Javier Escalada

Depto. Endocrinología & NutriciónClínica Universidad de Navarra

Pamplona

EFECTOS EXTRAPANCREÁTICOSDE LOS

INHIBIDORES DE DPP-4

. Introducción

. Cardioprotección

. Efectos sobre FRCV

. Neuroprotección

. Conclusiones

AGENDA

. Introducción

. Cardioprotección

. Efectos sobre FRCV

. Neuroprotección

. Conclusiones

AGENDA

Pancreaticislets

LungsStomach

Kidney

Heart

CNS

Smallintestine

Largeintestine

GLP-1 R

Bullock et al. Endocrinology 1996

LOS RECEPTORES DE GLP-1 ESTÁN PRESENTES EN DIFERENTES TEJIDOS

GLP-1

GIP

METABOLICCONTROL

BETA CELLPRESERVATION

GLP-1

GLP-1 AGONISTS

DPP 4INHIBITORS

SatietyBody weight

loss

Neuroprotection

Cardiovascularprotection

Glucagonsuppression

Gastricemptying

GlucoseDependent

insulinsecretion

Insulin

Trophic effects

Lipid profileSteatosisInsulinsensitivity

ReplicationNeogenesisApoptosis

Others

BETA CELL

Othersubstrates

?

. Introducción

. Cardioprotección

. Efectos sobre FRCV

. Neuroprotección

. Conclusiones

AGENDA

7Ravassa et al. Cardiovasc Res 2012

Ussher & Drucker. Endocr Rev 2012

PÉPTIDOS Y DPP-4

Fadini & Avogaro. Vascular Pharmacology 2011

PÉPTIDOS e iDPP-4

Sauvé et al. Diabetes 2010

El ratón KO para DPP4 muestra una ligera reducción del tamaño del infarto y una menor mortalidad tras ligadura coronaria

Sitagliptina reduce el tamaño del IAM medianteun mecanismo PKA-dependiente

Ye et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2010

Hocher et al. Int J Cardiol 2012

iDPP4 muestran acciones cardioprotectorastras IAM

Fadini et al. Diabetes Care 2010

Sitagliptina aumenta las células progenitoras endoteliales

iDPP 4 y cardioprotección

n=141 with DM

. Introducción

. Cardioprotección

. Efectos sobre FRCV

. Neuroprotección

. Conclusiones

AGENDA

Brown. J Am Soc Hypert 2012

Efrectos cardiovasculares del tratamiento incretínico

-0.55-0.71-0.72

0.07

-0.94

-1.78

-2

-1.5

-1

-0.5

0

0.5

Ch

ang

es i

n b

loo

d p

ress

ure

[m

mH

g]

2.32

3.94

-0.64

-1

0

1

2

3

4

5

Ch

ang

e in

hea

rt r

ate

[bea

ts/m

in]

Liraglutida y SitagliptinaLiraglutida y Sitagliptinareducen la presión arterialreducen la presión arterial

#$

*, p<0.03 vs lira 1.8 mg; #, p=0.0002 vs lira 1.2 mg; $, p<0.0001 vs lira 1.8 mg

26-week intervention in T2DM patientsLiraglutide 1.2 mg/day (n=221); liraglutide 1.8 mg/day (n=218); sitagliptin 100 mg/day (n=219)

Systolic BP Diastolic BP

Liraglutide 1.2 mg/day Liraglutide 1.8 mg/day Sitagliptin 100 mg/day

*

Pratley et al. Lancet 2010

Vildagliptina reduce la lipemia postprandial en pacientes con DM2

Matikainen et al. Diabetologia 2006

VLG

Tremblay et al. Diab Obes Metab 2011

Sitagliptina reduce la lipemia postprandial en pacientes con DM2

n=36 DM26 weeks

n=36 DM26 weeks

Xiao et al. Cardiovasc Hematol Ag Med Chem 2013

Mecanismos mediadores del tratamiento incretínicoEfectos sobre el perfil lipídico

LINAGLIPTINA MEJORA LA ESTEATOSIS HEPÁTICA

Linagliptin

HFD+

3 mg/kg

ChowHFD+

30 mg/kg

HFD+

Vehicle

Kern et al. PLoS ONE 2012

SITAGLIPTINA MEJORA LA ESTEATOSIS HEPÁTICA

Iwasaki et al. Hepato-Gastroenterology 2011

Yilmaz et al. Acta Gastroenterologica Belgica 2012

TNFα

JNK-1IKKβ

NFkB

CRP IL-6

SITAGLIPTIN(n=12)

EXENATIDE(n=12)

12 weeks of treatment

El tratamiento con incretinas tiene efectos antiinflamatorios

Makdissi et al. J Clin Endocrinol Metab 2012Chaudhuri et al. J Clin Endocrinol Metab 2012

Vittone et al. Diabetologia 2012

Sitagliptina reduce el contenido de macrófagos de la placa aterosclerótica y MMP-9

SITAGLIPTINA INHIBE LA AGREGACIÓN PLAQUETARIA

Gupta et al. Platelets 2012

n=50. Sitagliptin 100 mg/day Monotherapy

Scheen. Nat Rev Cardiol 2013

iDPP4 Y PROTECCIÓN CARDIOVASCULAR

Matheeussen et al. Pharmacology & Therapeutics 2012

PROs y CONs de los iDPP4 sobre la protección cardiovascular

Deacon & Marx. Expert Rev Cardiovasc Ther 2012

Deacon & Marx. Expert Rev Cardiovasc Ther 2012

. Introducción

. Cardioprotección

. Efectos sobre FRCV

. Neuroprotección

. Conclusiones

AGENDA

GLP-1 R KO mice

Memory and synaptic plasticity impaired

Role of GLP-1 in neurological diseases?

Alzheimer’sdisease

Parkinson’sdisease Others?

Isik et al. International Conference on Alzheimer’s. 2012

Can Sitagliptin, a GLP-1 inhibitor, improve cognitive function in elderly diabetic patients with Alzheimer’s disease?

. Introducción

. Cardioprotección

. Efectos sobre FRCV

. Neuroprotección

. Conclusiones

AGENDA

GLP-1

GIP

METABOLICCONTROL

BETA CELLPRESERVATION

DPP 4INHIBITORS

Neuroprotection?

Cardiovascularprotection

Glucagonsuppression

GlucoseDependent

insulinsecretion

Insulin

Trophic effectsLipid profileSteatosis

ReplicationNeogenesisApoptosis

GLP-1Other substrates

Others

BETA CELL

GLP-1 RAGONISTS

iDPP-4

Los iDPP-4 tienen un valor añadidoen el tratamiento de la DM2

. Los iDPP-4s muestran propiedades cardioprotectoras frente a la isquemia y la insuficiencia cardíaca independientemente de su efecto sobre la glucemia.

. Los iDPP-4s inducen mejoría de los factores de riesgo cardiovascular, incluyendo presión arterial, agregación plaquetaria y perfil lipídico.

. Los iDPP-4s reducen la esteatosis hepática.

. Los iDPP-4 podrían incluso tener efectos neuroprotectores (datos muy preliminares).

. Estos efectos extrapancreáticos pueden ser determinantes en la individualización del tratamiento antidiabético del paciente con DM2.

. Se necesitan más estudios a largo plazo para establecer el papel de los efectos extrapancreáticos de los iDPP-4 tanto en los pacientes diabéticos, como en los no diabéticos.