Introduction

L ES antibiotiques ont été la plus grosse avancée thérapeutiquede la médecine dans la seconde moitié du XXe siècle ; ils ont

permis de sauver d’innombrables vies menacées par des infec-tions autrefois fatales. Pourtant, le IIIe millénaire s’ouvre sur unecrainte majeure : les médicaments à la base de notre médecinemoderne sont en train de perdre un combat que l’on croyaitgagné d’avance. En effet, la résistance des bactéries aux anti-biotiques progresse de façon inquiétante. En Thaïlande, les troisremèdes les plus actifs contre le paludisme n’ont plus aucuneffet. En Asie, 10 % des souches de tuberculose résistent auxantibiotiques les plus puissants. À Paris, une otite sur deux neréagit plus à la pénicilline.

Un événement, que les médecins du monde entier redou-taient, s’est déroulé il y a peu de temps. Des souches de staphylo-coque doré, résistantes à la vancomycine, ont été détectéesdans plusieurs pays. Cette variété de bactérie, une des causesmajeures des infections nosocomiales, était connue pour sa résis-tance à de nombreux antibiotiques mais, jusque-là, elle répondaitcorrectement aux traitements à la vancomycine. Depuis cettedécouverte, le terrible staphylocoque doré se rapproche peu àpeu du statut de «serial killer ».

Trois bactéries, pouvant être à l’origine d’infections mortelles,font partie de ce groupe pour l’instant réduit : Enterococcusfaecalis, Mycobacterium tuberculosis et Pseudomonas aerugi-nosa. À cause de l’apparition de ces souches résistantes, le tauxde mortalité par la tuberculose, qui a diminué au cours des sièclesdans les pays industrialisés, est en train de monter à nouveau.

L’OMS vient de lancer un cri d’alarme : d’ici 10 à 20 ans lesantibiotiques actuels auront perdu l’essentiel de leur efficacité.Dans le même temps, la recherche médicale stagne pour entrouver de nouveaux, et les infections nosocomiales sont en pro-gression constante.

Dans ce contexte, la population est demandeuse d’une infor-mation claire sur les antibiotiques en général, et sur le problèmede la résistance en particulier. Elle est également à l’affût d’alter-natives permettant de combattre ce phénomène.

Cet ouvrage a pour objectif de répondre à ces deux demandes.Il comporte quatre chapitres distincts :

➠ Les antibiotiques et leur histoire.➠ La résistance des bactéries aux antibiotiques.➠ Les alternatives au « tout antibiotique».➠ Quelques thérapies alternatives avec l’accent mis sur l’homéo-

pathie (qui a une approche différente de la maladie), le colos-trum, la propolis (ce produit de la ruche si particulier), les fer-ments lactiques et probiotiques (au sein desquels acidophilusest le plus connu), les principales plantes et les principauxcompléments alimentaires qui ont des propriétés bactéricidesou immunostimulantes.

8 ANTIBIOTIQUES

CHAPICHAPITRE ITRE I

Les antibiotiqueset leur histoire

1. Histoire des antibiotiques

a) La théorie des germes

L’utilisation de plantes et autres produits naturels pour luttercontre les maladies remonte à l’aube des temps. Les propriétésantiseptiques de certaines plantes étaient utilisées de façonempirique dans les pharmacopées traditionnelles. Les Égyptiensdistribuaient, par exemple, de l’ail aux ouvriers des pyramides pourles revigorer et les protéger. Les Chinois employaient une formed’immunisation par laquelle ils inhalaient des poudres séchéesprovenant des croûtes de lésions causées par la variole, aux alen-tours de l’an 1000. Mais c’est seulement à la fin du XIXe siècle quele lien entre les maladies et les microbes a été établi, et que lesnotions d’immunisation, d’antitoxines et de bactériophages sontapparues.

En 1875, Cohn publia une classification de bactéries danslaquelle il utilisait pour la première fois la classification Bascillus.En 1879, Neisser attribua la blennorragie à un microbe. En 1880,Louis Pasteur atténua l’effet de certains agents pathogènes viru-lents afin qu’ils servent à immuniser contre des maladies plutôtqu’à en causer. En 1886, Theobold Smith démontra qu’il n’étaitpas nécessaire que les micro-organismes soient viables pour

provoquer leur capacité de protection. En 1890, von Behring etKitasato mirent en évidence que des antitoxines étaient pré-sentes dans le sang d’individus qui se rétablissaient d’un épi-sode de diphtérie. En 1915, Twort découvrit les bactériophages.

Ces découvertes successives posèrent les bases de la méde-cine moderne. L’acceptation de plus en plus générale de cette« théorie des germes » allait permettre quelques années plustard la découverte des antibiotiques.

b) Les premiers antibiotiques

En 1889, l’Allemand Rudolf Emmerich fut le premier à effec-tuer des essais cliniques sur une substance antibiotique, la pyo-cyanase. Découvert par hasard un an auparavant, cet actif avaitla capacité de détruire de nombreuses bactéries pathogènes,dont celles de la fièvre typhoïde, du charbon, de la diphtérie, dela peste et des abcès cutanés. Mais l’intérêt soulevé par cettedécouverte retomba rapidement, le médicament se révélantinstable et toxique. Il fut cantonné à des utilisations externessous forme de pommade pour les dermatoses.

Quelques années plus tard, Paul Ehrlich obtint de bons résul-tats sur la syphilis avec un colorant associé à de l’arsenic, le sal-varsan. Mais la toxicité de la substance et ses effets secondairesimportants relativisèrent cette efficacité.

Le milieu médical fourmillait alors de découvertes ponctuelles,d’essais cliniques, de pistes explorées puis abandonnées. Lachimiothérapie semblait devoir émerger comme une révolutiondans l’art de traiter les maladies, mais il restait encore aux méde-cins à trouver le médicament «miracle», à la fois efficace et sanseffets négatifs, car l’enthousiasme du public risquait de dispa-raître.

c) Fleming et la pénicilline

De nombreuses personnes doivent leur survie à la pénicilline,soit directement, soit parce que cette substance « miracle » asauvé la vie de leurs parents ou grands-parents.

10 ANTIBIOTIQUES

En 1887, le Français Ernest Duchesne fut le premier à remar-quer le pouvoir antibactérien des moisissures du genre Penicilliumet à envisager des possibilités thérapeutiques. Mais son travail,encore trop précurseur, n’eut pas de suite.

En 1928, à l’hôpital Sainte-Marie de Londres, le docteurAlexander Fleming redécouvrit ce phénomène. Alors qu’il effec-tuait des recherches sur les staphylocoques, il remarqua dansl’une de ses boîtes de Petri – ces petites boîtes rondes utiliséespour tester la toxicité d’un produit sur une souche de bactéries –que les colonies de staphylocoques proches de la moisissurePenicillium étaient mortes. Il fut le premier à publier un article surles effets antibactériens de la pénicilline.

Quelques années plus tard, Howard Florey, Ernst Chain etNorman Heatley étendirent les travaux de Fleming ; ils réussi-rent à faire produire et à purifier la pénicilline, prouvant ainsi sonintérêt en tant que médicament. Alors que leurs recherches com-mençaient à être couronnées de succès, la Seconde Guerre mon-diale fut déclarée. Le projet fut déplacé aux États-Unis pour lepréserver des bombardements allemands, et les travaux s’orien-tèrent vers la fabrication en grandes quantités de la moisissureproduisant la pénicilline. L’objectif était de pouvoir fournir un médi-cament pouvant traiter les nombreux blessés dus à la guerre.

Le monde entier parla alors de la pénicilline et de ses effetsmiraculeux. Dans l’inconscient collectif, les antibiotiques com-mencèrent à devenir le remède aux maladies infectieuses.

d) La streptomycine

La fin de la Seconde Guerre mondiale vit l’apparition d’un autreantibiotique célèbre, la streptomycine.

Produite par un micro-organisme vivant dans le sol, Strepto-myces griseus, cette substance fut découverte par Waksman en1943. Elle se révéla efficace contre les bactéries de certainesinfections courantes, de la méningite et, surtout, de la tuberculose.

La streptomycine fut le premier véritable médicament capablede lutter efficacement contre cette maladie chronique, souventfatale à l’époque.

LES ANTIBIOTIQUES ET LEUR HISTOIRE 11

C’est avec la streptomycine que les premiers phénomènes derésistance furent découverts. Certaines bactéries devenaientrésistantes au cours même du traitement, ce qui ne s’était encorejamais remarqué. Comme, par ailleurs, la streptomycine avaitdes effets secondaires importants à hautes doses, les chercheursessayèrent de trouver des substances chimiquement proches, cequi conduisit à la découverte de la néomycine.

À partir de là, les chercheurs du monde entier n’eurent decesse de trouver de nouveaux antibiotiques et de créer des varié-tés de semi-synthèse à partir des souches existantes, dans le butd’une plus grande efficacité.

En parallèle, les bases de la médecine moderne, avec soncortège de consommation excessive d’antibiotiques, étaientposées. Sous les pressions croisées du public, des laboratoirespharmaceutiques et des pratiques médicales, la surconsommationd’antibiotiques prenait son essor.

2. Les bactéries

a) Que sont les bactéries?

Les bactéries sont des micro-organismes dont la cellule uniquene comporte pas de noyau (on parle de cellule procaryote). On entrouve dans tous les milieux sous des formes très variées. Ellessont autonomes. Leur taille varie de 1 à 5 microns. Très abon-dantes, elles jouent un rôle essentiel dans le recyclage de lamatière organique. Elles vivent la plupart du temps en symbioseavec le milieu qui les abrite; elles sont par exemple indispensablesà la fabrication du fromage et du vin.

Certaines espèces sont parasites et peuvent provoquer desmaladies chez l’homme, les animaux et les plantes. On parlealors communément de microbe. Les principales bactéries dan-gereuses pour l’homme peuvent être groupées en une dizaine defamilles, responsables de diverses maladies, certaines mortelles(voir tableau ci-contre).

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12 ANTIBIOTIQUES

b) Constitution et classification des bactéries

Les bactéries sont constituées d’un cytoplasme, qui est leurpartie interne, composée d’eau et de protéines. À la différencedes cellules eucaryotes, qui ont un noyau, le matériel génétiquedes bactéries (ADN) est directement présent dans le cytoplasme.C’est dans le cytoplasme que l’on trouve les autres élémentsconstituant la cellule, comme les ribosomes.

La membrane plasmique entoure le cytoplasme et contrôle leséchanges de celui-ci avec l’extérieur. C’est à ce niveau que lacellule est capable d’ingérer des particules et d’excréter ses déchets.C’est également là qu’ont lieu les phénomènes de reconnais-sance cellulaire et immunologique.

La paroi bactérienne entoure la membrane plasmique. C’estun composant caractéristique des bactéries et des cellules végé-tales. Elle est rigide et c’est elle qui donne sa forme à la bactérie.Son rôle est de protéger celle-ci des agressions extérieures.L’intégrité de cette paroi est donc fondamentale pour la survie dumicro-organisme. C’est pour cela que la destruction de la paroibactérienne est un des modes d’action des antibiotiques.

Cette paroi bactérienne peut être de deux types : Gram (+) ouGram (–). Dans chaque cas, l’épaisseur et la structure chimiquesont différentes. Cette classification vient d’une technique dedifférenciation des bactéries par coloration. On retrouve dans lesdeux cas un élément protéique essentiel, le peptidoglycane, quiforme une armature rigide constituée de feuillets reliés entre

LES ANTIBIOTIQUES ET LEUR HISTOIRE 13

Entérobactéries : pneumonies, infections urinaires…Haemophilus : pneumonies infantiles, sinusites, otites…Pseudomonas : pneumonies, infections urinaires…Campylobacter : diarrhées…Neisseria : blennorragies, méningites…Staphylocoques : pneumonies, infections urinaires, méningites…Entérocoques : méningites, endocardites, infections néonatales…Streptocoques : pneumonies, méningites, otites…Mycobacterium : tuberculoses…

PRINCIPALES BACTÉRIES RESPONSABLES DE DIVERSES MALADIES

eux. Il joue un rôle majeur dans la résistance des bactéries auxagressions extérieures.

Les bactéries sont également entourées de fibres poly-saccharidiques formant ce qu’on appelle le glycocalyx. Ces fibressont responsables de l’attachement des bactéries aux cellules(cellules buccales, respiratoires, plaque dentaire).

c) Multiplication des bactéries

Les cellules procaryotes en général, et les bactéries en parti-culier, se multiplient de la même façon que toutes les cellulesvivantes : par croissance puis par division cellulaire. Ce proces-sus continue tant que les conditions sont favorables, puis se sta-bilise. La division cellulaire commence d’abord par une phase decroissance, pendant laquelle la cellule va grossir en même tempsque l’ADN cellulaire est répliqué. Quand la taille suffisante estatteinte, la cellule se divise en deux cellules filles, les composantsdu cytoplasme étant partagés à égalité entre les deux.

L’ADN, ou acide désoxyribonucléique, est une molécule com-plexe, qui porte le matériel génétique de tout être vivant. Sastructure est caractéristique : deux brins enroulés en doublehélice, composés de nucléotides – adénine, cytosine, guanine etthymine. Lors de la réplication de l’ADN, les deux brins se sépa-rent avant leur duplication pour constituer le capital génétique desdeux cellules filles.

Cette division est basée sur une propriété fondamentale de lamolécule d’ADN : chaque nucléotide est toujours lié à un nucléo-tide complémentaire (adénine avec thymine et guanine avec cyto-sine). Les deux molécules d’ADN dupliquées seront donc consti-tuées chacune d’un brin en provenance de la molécule initiale etd’un brin complémentaire synthétisé.

Ce phénomène est contrôlé par une protéine appelée ADNréplicase, qui se charge à la fois de la séparation des brins et dela synthèse des brins complémentaires.

Un autre mécanisme de reproduction que l’on trouve chezcertaines bactéries est la conjugaison, véritable forme de sexua-lité primitive. On trouve au sein des bactéries des fragments

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d’ADN, séparés et indépendants du fragment principal, ou chromo-some. Ces fragments se nomment les plasmides. Certaines bac-téries possèdent un plasmide particulier, le plasmide F.

Ce plasmide a la propriété de pouvoir se dupliquer. La copieest alors transmise à une cellule de la même espèce qui ne pos-sède pas ce plasmide. La cellule portant le plasmide et sa copiese rapprochent d’une cellule ne le portant pas. Un pont cyto-plasmique s’établit entre les deux cellules. La copie du plas-mide F passe alors dans l’autre cellule, qui peut à son tour letransmettre.

Pendant cette conjugaison, il arrive que le chromosome cel-lulaire se lie au plasmide et soit transmis à la cellule receveuse.Celle-ci peut alors effectuer des recombinaisons avec son proprechromosome. Un chromosome hybride est alors créé. Le maté-riel génétique de la cellule receveuse est donc modifié par cetteopération, d’où l’analogie avec la reproduction des cellulessexuées.

d) Dynamique des populations bactériennes

Placées dans un nouveau milieu (in vitro, dans un tube à essaisde laboratoire, ou in vivo, dans l’organisme infecté), les bactériesdoivent d’abord synthétiser un certain nombre d’éléments etéventuellement modifier le milieu ambiant avant de commencerà se reproduire.

Cela se traduit par une phase de latence de leur croissance,pouvant parfois atteindre plusieurs heures. Ensuite, la croissancedu nombre des bactéries est exponentielle, c’est-à-dire qu’elle aune accélération constante. Suivent enfin une phase de ralen-tissement, puis une phase stationnaire.

Ces phases sont montrées dans la figure page suivante.

La phase de croissance peut être courte. Dans l’organisme elleest ralentie car les bactéries doivent lutter pour leur approvision-nement en nutriments, en fer, en vitamines et également contreles produits antibactériens présents dans le corps mais aussicontre les globules blancs chargés de les phagocyter (macro-phages, polynucléaires). Sous l’action des antibiotiques, la crois-

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sance peut être ralentie encore davantage. On parle alors debactériostase.

e) La synthèse des protéines

Pour grossir et se développer, les bactéries doivent synthé-tiser les protéines nécessaires à leur croissance. Une protéine estcomposée d’une chaîne d’acides aminés qui sont assemblésselon un ordre codé dans la molécule d’ADN de la cellule. À par-tir des quatre bases nucléiques de celle-ci, ce sont vingt acidesaminés qui peuvent être créés puis assemblés. Cela se fait endeux phases : la transcription puis la traduction.

☛ La transcriptionPendant la phase de transcription, de véritables «copies de travail »de la molécule d’ADN vont être créées. Cette molécule est en effetunique et fondamentale ; il serait dangereux de l’utiliser directementdans un processus métabolique, car il y aurait alors un risque del’endommager. Une nouvelle molécule est créée, l’ARN (acide ribo-nucléique), copie à un seul brin de l’ADN comportant quelques modi-fications mineures : remplacement du désoxyribose par du ribose(d’où le nom) et de la thymine par de l’uracile.

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Nombre

Latence

Croissance

Mortalité

Stationnaire

Temps

Phases de croissance d’une bactérie

L’ARN, qui servira de matrice, est appelé ARN messager, car il portele message sur la structure de la protéine. Celui qui est synthétisédans les cellules procaryotes est différent de celui des celluleseucaryotes (en particulier, chez les procaryotes le gène est en unseul morceau et ne peut coder qu’une seule protéine). Deux autrestypes d’ARN sont créés pendant la transcription : l’ARN ribosomal,qui intervient pendant la synthèse protéique, et l’ARN de transfert,qui sert à reconnaître les acides aminés.Une enzyme complexe intervient pendant la synthèse de l’ARN :la RNA synthétase. La première étape de la transcription est lareconnaissance du gène à transcrire. La RNA synthétase se fixealors à la molécule d’ADN, au niveau du gène, puis déroule la molé-cule en séparant les brins et en utilisant l’un des brins pour syn-thétiser l’ARN. Derrière, les deux brins se rassemblent et l’ADN seréenroule. Quand la RNA synthétase rencontre la fin du gène, ellese sépare de l’ADN et l’ARN est libéré dans le cytoplasme.

☛ La traductionUne fois l’ARN synthétisé, la phase de traduction peut commencer.À partir de la description de la protéine contenue dans l’ARN mes-sager, la protéine va être créée. On parle de traduction car il faut pas-ser de 4 bases à 20 acides aminés, selon un code basé sur des tri-plets de bases nucléiques, ou codons. Le codon adénine, uracile,guanine correspond ainsi à la méthionine. Il faut noter que ce codegénétique est le même pour tous les êtres vivants.La traduction commence par la reconnaissance des acides aminés,qui fait intervenir l’ARN de transfert et des protéines de liaison liantcet ARN à l’acide aminé. La synthèse de la chaîne protéique se faitau niveau d’un organite spécial du cytoplasme, le ribosome, quicontient l’ARN ribosomal. Le complexe acide aminé/ARN de trans-fert se fixe sur un site particulier du ribosome. Celui-ci sépare alorsle complexe et fixe l’acide aminé à la chaîne protéique en cours deformation. L’ARN de transfert quitte ensuite le site de fixation pourêtre réutilisé. Le ribosome glisse alors d’un codon le long de l’ARNmessager.Une fois la protéine créée, elle doit passer par une phase de matu-ration, contrôlée par des protéines spécialisées. Elle peut alors êtrele siège de plusieurs transformations : coupures en plusieurs pro-téines, formation de protéines complexes, fixation de moléculessupplémentaires…

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f) Principes du pouvoir pathogène des bactéries

Le pouvoir pathogène des bactéries a trois causes principales :➠ L’envahissement.➠ La production de toxines.➠ La présence d’une endotoxine dans les bactéries Gram (–).

☛ L’envahissementL’envahissement fait suite à l’adhésion des bactéries sous l’actiondu glycocalyx (voir «Constitution et classification des bactéries »,p. 13). Les cellules une fois fixées se multiplient et forment unecolonie, raison pour laquelle on parle aussi de colonisation. Cescolonies forment un film à la surface de l’organe colonisé.Au sein de ce film protecteur, la croissance des bactéries se ralen-tit, et elles deviennent plus résistantes aux agents antibactériens(antiseptiques, antibiotiques, agents physiques). Ainsi protégées,elles sont en effet plus difficiles à atteindre et mieux défendues, enparticulier contre les antibiotiques. Une fois fixées de cette façon,certaines bactéries peuvent alors envahir les cellules, s’y multiplierou diffuser dans les liquides de l’organisme. Leur comportement etleur sensibilité aux agents antibactériens se modifient alors.

☛ La production de toxinesLa deuxième cause du pouvoir pathogène des bactéries est laproduction de toxines, ou toxinogenèse. On parle d’exotoxines. Denombreuses bactéries ont cette particularité : le staphylocoquedoré, certains streptocoques, le bacille du tétanos, celui du botu-lisme, celui du choléra, ou d’autres comme Escherichia coli…Il faut noter que les antibiotiques peuvent avoir un effet sur la pro-duction de toxine, en la limitant ou en la supprimant. En revanche,ils ne peuvent rien contre les toxines déjà produites. Ils n’ont pasd’effet sur la maladie elle-même.

☛ La présence d’une endotoxine dans les bactéries Gram (–)Enfin, les bactéries peuvent être pathogènes à cause de leur proprestructure. Les bactéries de type Gram (–) possèdent en effet ausein de leur paroi une endotoxine qui peut provoquer des troublessanguins ou cardiaques, un état de choc, des diarrhées ou des

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hémorragies intestinales. Cette endotoxine est libérée au cours dela croissance, mais elle l’est surtout lors de la destruction de la bac-térie, ou lyse. C’est pour cela que certains antibiotiques peuvent êtreparadoxalement à l’origine de l’apparition des symptômes de lamaladie, quand ils détruisent les bactéries pathogènes.

3. Classification des antibiotiques

Il existe de nombreuses classifications des antibiotiques, selonleur formule chimique, leur origine et leur mode d’administration.La plus utilisée est celle basée sur leurs analogies de structurechimique. C’est en particulier cette classification qui est utiliséedans le milieu médical (1).

a) Les pénicillines

La pénicilline G, découverte par Fleming, est encore utiliséeaujourd’hui, même si elle présente plusieurs inconvénients. Ellen’est pas active sur tous les types de bactéries, de nombreusesbactéries lui sont devenues résistantes, et elle est détruite parl’acidité de l’estomac, ce qui rend son utilisation peu pratique,puisque limitée aux injections intraveineuses et intramusculaires.

Des substances voisines présentant moins d’inconvénientsont été trouvées ou synthétisées par la suite, comme l’oxacil-line qui fait partie des méticillines, ou les pénicillines à largespectre. Il existe maintenant de nombreux types de pénicillines,classés selon leur résistance à l’acidité du milieu gastrique (acido-résistance), leur résistance aux pénicillinases (enzymes produitespar certaines bactéries, qui détruisent les pénicillines), et la lar-geur de leur spectre.

b) Les céphalosporines

La céphalosporine C est un antibiotique naturel extrait ducephalosporidium, un champignon. Elle fut le premier membre de

LES ANTIBIOTIQUES ET LEUR HISTOIRE 19

1. Éberlin, T. : Les Antibiotiques : classification, mode d’action, utilisation théra-peutique (p. 9-23, Nathan ; 1994).

cette famille. Celle-ci s’étoffa peu à peu sous l’impulsion deschercheurs, qui ont synthétisé des molécules de plus en plusefficaces et de moins en moins sensibles aux défenses des bac-téries. On parle de céphalosporines de 1re, 2e, 3e et 4e génération.Ces dernières ont la particularité d’être efficaces sur des zonesde l’organisme qui ne pouvaient être traitées jusque-là, commele liquide céphalo-rachidien.

On peut citer les plus avancées : céfépime et cefpirome.

c) Les autres bêta-lactamines

Les pénicillines et les céphalosporines font partie d’un groupeplus large, les bêta-lactamines, parmi lesquelles on retrouve lescéphamycines et les thiénamycines. On peut citer l’imipénèmequi a une grande efficacité contre tous les types de bactéries, oul’aztréonam qui est surtout efficace contre les bactéries Gram (–).Dans les deux cas, on se trouve en présence de molécules à effi-cacité rapide, ce qui explique leur emploi en milieu médical dansles cas d’urgence ou pour lutter contre les germes résistants auxantibiotiques classiques.

d) Les aminosides

Ce groupe, dont fait partie la streptomycine, contient les anti-biotiques dont la vitesse d’action est la plus rapide. Comme ilssont par ailleurs souvent toxiques, leur usage se limite au milieuhospitalier. Ils ont été découverts à partir de souches de strepto-myces et d’actinomyces, puis ont servi de base à la fabricationde molécules semi-synthétiques.

e) Les phénicols

On retrouve dans ce groupe le chloramphénicol, facile à syn-thétiser. Ce sont des antibiotiques à large spectre, capables detraiter de nombreuses zones de l’organisme, dont le systèmenerveux central, mais à toxicité élevée. On les utilise par exempledans le traitement des méningites.

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f) Les tétracyclines

Les antibiotiques de cette famille ont la particularité de pou-voir agir à l’intérieur des cellules eucaryotes (cellules de l’orga-nisme possédant un noyau). Les tétracyclines peuvent doncatteindre des bactéries qui se développent au sein même dela cellule, comme Chlamydia. Néanmoins, elles ont plusieursinconvénients, par exemple celui de se contenter de bloquer lareproduction des bactéries, ce qui facilite le redémarrage de lamaladie à la fin du traitement. De plus, de nombreuses souchesde bactéries ont développé des résistances aux tétracyclines.

g) Les macrolides

Si le premier macrolide a été isolé en 1950, des dérivés plusefficaces ont été créés par la suite. Les antibiotiques de cegroupe ont la particularité de très bien se diffuser au niveau dufoie, de la rate et des poumons. Ils sont donc souvent utilisésdans les infections pulmonaires, même dans certaines infectionscontagieuses graves comme la légionellose.

h) Les sulfamides

Les sulfamides ont surtout pour effet de bloquer le dévelop-pement des bactéries. Ils sont utilisés dans certaines infectionssimples : infections urinaires, dysenteries. Pour les infections lesplus graves, ils ont été remplacés par des antibiotiques plus effi-caces. Plus d’une centaine de molécules ont été créées danscette famille, avec des variations quant à leur efficacité, leur toxi-cité, leur mode d’action…

i) Les quinolones

Autrefois utilisées dans certaines infections urinaires, les molé-cules de ce groupe se sont enrichies de composés de synthèserécents, comme les fluoroquinolones. Ces dernières présententde nombreux avantages : large spectre d’action, grande efficacité,

LES ANTIBIOTIQUES ET LEUR HISTOIRE 21

rapidité, longue durée de vie. Elles sont souvent utilisées dans lesinfections chroniques.

j) Autres antibiotiques

Certains antibiotiques sont difficiles à classer, car ils possèdentune formule chimique propre ou parce que leur utilisation esttrès limitée.

On peut citer :➠ Les polypeptides (bacitracine).➠ Les glycopeptides parmi lesquels la vancomycine (efficaces

contre les staphylocoques résistants aux méticillines et contreles entérocoques).

➠ La fosfomycine (souvent utilisée en association).➠ L’acide fusidique (son usage se limite à la lutte contre les

staphylocoques multirésistants en association).➠ Les lincosamides (comme la lincomycine, efficace contre les

bactéries anaérobies).➠ Les nitrofuranes (leur action se limite aux reins et à l’appareil

urinaire).

4. Mode d’action des antibiotiques

a) Propriétés recherchées

Les propriétés cliniques recherchées lors de la découverted’un antibiotique naturel ou lors de la création d’un produit de syn-thèse sont les suivantes :

➠ Le spectre de l’antibiotique doit être le plus large possible(le spectre indique les cibles privilégiées du produit). S’il estefficace contre toutes les bactéries, il est dit à large spectre ;s’il est efficace seulement contre les bactéries Gram (+) ouGram (–), il est dit à spectre étroit. Il est dit spécifique s’il neconcerne qu’une famille de bactéries.

➠ L’antibiotique doit avoir une faible toxicité pour l’organisme.➠ Il ne doit pas entraîner d’allergies.➠ Il ne doit pas éliminer la flore microbienne normale de l’orga-

nisme, en particulier au niveau intestinal.

22 ANTIBIOTIQUES

➠ Il doit être capable d’atteindre la zone de l’infection.➠ Il doit être bon marché et facile à produire.➠ Il doit être chimiquement stable.➠ Peu de microbes doivent lui présenter une résistance.

Parmi ces propriétés, la plus importante est sa toxicité sélec-tive. L’agent microbien doit inhiber ou tuer les bactéries patho-gènes, mais il doit avoir le moins d’effets nocifs sur l’organisme dumalade. Pour cela, on cherche à cibler les caractéristiques bio-logiques spécifiques des bactéries. Différentes cibles potentiellessont identifiées, qui correspondent à autant de modes d’actions :paroi bactérienne, ribosomes, mécanismes de synthèse…

b) Action sur la paroi des bactéries

La paroi bactérienne est une des caractéristiques essentiellesdes bactéries. Cette structure, indispensable à la vie de celles-ci,n’existe en effet pratiquement pas chez les cellules humaines. Unagent antibactérien efficace contre cette paroi aura donc unetoxicité limitée chez l’homme. L’objectif de ces agents est decréer des déformations dans cette paroi, rendant plus difficile ladivision de la cellule (effet bactériostatique) ou diminuant sa pro-tection contre le milieu, entraînant sa destruction (effet bactéri-cide).

L’action sur la paroi bactérienne se fait principalement auniveau de la synthèse du peptidoglycane (voir «Constitution etclassification des bactéries», p. 13). Cette synthèse est, en effet,un processus biochimique complexe qui fait intervenir de nom-breuses enzymes. Les agents antibactériens peuvent ainsi agirà différents moments de cette synthèse.

Les bêta-lactamines, par exemple, se fixent sur des protéinesde la membrane de la cellule, appelées PLP (Protéines de liaisonaux pénicillines). Certaines de ces protéines interviennent dansles liaisons entre les chaînes de peptidoglycane de la paroi, ouassurent le remaniement de ces chaînes. D’autres ont des rôlesparticuliers, comme chez Escherichia coli. En se fixant à elles, lesbêta-lactamines bloquent l’action de ces PLP, entraînant la des-truction directe ou indirecte de la bactérie.

LES ANTIBIOTIQUES ET LEUR HISTOIRE 23

Table des matières

Introduction ................................................................... 7

Chap. I : Les antibiotiques et leur histoire ................. 91. Histoire des antibiotiques ...................................... 9

a) La théorie des germes ...................................... 9b) Les premiers antibiotiques ................................ 10c) Fleming et la pénicilline ..................................... 10d) La streptomycine ............................................... 11

2. Les bactéries ......................................................... 12a) Que sont les bactéries? .................................... 12b) Constitution et classification des bactéries ....... 13c) Multiplication des bactéries ............................... 14d) Dynamique des populations bactériennes ........ 15e) La synthèse des protéines ................................ 16f) Principes du pouvoir pathogène des bactéries .. 18

3. Classification des antibiotiques ............................. 19a) Les pénicillines .................................................. 19b) Les céphalosporines .......................................... 19c) Les autres bêta-lactamines ............................... 20d) Les aminosides ................................................. 20e) Les phénicols .................................................... 20f) Les tétracyclines ................................................ 21g) Les macrolides .................................................. 21h) Les sulfamides .................................................. 21i) Les quinolones ................................................... 21j) Autres antibiotiques ............................................ 22

4. Mode d’action des antibiotiques ........................... 22a) Propriétés recherchées ...................................... 22b) Action sur la paroi des bactéries ....................... 23

c) Action sur la synthèse des protéines ................ 24d) Action sur l’ADN ................................................ 25

5. Évaluation de l’activité des antibiotiques .............. 25a) Bactériostase, CMI ............................................ 26b) Effet bactéricide ................................................ 26c) Aspects dynamiques

de l’activité des antibiotiques ............................ 27d) L’antibiogramme ................................................ 28

6. Utilisation thérapeutique des antibiotiques ........... 29a) Comment le médecin choisit un antibiotique? .. 30b) Médecine de ville et

médecine hospitalière ....................................... 31c) Les infections nosocomiales ............................. 33

7. Toxicité des antibiotiques ....................................... 34a) Toxicité directe ................................................... 34b) Toxicité indirecte ................................................ 35c) Les effets sur le système immunitaire .............. 36d) Les contre-indications ....................................... 37

8. Production d’antibiotiques .................................... 38a) Comment sont produits les antibiotiques? ....... 38b) La recherche de nouvelles molécules ............... 39c) Équation économique et effets pervers ............ 39

Chap. II : La résistance bactérienne ............................ 411. Mécanismes de résistance aux antibiotiques ....... 41

a) Origines des résistances ................................... 41b) Mécanismes de résistance biochimique ........... 41c) Mécanismes de résistance génétique .............. 42d) La montée des résistances multiples ............... 43

2. Historique et causes de la résistance ................... 44a) Les premières résistances ................................ 44b) Utilisation impropre et

surconsommation d’antibiotiques ..................... 44c) Les antibiotiques dans l’agroalimentaire ........... 45d) Les antibiotiques dans l’agriculture ................... 48e) Les antibiotiques en apiculture .......................... 49f) La dépendance psychologique ........................... 50

3. La surveillance épidémiologique ........................... 51a) En France : l’ONERBA et les CLIN .................... 51b) Dans les autres pays ......................................... 52c) Vers une surveillance globale ............................ 53

132 ANTIBIOTIQUES

4. État des lieux, projections ..................................... 54a) L’ère postantibiotique ........................................ 54b) Le développement

des couches SARM au Canada ......................... 55c) Aspects économiques ....................................... 55d) Pas de retour en arrière possible ....................... 56e) Les nouvelles pistes de la recherche ................. 57f) Le futur de la lutte contre les antibiotiques ........ 59

5. Les moyens de prévention .................................... 60a) Les règles d’hygiène ......................................... 60b) Les initiatives individuelles ................................ 61

Chap. III : Les alternatives aux antibiotiques ............. 651. Les différentes alternatives ................................... 65

a) Pourquoi chercher des alternatives? ................. 65b) Thérapie conventionnelle,

thérapies alternatives ........................................ 65c) Antibiotiques et équilibre écologique ................ 67d) La nature : une énorme complexité .................. 68

2. Conclusion ............................................................ 70

Chap. IV : Quelques thérapies alternatives ................ 711. L’approche homéopathique .................................... 722. L’amélioration des défenses immunitaires :

le colostrum .......................................................... 75a) L’importance de l’immunité ............................... 75b) Les grands principes de l’immunité .................. 75c) Les organes de l’immunité ................................ 76d) Les cellules du système immunitaire ................ 77e) Les cellules tueuses naturelles ......................... 78f) Le colostrum ...................................................... 79

3. La propolis ............................................................. 80a) L’exceptionnelle résistance des abeilles ............ 80b) Origine de la propolis ........................................ 81c) La propolis dans l’histoire .................................. 81d) Composition ...................................................... 82e) Activité antibactérienne et immunitaire ............ 83f) Utilisation ........................................................... 85

4. Ferments lactiques, probiotiques et prébiotiques . 875. Plantes et substances antibiotiques naturelles ..... 88

Ail – Argile – Aunée – Basilic – Bornéol – Bouleau –Busserole – Camomille – Cannelle – Carotte – Citron– Curcuma – Damiana – Dunaliella salina – Échinacée

TABLE DES MATIÈRES 133

– Eucalyptus – Fenugrec – Fucus – Gelée royale –Genévrier – Géranium – Germe de blé – Gingembre –Ginkgo biloba – Ginseng – Girofle – Griffe de chat –Jasmin – Kava kava – Laminaires – Lapacho – Lavande– Levure de bière – Marjolaine – Mélisse – Menthe –Miel – Millepertuis – Niaouli – Oignon – Ortie – Peu-plier noir – Pin sylvestre – Plantain – Prêle – Reishi –Romarin – Santal – Sarriette – Sauge – Thym – Xylitol.

Bibliographie .................................................................. 121Sites Internet ................................................................. 123Index .............................................................................. 125Table des matières ......................................................... 131

134 ANTIBIOTIQUES