphylococcus spp.
- SAMS
-Neisseria spp.
Haemophilus spp.
Enterobacteriaceae
No fermentadores
AnaerobiosClostridium spp.
Bacillus spp.
OtrosTreponema pallidum
Cefalosporinas 3°: ceftazidima
+ -Neisseria spp.
Haemophilus spp.
Enterobacteriaceae
No fermentadores
Pseudomonas aeruginosa
Anaerobios Otros
Cefalosporinas 3°: cefepime
+Streptococcus spp.
Staphylococcus spp.
- SAMS
-Neisseria spp.
Haemophilus spp.
Enterobacteriaceae
No fermentadores
Pseudomonas aeruginosa
AnaerobiosClostridium spp.
Bacillus spp.
OtrosTreponema pallidum
Carbapenemes
Carbapenemes
+Streptococcus spp.
Staphylococcus spp.
- SAMS
Enterococcus spp.
-----------------------------------------------
Listeria monocytogenes
Actinomyces spp.
Nocardia spp.
Corynebacterium spp.
-Neisseria spp.
Haemophilus spp.
Enterobacteriaceae
Pasteurella multocida
No fermentadores
Pseudomonas spp.
Acinetobacter baumani*
(cepas selectas)
AnaerobiosClostridium spp.
Bacillus spp.
Bacteroides fragillis
Otros
Bonus track: ceftazidima - avibactam
+ -Neisseria spp.
Haemophilus spp.
Enterobacteriaceae
No fermentadores
Pseudomonas aeruginosa
Anaerobios
No anaerobios!! En combinación.
OtrosMDR:
- KPC
- BLEE
- Amp-C Betalactamasas
Bonus track: ceftolozano - tazobactam
+ -Neisseria spp.
Haemophilus spp.
Enterobacteriaceae
No fermentadores
Pseudomonas aeruginosa
Anaerobios
No anaerobios!! En combinación.
OtrosMDR:
- Pseudomonas aeruginosa
multirresistentes
- BLEE
Bonus track: ceftarolina
+Streptococcus spp.
Staphylococcus spp.
- SAMS
- SAMRc
- VISA
-Neisseria spp.
Haemophilus spp.
Enterobacteriaceae
No fermentadores
AnaerobiosClostridium spp.
Bacillus spp.
OtrosTreponema pallidum
Eventos adversos
Hipersensibilidad tipo I
20%
2%Reactividad cruzada con
cefalosporinas.
Eventos adversos: hipersensibilidad
Alergia (hipersensibilidad) a
penicilinas.
<5%Son verdaderamente alérgicos.
Hipersensibilidad
tipo II / III
Hipersensibilidad
tipo IV
Castells, M., Khan, D. A., & Phillips, E. J. (2019). Penicillin allergy. New England Journal of
Medicine, 381(24), 2338–2351.
CostosMayores
tiempos de
internación y
gasto de
recursos
SAMSDeprivación de
terapias
potencialmente
más efectivas
Text ere
Disbacteriosis
Mayor uso de
clindamicina,
quinolonas y
vancomicina.
Mayor tasa de
infección con
EVR, SAMR y C.
Difficile
Hipersensibilidad: colaterales
Gram
negativos
Deprivación de
terapias
potencialmente
más efectivas
1. Blumenthal, K. G., Kuper, K., Schulz, L. T., Bhowmick, T., Postelnick, M., Lee, F., & Walensky, R. P. (2020). Association Between Penicillin Allergy
Documentation and Antibiotic Use. JAMA Internal Medicine.
2. Castells, M., Khan, D. A., & Phillips, E. J. (2019). Penicillin allergy. New England Journal of Medicine, 381(24), 2338–2351.
Metaanálisis
Revisión sistemática y metaanalisis
Prolonged versus short-term intravenous infusion of
antipseudomonal β-lactams for patients with sepsis:
a systematic review and meta-analysis of
randomised trials
Konstantinos Z Vardakas, Georgios L Voulgaris, Athanasios
Maliaros, George Samonis, Matthew E Falagas
Lancet 2017
¿En pacientes adultos con sepsis,
la infusión prolongada de
betalactámicos
antipseudomónicos reduce la
mortalidad comparado con
infusión corta?
Criterios de inclusión
Adultos
Sepsis RCT
PICO
¿Qué se está comparando?
22
>20
17
50%
Estudios incluidos
Estudios incluidos
Pacientes en unidades
críticas
Media de puntaje de
APACHE
Excluyeron pacientes
con injuria renal
Emplearon infusión
continua
● Adultos
● Jóvenes
● Foco pulmonar el más
frecuente
● APACHE elevado pero sin
TRR o injuria renal severa
● Endpoints con reporte
variable en tiempo de
seguimiento
Fortalezas y debilidades
● Plausibilidad biológica previa
● Intervención factible y poco
costosa
● Sin eventos adversos
mayores en el grupo de la
intervención
● Consistencia en los hallazgos
● No se pudieron identificar
subgrupos de interés
● Cefalosporinas no reproducen
el hallazgo
● Se excluyeron pacientes con
shock séptico e injuria renal
● Se excluyeron en numerosos
estudios pacientes
inmunosuprimidos
Conclusiones
● Los mecanismos de resistencia a betalactámicos varían
según microorganismo considerado y condicionan las
estrategias para superarlas
● Los betalactámicos poseen una farmacocinética común,
con excepciones notables que deben ser recordadas y
condicionan ámbitos y modos de tratamiento (ceftriaxona,
ertapenem, fármacos orales)
● La infusión prolongada de betalactámicos podría beneficiar
a pacientes con sepsis severa en unidades de cuidados
intensivos
¡Gracias por su
atención!
