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Neutropénies Chroniques à l’âge adulte
Jean Donadieu Service d’hémato oncologie Pédiatrique
Hopital Trousseau ParisRegistre des neutropénies
Définitions:• Neutropénies= Polynucléaires < 1500/mm3
– Sévère si infections stomatologiques ou bactériennes ou mycotiques
– Profonde si Polynucléaires < 500/mm3
– Sévérité et profondeur ne sont pas simplement liées
• Chronicité si > 3 mois / Congénitale
• NEUTROPENIE CONGENITALE= toutes neutropénies liées à une anomalie génétique
Taux de Neutrophiles chez le sujet normal: une évolution temporelle ‘chaotique’
1925 ! Maughan Blood 1973
4.5 % si peau noire
0.9 % si peau blanche
600 000 francais
3 millions EU
4 millions US
Au seuil de 1500/mm3
Au seuil de 1000/mm3
0.4 % si peau noire
0.02 % si peau blanche
100 000 francais
700 000 EU
400 000 US
Compartiment de
réserve
MOELLE:
3-9 109 Cellules/kg
92 %
Sang: 20-40 107 cel.
4 %
Marginal: 20-40 107 cel.4 %
Répartition des neutrophiles dans le corps
½ vie: 6- 20 heures
Environ 6 107 cellules Kg /heures
Physiologie…
• Facteurs de transcription GCSF
– Multiplication § Maturation
• Phagosomes et protéines intra cytoplasmique
• Protéines de membranes <- récepteurs: facteur constant de Ig CD16…
• Chemokines CXCR4/ et ligand
• Vitamine A … / RAR alpha/
Physiologie
Le Neutrophiles interagit avec
Lymphocytes B
Lymphocytes T
Cellules NK
Monocytes/ macrophages
Facteurs solubles : Immunoglobulines / compléments
Epidémiologie des Neutropénies en
france
1.5 % de la population
1 million de personnes
Neutropénies chroniques ou sévères
60 000 patients sous chimio
1000 neutropénies congénitales….
1000 neutropénies idiopathiques adultes et LGL
Causes: Du simple au compliqué
• Multigénique– Alléles fréquents
– Pénétrance ?
= Neutropénie ethnique
• Médicaments• Infectieux
• Auto immunité• Maladie de systéme• Hémopathie• LGL
Génétique Acquise
• Monogénique – Alléles rares
– Pénétrance forte
= Neutropéniescongénitales
• Neutro Idiopathique
Causes: Du simple au compliqué
Génétique Acquise
• Monogénique – Alléles rares
– Pénétrance forte
= Neutropéniescongénitales
Age des neutropénies congénitales…
02
04
06
08
01
00
Fre
que
ncy
0 20 40 60 80année
Age aux derniéres nouvelles
Les neutropénies congénitales
Infections
Co morbidité
Leucémie
Sémiologie des neutropénies
• Infections….
D2 D5 D 7 D10
Cliniques: gingivo stomatite / cellulites
Incidence des complications inf.
Infections graves
• Post Chimio LAL:
– 10 épisodes / an
• ELANE :
– 0.1 épisode / an
• Autre neutro :
– 0.01 à 0.1 épisode
• Mais il en suffit d’un…
Infections stomatologiques
• Fréquent
• Tolérance très variables
• Mais pratiquement 100% des ‘ELANE’ sévères sont édentés à 25 ANS
Manifestations extra hématopoeitiques
Peau
- 6 ans = papules de keratines sur la face et les av bras.
Hyperpigmentation en réseau et macule hypo pigmentée dans les zones exposés au soleil
• Complications….
– Epiphysiolyse Scoliose
– remodelage – marche en canard
• Petite taille finale – entre 145 et 155
a) 5 mois
b) 4 ans ½
c) 5 ans
Os
MORPHOLOGIE
Coeur
• Malformations
• Troubles de la conduction
• Cardiomyopathies
Pancreas
Aspect
normal
Lipomatose
= dégénérescence
graisseuse
Œil
Retinite pigmentaire
Systéme nerveux central
• Parfois epilepsie
• Plusieurs syndromes sont associés à des difficultés intellectuelles plus ou moins marquees
• Jeunes adultes
– Desinsertions
– Apragmatisme
– ESAT
Risque leucémique
0.00
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
% o
f M
DS
/L
eu
kem
ia
0 20 40 60Years
SCN ELANE Cyclic ELANE
GATA2 GSDIb
SDS
Trouver le géne..
• Grand nombre de gènes
• Corrélation génotype phénotype pas du tout absolu
Disease sub categories Gene (alias)
1 Severe congenital neutropenia / Cyclic neutropenia ELANE
2 Severe congenital neutropenia CSF3R
3 Severe congenital neutropenia GFI1
4 Severe congenital neutropenia WAS
5 Severe congenital neutropenia G6PC3
6 Severe congenital neutropenia VPS45
7 Severe congenital neutropenia Jagunal 1
8 WHIM CXCR4
9 Glycogen storage disease type Ib SLC37A4
10 STK4 /MTS1 STK4
11 MonoMac / Emberger / GATA2 complex GATA2
12 Kostmann disease HAX1
13 Shwachman-Bodian-Diamond syndrome SDBS
14 Barth disease TAZ (G4.5)
15 Hermansky- Pudlak type 2 syndrom AP3B1
16 Neutropenie with albinisim AP14
17 Poikilodermia type clericuzio 16ORF57
18 Caseinolytic peptidase B homolog CPLB
19 Wolcott Rallison EIF2AK3
20 Cohen disease VPS13B
21 TCIRG1 TCIRG1
22 SMAR C2
23 Severe congenital neutropenia SDS SRP 54
24 SDS like EFL1
25 Un Classified congenital neutropenia ++++
Registre français : distribution des 800 pts avec neutropénie
congénitale
Indication d’un test génétique
• Histoire familiale
• Age précoce < 10 ans
• Infections sévéres
• Atteintes stomatologiques
• Pathologies associées
La profondeur de la neutropénie n’est pas une indication
Test génétique
• Sur 500 diagnostics confirmés de pathologie génétique
– ~ 20 diagnostic > 20 ans
• Sur 200 “neutropénie idiopathique adulte”:
– 0 diagnostic de neutropénies congénitales
Causes: Du simple au compliqué
Génétique Acquise
• Neutro Idiopathique de l’adulte
Neutropénies rares “acquises”
• Neutropénies idiopathiques
De trés nombreux diagnostics doivent être pris en
compte chez l’adulte
Médicaments
Virus
Auto immunité
Maladies T et B
Hémopathies MDS…
LGL Leucémie à Lymphocyte à grands grains
> 500/mm3 de Lymphocytes à grands grains
2 phénotypes : T et NK
Spectre clinique: vaste….
Cytopénies poly arthrite rhumatoide
Voire prolifération sur un mode aigue
Globalement indolent
LGL et voie STAT3
• Environ 1/3 des patients LGL présentent une mutation de STAT3
Neutropénie idiopathique
• Un diagnostic d’élimination
• Neutropénie chronique
• Définition controversée dans la littérature
• Seuil 2000/mm3 pour équipe crétoise
• Seuil 500 /mm3 pour la majorité des équipes
Neutropénies idiopathiques
Neutropénies chroniques idiopathiques
• Neutropénie profonde ( mediane 400 ANC)• Femmes âge moyen (30-45 ans) = 80%• Sévérité variable, fluctuant• “Aspect moelle” variable le plus souvent pas de
blocage ou blocage tardfi• Manifestations associées : aphtes (1/3), douleurs
articulaires • Infections :
– ¼ des patients, parfois très sévères– Plus fréquentes si PNN < 0.5 G/L– Le plus souvent ORL/pulmonaire
Neutropénies chroniques idiopathiques
= neutropénies “mécanismes immunologiques”
Neutropénies avec anticorps anti PNN
+ Neutropénies immunes sans anticorps
-Lymphoproliférations LGL
-Maladies auto-immunes autres
-Neutropénies associées maladies malignes
-Neutropénies ethniques
Diagnostic d’élimination
• Pas de test diagnostic
• Faisceau d’éléments
Neutropénies chroniques idiopathiques
• Traitement :o Facteurs de croissance : G-CSF, petite dose
o Immunosuppresseurs si echec, intolerance
o Rien si peu ou pas de symptômes
• Surveillance +++o Consultation si fièvre
o Réevaluation regulière
• Evolutiono Fluctuations
o Parfois guérison
o Pas de leucémie
