KALETRA Solución Oral...KALETRA solución oral no debe administrarse una vez al día en pacientes pediátricos

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KALETRA® Solución Oral Lopinavir/Ritonavir

v. USPI112016 Página 1 de 35

PROYECTO DE INSERTO KALETRA® Solución Oral 80 mg/20 mg por mL Lopinavir/Ritonavir 1. INDICACIONES Y USO KALETRA está indicado, en combinación con otros medicamentos antirretrovirales para el tratamiento de la infección por el virus de inmunodeficiencia humana-1 (VIH-1) en pacientes adultos y pediátricos (14 días y mayores). Se deben tomar en consideración los siguientes puntos cuando se inicia la terapia con KALETRA:

• El uso de otros agentes activos con KALETRA está asociado con una mayor probabilidad de respuesta al tratamiento [ver y Microbiología (12.4) y Estudios Clínicos (14))].

• Las pruebas genotípicas o fenotípicas y/o el historial de tratamiento debiera guiar el uso de KALETRA [ver Microbiología (12.4)]. El número basal de sustituciones asociadas a resistencia a lopinavir afecta la respuesta virológica de KALETRA [ver Microbiología (12.4)].

2. DOSIS Y ADMINISTRACIÓN 2.1 Recomendaciones de administración en general KALETRA solución oral se debe tomar con la comida. 2.2 Recomendaciones de posología en pacientes pediátricos KALETRA solución oral no debe administrarse una vez al día en pacientes pediátricos <18 años de edad. La dosis de la solución oral debe administrarse utilizando una jeringa calibrada de dosificación. KALETRA solución oral no debe ser administrada a los neonatos antes de una edad post-menstrual (primer día del último período menstrual de la madre al nacimiento, más el tiempo transcurrido después del nacimiento) de 42 semanas y una edad postnatal de al menos 14 días se haya alcanzado [consultar Advertencias y Precauciones (5.2)]. KALETRA solución oral contiene 42.4% (v / v) de alcohol y 15.3% (w / v) de propilenglicol. Se debe prestar atención especial al cálculo preciso de la dosis de KALETRA, la transcripción de la orden de medicamentos, la información de dispensación y las instrucciones de dosificación para minimizar el riesgo de errores de medicación y de sobredosis. Esto es especialmente importante para los bebés y niños pequeños. Las cantidades totales de alcohol y propilenglicol a partir de todos los medicamentos que se debe dar a los pacientes pediátricos de 14 días a 6 meses de edad, se deben tener en cuenta a fin de evitar la toxicidad de estos excipientes [ver Advertencias y precauciones (5.2) y Sobredosis (10 )].

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Cálculos de la dosis pediátrica Calcular la dosis apropiada de KALETRA para cada paciente pediátrico individual basado en el peso corporal (kg) o el área de superficie corporal (BSA, por sus siglas en inglés) para evitar la dosis insuficiente o que excede a la dosis recomendada en adultos. El área de superficie corporal (BSA) se puede calcular de la siguiente forma:

La dosis de KALETRA se puede calcular en base al peso o al BSA: Basado en el Peso: Peso del paciente (kg) x dosis prescrita de lopinavir (mg/kg) = dosis administrada de lopinavir (mg) Basado en el BSA: BSA del paciente (m2) x dosis prescrita de lopinavir (mg/m2) = dosis administrada de lopinavir (mg) Si KALETRA solución oral se utiliza, el volumen (mL) de KALETRA solución oral se puede determinar de la siguiente forma: Volumen de la solución de KALETRA (mL) = dosis administrada de lopinavir (mg) ÷80 (mg/mL) Recomendación de dosificación en pacientes pediátricos de 14 días a 6 meses: En los pacientes pediátricos de 14 días a 6 meses de edad, la dosis recomendada de lopinavir / ritonavir utilizando KALETRA solución oral es de 16/4 mg / kg o de 300/75 mg/m2 dos veces al día. El médico debe calcular la dosis apropiada en base al peso corporal o la superficie corporal. La Tabla 1 resume el régimen de dosificación diaria recomendada para los pacientes pediátricos de 14 días a 6 meses. Se recomienda que KALETRA no se administre en combinación con efavirenz, nevirapina, o nelfinavir en pacientes <6 meses de edad. Tabla 1. Dosis oral diaria de KALETRA recomendada en pacientes pediátricos de 14 días a 6 meses Edad del paciente Basado en el peso (mg/kg) Basado en BSA (mg/m2) Frecuencia

14 días a 6 meses 16/4 300/75 Dos veces al día Recomendación de dosificación en pacientes pediátricos > 6 meses a < 18 años: Sin efavirenz, nevirapina o nelfinavir concomitante Recomendaciones de dosificación utilizando solución oral En los niños > 6 meses a < 18 años de edad, la dosis recomendada de lopinavir / ritonavir utilizando KALETRA solución oral sin efavirenz, nevirapina, o nelfinavir concomitante es de 230 / 57.5 mg / m2 dada dos veces al día, no exceder la dosis recomendada en adultos (400 / 100 mg [5 mL] dos veces al día). Si se prefiere la dosificación

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basada en el peso, la dosis recomendada de lopinavir / ritonavir para pacientes <15 kg es 12/3 mg/kg administrados dos veces al día y la dosis en pacientes ≥ 15 kg a 40 kg es 10/2.5 mg/kg dos veces al día. La Tabla 2 resume el régimen de dosificación diaria recomendada para los pacientes pediátricos de 6 meses a 18 años. Tabla 2. Dosis Oral Diaria de KALETRA en Pacientes Pediátricos de 6 meses a 18 años Edad del Paciente Basado en el Peso (mg/kg) Basado en el BSA (mg/m2) Frecuencia

6 meses a 18 años <15 kg 12/3

230/57.5 Dos veces al día ≥15 kg a 40 kg 10/2.5

Terapia concomitante: efavirenz, nevirapina o nelfinavir Recomendaciones de dosificación utilizando la solución oral Es necesario un aumento de la dosis de KALETRA a 300/75 mg/m2 utilizando KALETRA solución oral cuando se administra conjuntamente con efavirenz, nevirapina, o nelfinavir en niños (tanto inexpertos y con experiencia en tratamientos) de 6 meses a 18 años de edad, no exceder la dosis recomendada en adultos (533/133 mg [6.5 mL] dos veces al día). Si se prefiere la dosificación basada en el peso, la dosis recomendada para los pacientes <15 kg es de 13 / 3.25 kg mg / dos veces al día y la dosis para pacientes > 15 kg a 45 kg es de 11/2.75 mg/kg administrados dos veces al día. 2.4 Recomendaciones de dosis en el embarazo • Evitar el uso de KALETRA solución oral en mujeres embarazadas [ver Uso en Poblaciones Específicas (8.1)]. 3. FORMA FARMACÉUTICA Y CONCENTRACION

• Solución oral: líquido de color amarillo claro a naranja contiene 400 mg de lopinavir y 100 mg de ritonavir por cada 5 mL (80 mg de lopinavir y 20 mg de ritonavir por mL).

4. CONTRAINDICACIONES

• KALETRA está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad clínicamente significativa previamente demostrada (por ejemplo, necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, urticaria, angioedema) a cualquiera de sus ingredientes, incluyendo ritonavir.

• La administración concomitante de KALETRA está contraindicada con medicamentos que son altamente dependientes del CYP3A para su eliminación y en los que las concentraciones plasmáticas elevadas están asociadas a reacciones graves y/o que amenazan la vida.

• La administración concomitante de KALETRA está contraindicada con inductores potentes del CYP3A en donde las concentraciones plasmáticas significativamente reducidas de lopinavir pueden estar asociadas con la posibilidad de la pérdida de la respuesta virológica y la posible resistencia y la resistencia cruzada. Estos fármacos se detallan en la Tabla 3.

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Tabla 3 Fármacos que están contraindicados con KALETRA

Tipo de fármaco fármacos dentro del tipo que está contraindicado con KALETRA Comentarios clínicos

Antagonistas Alfa1- adrenérgicos

Alfuzosina Concentraciones de alfuzosina potencialmente aumentadas pueden resultar en hipotensión

Antiarrítmicos Dronedarona Potencial de arritmias cardiacas Contra la-gota Colchicinaa Potencial de reacciones graves y/o que ponen en

riesgo la vida en pacientes con insuficiencia renal y/o hepática.

Antimicobacterianos Rifampina Puede conducir a la pérdida de la respuesta virológica y una posible resistencia a KALETRA o a la clase de los inhibidores de la proteasa u otros agentes antirretrovirales administrados conjuntamente [.

Antipsicóticos Lurasidona Pimozida

Potencial para reacciones graves y/o que amenazan la vida. Potencial para reacciones graves y/o que amenazan la vida, tales como arritmias cardiacas.

Derivados de la ergotamina Dihidroergotamina, ergotamina, metilergonovina

Potencial de toxicidad aguda por derivados del ergot, caracterizada por vasoespasmo periférico e isquemia de las extremidades y otros tejidos

Agente de motilidad GI Cisaprida Potencial de arritmias cardiacas

Antiviral de acción directa contra Hepatitis C

Elbasvir/grazoprevir Potencial de riesgo incrementado de elevaciones de la alanina transaminasa (ALT).

Productos a base de Hierbas Hierba de San Juan (Hipericum perforatum)

Puede llevar a la pérdida de la respuesta virológica y la posible resistencia a KALETRA o al tipo de inhibidores de proteasa.

Inhibidores de la HMG Co-A reductasa

Lovastatina, simvastatina Riesgo de miopatía incluyendo rabdomiólisis

Inhibidor de la enzima PDE5 Sildenafilo b (Revatio ®) cuando se utiliza para el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar

. Potencial de eventos adversos asociados con sildenafilo, incluyendo anormalidades visuales, hipotensión, erección prolongada y síncope.

Neurolépticos Pimozida Riesgo de arritmias cardiacas Sedantes / hipnóticos Triazolam; midazolam administrado

oralmentec Sedación o depresión respiratoria prolongada o aumentada

a ver interacciones medicamentosas (7), Tabla 5 para las dosis de colchicina en pacientes con función hepática y renal normal. b ver interacciones medicamentosas (7), Tabla 5 para la co-administración de sildenafilo en pacientes con disfunción eréctil. c ver interacciones medicamentosas (7), Tabla 5 para midazolam parental.

5. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES 5.1 Riesgo de reacciones adversas graves por interacciones medicamentosas El inicio de KALETRA, un inhibidor del CYP3A, en pacientes que reciben medicamentos metabolizados por CYP3A o el inicio de medicamentos metabolizados por CYP3A4 en pacientes que reciben KALETRA, puede incrementar las concentraciones plasmáticas de los medicamentos metabolizados por CYP3A4. El inicio de medicamentos que

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inhiben o inducen el CYP3A4 puede incrementar o disminuir las concentraciones de KALETRA, respectivamente. Estas interacciones pueden llevar a:

• Reacciones adversas clínicamente significativas, que potencialmente pueden llevar a eventos severos, que amenazan la vida o fatales, por las mayores exposiciones de los medicamentos concomitantes.

• Reacciones adversas clínicamente significativas por mayores exposiciones de KALETRA. • Pérdida del efecto terapéutico de KALETRA y posible desarrollo de resistencia.

Ver la Tabla 11 para los pasos a seguir para prevenir o manejar estas interacciones medicamentosas posibles y conocidas [ver Interacciones medicamentosas (7)]. Considerar el potencial para interacciones farmacológicas precio a y durante la terapia con KALETRA; revisar los medicamentos concomitantes durante la terapia con KALETRA, y monitorizar para las reacciones adversas asociadas con los medicamentos concomitantes [ver Contraindicaciones (4) e Interacciones medicamentosas (7)]. 5.2 Toxicidad en neonatos prematuros KALETRA solución oral contiene alcohol (42.4% v / v) y propilenglicol (15.3% w / v). Cuando se administra concomitantemente con propilenglicol, etanol inhibe competitivamente el metabolismo del propilenglicol, que puede conducir a concentraciones elevadas. Los recién nacidos prematuros pueden estar en mayor riesgo de eventos adversos asociados al propilenglicol debido a la disminución de la capacidad para metabolizar el propilenglicol, lo que conduce a la acumulación y los efectos adversos potenciales. Se han reportado, post-comercialización, casos con amenaza a la vida, de toxicidad cardiaca (incluyendo bloqueo AV completo, bradicardia y cardiomiopatía), acidosis láctica, insuficiencia renal aguda, depresión del SNC y complicaciones respiratorias que conducen a la muerte, predominantemente en los recién nacidos prematuros que recibieron KALETRA solución oral. KALETRA solución oral no debe utilizarse en los recién nacidos prematuros en el período postnatal inmediato, debido a los posibles efectos tóxicos. Una dosis segura y eficaz de KALETRA solución oral en esta población de pacientes no ha sido establecida. Sin embargo, si el beneficio de utilizar KALETRA solución oral para tratar la infección del VIH en los bebés inmediatamente después de nacer supera los riesgos potenciales, los bebés deben ser monitoreados de cerca por los aumentos en la osmolaridad sérica y creatinina sérica; y de toxicidad relacionada con KALETRA solución oral incluyendo: hiperosmolalidad, con o sin acidosis láctica, toxicidad renal, depresión del SNC (incluyendo estupor, coma, y la apnea), convulsiones, hipotonía, arritmias cardíacas y cambios en el ECG, y hemólisis. Las cantidades totales de alcohol y propilenglicol de todos los medicamentos que van a ser administrados en los niños deben ser tomados en cuenta con el fin de evitar la toxicidad de estos excipientes [ver Dosis y Administración (2.3) y Sobredosis (10)]. 5.3 Pancreatitis Se ha observado pancreatitis en pacientes que reciben tratamiento con KALETRA, incluyendo aquéllos que desarrollaron elevaciones marcadas de los triglicéridos. En algunos casos, se ha observado la muerte. Aunque una relación causal con KALETRA no se ha establecido, las elevaciones marcadas de los triglicéridos son un factor de riesgo para el desarrollo de pancreatitis [ver Advertencias y precauciones (5.9)]. Los pacientes con enfermedad avanzada del VIH-1 pueden estar en mayor riesgo de niveles elevados de triglicéridos y pancreatitis; y los pacientes con antecedentes de pancreatitis pueden estar en mayor riesgo de recurrencia durante el tratamiento con KALETRA.

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Se debe considerar pancreatitis en caso de que aparezcan los síntomas clínicos (náuseas, vómitos, dolor abdominal) o alteraciones en los valores de laboratorio (tales como el aumento de los valores de lipasa y amilasa sérica) que sugieran la ocurrencia de pancreatitis. Los pacientes que presenten estos síntomas deben ser evaluados y KALETRA y/u otra terapia antirretroviral se debe suspender según sea clínicamente pertinente. 5.4 Hepatotoxicidad Los pacientes con hepatitis B o C subyacente o elevaciones marcadas en las transaminasas antes del tratamiento pueden estar en mayor riesgo de aparición o empeoramiento de las elevaciones de transaminasas o la descompensación hepática con el uso de KALETRA. Ha habido informes posteriores a la comercialización de disfunción hepática, incluyendo algunas muertes. Por lo general, esto ha ocurrido en pacientes con enfermedad avanzada de VIH-1 que toman múltiples medicamentos concomitantes en el marco de la hepatitis crónica o la cirrosis subyacente. No se ha establecido una relación causal con el tratamiento con KALETRA. Las transaminasas elevadas con o sin niveles elevados de bilirrubina se han reportado en pacientes monoinfectados con VIH-1 y no infectados tan pronto como 7 días después del inicio de KALETRA en combinación con otros agentes antirretrovirales. En algunos casos, la disfunción hepática era grave; sin embargo, no se ha establecido una relación causal definitiva con el tratamiento de KALETRA. Se deben llevar a cabo pruebas de laboratorio adecuadas antes de iniciar el tratamiento con KALETRA y los pacientes deben ser monitoreados de cerca durante el tratamiento. El aumento de la vigilancia AST/ALT se debe considerar en los pacientes con hepatitis crónica o cirrosis subyacente, especialmente durante los primeros meses de tratamiento con KALETRA [ver Uso en poblaciones específicas (8.6)]. 5.5 Prolongación del intervalo QT Se han reportado casos posteriores a la comercialización de la prolongación del intervalo QT y torsade de pointes, aunque la causalidad de KALETRA no pudo establecerse. Se recomienda evitar su uso en pacientes con síndrome de QT largo congénito, aquéllos con hipopotasemia; y con otros fármacos que prolongan el intervalo QT [ver Farmacología clínica (12.3)]. 5.6 Prolongación del intervalo PR Lopinavir / ritonavir prolonga el intervalo PR en algunos pacientes. Se han reportado casos de segundo o tercer grado de bloqueo auriculoventricular. KALETRA debe utilizarse con precaución en pacientes con enfermedad subyacente estructural del corazón, anomalías del sistema de conducción preexistentes, cardiopatía isquémica o miocardiopatías, ya que estos pacientes pueden estar en mayor riesgo de desarrollar trastornos de la conducción cardíaca. El impacto en el intervalo PR de la coadministración de KALETRA con otros fármacos que prolongan el intervalo PR (incluyendo antagonistas del calcio, bloqueadores beta-adrenérgicos, digoxina y atazanavir) no ha sido evaluado. Como resultado, la administración concomitante de KALETRA con estos medicamentos debe realizarse con precaución, sobre todo con aquellos fármacos metabolizados por el CYP3A. Se recomienda la vigilancia clínica [ver Farmacología clínica (12.3)].

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5.7 Diabetes mellitus / Hiperglicemia Se ha observado diabetes mellitus de nuevo inicio, exacerbación de la diabetes mellitus preexistente e hiperglicemia durante la vigilancia posterior a la comercialización en pacientes infectados con VIH-1 que recibieron terapia con inhibidores de la proteasa. Algunos pacientes requirieron la iniciación o el ajuste de la dosis de insulina o hipoglicemiantes orales para el tratamiento de estos eventos. En algunos casos, se ha producido cetoacidosis diabética. En aquellos pacientes que suspendieron la terapia con inhibidores de la proteasa, la hiperglicemia persistió en algunos casos. Debido a que estos eventos han sido reportados voluntariamente durante la práctica clínica, las estimaciones de la frecuencia no se pueden llevar a cabo y no se ha establecido una relación causal entre el tratamiento con inhibidores de la proteasa y estos eventos. Considerar monitorizar para hiperglicemia, diabetes mellitus de nuevo inicio o una exacerbación de la diabetes mellitus preexistente en pacientes tratados con KALETRA. 5.8 Síndrome de reconstitución inmune Se ha observado el síndrome de reconstitución inmune en pacientes tratados con terapia antirretroviral combinada, incluyendo KALETRA. Durante la fase inicial del tratamiento antirretroviral combinado, los pacientes cuyo sistema inmune responde, pueden desarrollar una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas indolentes o residuales (como la infección por Mycobacterium avium, citomegalovirus, neumonía por Pneumocystis jiroveci [PCP], o la tuberculosis), que pueden requerir una evaluación adicional y tratamiento. También se han registrado trastornos autoinmunes (tales como la enfermedad de Graves, la polimiositis, y el síndrome de Guillain-Barré) en el caso de reconstitución inmune, sin embargo, el tiempo de inicio es más variable, y puede ocurrir muchos meses después de la iniciación del tratamiento. 5.9 Elevación de lípidos El tratamiento con KALETRA ha producido un gran aumento en la concentración de colesterol total y los triglicéridos [ver Reacciones Adversas (6.1)]. Las pruebas de triglicéridos y del colesterol se deben realizar antes de iniciar el tratamiento con KALETRA y a intervalos periódicos durante la terapia. Los trastornos lipídicos deben tratarse como se considere clínicamente apropiado, teniendo en cuenta las posibles interacciones entre los medicamentos con KALETRA y los inhibidores de la HMG-CoA reductasa [ver Contraindicaciones (4) e Interacciones medicamentosas (7.3)]. 5.10 Redistribución de la grasa La redistribución / acumulación de la grasa en el cuerpo incluyendo la obesidad central, el aumento de la grasa dorsocervical (joroba de búfalo), el adelgazamiento periférico, el adelgazamiento facial, el aumento de los senos y el "aspecto cushingoide" se han observado en pacientes que reciben terapia antirretroviral. Actualmente se desconocen el mecanismo y las consecuencias a largo plazo de estos acontecimientos. Aún no se ha establecido una relación causal. 5.11 Pacientes con hemofilia El aumento de hemorragias, incluyendo hematomas cutáneos espontáneos y hemartrosis se ha reportado en pacientes con hemofilia tipo A y B tratados con inhibidores de la proteasa. En algunos pacientes se administró el

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factor VIII adicional. En más de la mitad de los casos notificados, se continuó o se reintrodujo el tratamiento con inhibidores de la proteasa. No se ha establecido una relación causal entre el tratamiento con inhibidores de la proteasa y estos eventos. 5.12 Resistencia / Resistencia cruzada Debido a que el potencial de resistencia cruzada entre los inhibidores de la proteasa del VIH no se ha explorado a fondo en los pacientes tratados con KALETRA, se desconoce qué efecto tendrá la terapia con KALETRA sobre la actividad de los inhibidores de la proteasa administrados posteriormente [ver Microbiología (12.4)]. 6. REACCIONES ADVERSAS Las siguientes reacciones adversas se discuten en mayor detalle en otras secciones.

• Prolongación del intervalo QT, Prolongación del intervalo PR [ver Advertencias y precauciones (5.5, 5.6)] • Interacciones medicamentosas [ver Advertencias y precauciones (5.1)] • Pancreatitis [ver Advertencias y precauciones (5.3)] • Hepatotoxicidad [ver Advertencias y precauciones (5.4)]

6.1 Experiencia en ensayos clínicos Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica. Reacciones adversas en pacientes pediátricos KALETRA solución oral dosificado hasta 300/75 mg / m2 se ha estudiado en 100 pacientes pediátricos de 6 meses a 12 años de edad. El perfil de las reacciones adversas observado durante el Estudio 940 fue similar al de los pacientes adultos. Disgeusia (22%), vómitos (21%) y diarrea (12%) fueron las reacciones adversas más frecuentes de cualquier gravedad reportadas en pacientes pediátricos tratados con la terapia de combinación de un máximo de 48 semanas en el Estudio 940. Un total de 8 pacientes experimentaron reacciones adversas de intensidad moderada a severa. Entre las reacciones adversas que cumplen estos criterios y que se reportaron por los 8 individuos incluyen: hipersensibilidad (caracterizada por fiebre, erupción e ictericia), pirexia, infección viral, estreñimiento, hepatomegalia, pancreatitis, vómitos, aumento de la alanina aminotransferasa, piel seca, erupción cutánea y disgeusia. Rash fue el único caso de los mencionados que se produjo en 2 o más individuos (N = 3). KALETRA solución oral en dosis de 300/75 mg / m2 se ha estudiado en 31 pacientes pediátricos de 14 días a 6 meses de edad. El perfil de las reacciones adversas en el Estudio 1030 fue similar al que se observó en niños mayores y adultos. No se observaron reacciones adversas en más del 10% de los individuos. Entre las reacciones adversas de intensidad moderada a grave que se produjo en 2 o más individuos se incluye la disminución del recuento de neutrófilos (N = 3), la anemia (N = 2), los niveles altos de potasio (N = 2), y los bajos en sodio (N = 2).

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KALETRA solución oral y cápsulas de gelatina blanda con dosis de más altas que las dosis recomendadas, incluyendo 400/100 mg / m2 (sin NNRTI concomitante); y 480/120 mg / m2 (con NNRTI concomitante), se han estudiado en 26 pacientes pediátricos de 7 a 18 años de edad en el Estudio 1038. A los pacientes también se les agregó saquinavir mesilato a su régimen en la semana 4. La erupción cutánea (12%), el colesterol sanguíneo anormal (12%) y los triglicéridos sanguíneos anormales (12%) fueron las únicas reacciones adversas notificadas en más del 10% de sujetos. Entre las reacciones adversas de intensidad moderada a grave que se produjeron en 2 o más individuos se incluyen: exantema (N = 3), los triglicéridos en sangre anormal (N = 3), y el electrocardiograma del Intervalo QT prolongado (N = 2). Ambos sujetos con prolongación del intervalo QT tenían condiciones predisponentes adicionales, tales como alteraciones electrolíticas, medicación concomitante, o anormalidades cardíacas preexistentes. Anomalías de Laboratorio en Pacientes Pediátricos Los porcentajes de pacientes pediátricos tratados con la terapia de combinación incluyendo KALETRA con anomalías de laboratorio grado 3-4 se presentan en la Tabla 4. Tabla 4. Anomalías de Laboratorio grado 3-4 Registradas en ≥ 2% Pacientes Pediátricos en el Estudio 940

Variable Límite1 KALETRA Dos veces al Día + RTI (N=100) Química Alto

Sodio > 149 mEq/L 3% Bilirrubina total ≥3.0 x ULN 3%

SGOT/AST >180 U/L 8% SGPT/ALT >215 U/L 7%

Colesterol total >300 mg/dL 3% Amilasa >2.5 x ULN 7%2 Química Bajo

Sodio < 130 mEq/L 3% Hematología Bajo

Recuento de Plaquetas < 50 x 109/L 4% Neutrófilos < 0.40 x 109/L 2%

1 ULN = Límite superior del rango normal 2 Individuos con amilasa grado 3-4 confirmado por las elevaciones en amilasa pancreática 6.2 Experiencia posterior a la comercialización Las siguientes reacciones adversas han sido comunicadas durante el uso de KALETRA posterior a la comercialización. Debido a que estas reacciones son reportadas voluntariamente por una población de tamaño desconocido, no es posible estimar de manera fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a KALETRA. El cuerpo como un todo Se ha informado sobre la redistribución / acumulación de grasa corporal [ver Advertencias y precauciones (5.10)]. Cardiovascular Bradiarritmias. Bloqueo AV de primer grado, bloqueo AV de segundo grado, bloqueo AV de tercer grado, prolongación del intervalo QTc, torsades (torsade) de pointes [ver Advertencias y precauciones (5.5, 5.6)].

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Piel y anexos Necrólisis epidérmica tóxica (NET), síndrome de Stevens-Johnson y eritema multiforme. 7. INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS También ver Contraindicaciones (4), Advertencias y precauciones (5.1), Farmacología clínica (12.3) 7.1 Potencial de KALETRA de afectar otros medicamentos Lopinavir / ritonavir es un inhibidor del CYP3A y puede aumentar las concentraciones plasmáticas de agentes que son metabolizados principalmente por el CYP3A. Los agentes que están extensamente metabolizados por el CYP3A y tienen alto metabolismo de primer paso parecen ser los más susceptibles a los grandes aumentos del AUC (> 3 veces) cuando se co-administra con KALETRA. Por lo tanto, está contraindicada la administración concomitante de KALETRA con fármacos altamente dependientes del CYP3A para su eliminación y en los que las concentraciones plasmáticas elevadas están asociadas con acontecimientos graves y / o potencialmente mortales. La administración conjunta con otros sustratos del CYP3A puede requerir un ajuste de la dosis o un control adicional, como se muestra en la Tabla 5. Además, KALETRA induce la glucuronidación. Datos publicados sugieren que lopinavir es un inhibidor de OATP1B1. 7.2 Potencial de otros fármacos de afectar lopinavir Lopinavir / ritonavir es un sustrato del CYP3A; por lo tanto, los fármacos que inducen el CYP3A pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de lopinavir y reducir el efecto terapéutico de KALETRA. Aunque no se observó en el estudio de interacción medicamentosa de KALETRA / ketoconazol, la administración conjunta de KALETRA y otros medicamentos que inhiben el CYP3A puede aumentar las concentraciones plasmáticas de lopinavir. 7.3 Interacciones medicamentosas establecidas y otras potencialmente significativas La Tabla 5 proporciona una lista de las interacciones entre medicamentos establecidos o potencialmente y clínicamente significativos. La alteración de la dosis o del régimen se puede recomendar en base a los estudios de interacción de fármacos o a la interacción predicha [ver Farmacología clínica (12.3) para la magnitud de la interacción]. Tabla 5. Interacciones medicamentosas establecidas y otras potencialmente significativas

Tipo de fármaco concomitante: Nombre del fármaco

Efecto sobre la concentración de lopinavir o el fármaco concomitante

Comentarios clínicos

Agentes Antivirales VIH-1 Inhibidor de la Proteasa VIH-1: fosamprenavir / ritonavir

↓ amprenavir ↓ lopinavir

Se ha observado un aumento de la frecuencia de reacciones adversas con la administración conjunta de estos medicamentos. No se ha establecido las dosis apropiadas de las combinaciones con respecto a la seguridad y la eficacia.

Inhibidor de la Proteasa VIH-1: ↑ indinavir Disminuir la dosis de indinavir a 600 mg dos veces al día,

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indivinavir* cuando se coadministra con KALETRA 400/100 mg dos veces al día. KALETRA una vez al día no se ha estudiado en combinación con indinavir.

Inhibidor de la Proteasa VIH-1: nelfinavir*

↑ nelfinavir ↑ M8 metabolito de nelfinavir ↓ lopinavir

No se recomienda el uso de KALETRA una vez al día en combinación con nelfinavir [ver Dosis y Administración (2)].

Inhibidor de la Proteasa VIH-1: ritonavir*

↑ lopinavir No se ha establecido la dosis adecuada de ritonavir adicional en combinación con KALETRA con respecto a la seguridad y eficacia.

Inhibidor de la Proteasa VIH-1: saquinavir*

↑ saquinavir La dosis de saquinavir es 1000 mg dos veces diaria, cuando se coadministra con KALETRA 400/100 mg dos veces diaria. KALETRA una vez al día no ha sido estudiada en combinación con saquinavir.

Inhibidor de la Proteasa VIH-1: tipranavir*

↓ lopinavir La co-administración con tipranavir (500 mg dos veces al día) y ritonavir (200 mg dos veces al día) no se recomienda.

VIH CCR5 – Antagonista: maraviroc*

↑ maraviroc . Cuando es coadministrado, los pacientes deben recibir 150 mg dos veces al día de maraviroc. Para mayores detalles ver la información de prescripción completa de maraviroc.

Inhibidores No Nucleósidos de la Transcriptasa Reversa: efavirenz * nevirapina *

↓ lopinavir KALETRA una vez al día en combinación con efavirenz o nevirapina no se recomienda [ver Dosis y Administración (2)]

Inhibidores No Nucleósidos de la Transcriptasa Reversa: delavirdina

↑ lopinavir Las dosis adecuadas de la combinación con respecto a la seguridad y eficacia aún no se han establecido.

Inhibidores Nucleósidos de la Transcriptasa Reversa: didanosina

Para KALETRA solución oral, se recomienda que didanosina se administre con el estómago vacío; por lo tanto, la didanosina debe administrarse una hora antes o dos horas después de KALETRA solución oral (se administra con alimentos).

Inhibidores Nucleósidos de la Transcriptasa Reversa: Tenofovir disproxil fumarato*

↑ tenofovir . Los pacientes tratados con KALETRA y tenofovir se deben vigilar por las reacciones adversas asociadas a tenofovir.

Inhibidores Nucleósidos de la Transcriptasa Reversa: abacavir zidovudina

↓ abacavir ↓ zidovudina

. Se desconoce la importancia clínica de esta interacción potencial.

Otros Agentes Antiarrítmicos por ejemplo: amiodarona, bepridil, lidocaína (sistémica), quinidina

↑ antiarrítmicos Para antiarrítmicos contraindicados, ver Contraindicaciones (4). Se recomienda precaución y monitorización de la concentración terapéutica (si está disponible) para los antiarrítmicos cuando se co-administran con KALETRA

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Agentes contra el cáncer: vincristina, vinblastina, dasatinib, nilotinib

↑ agentes contra el cáncer Para la vincristina y vinblastina, se debe considerar la posibilidad de retener temporalmente el régimen antirretroviral que contiene ritonavir en pacientes que desarrollen efectos secundarios significativos hematológicos o gastrointestinales cuando se administra KALETRA simultáneamente con vincristina o vinblastina. Si el régimen antirretroviral debe ser retenido por un período prolongado, se debe considerar la posibilidad de iniciar un régimen revisado que no incluya un inhibidor del CYP3A o P-gp. Una disminución de la dosis o un ajuste del intervalo de dosis de nilotinib y dasatinib pueden ser necesarios para los pacientes que requieren la administración conjunta con inhibidores del CYP3A fuertes como KALETRA. Referirse a la información de prescripción de nilotinib y dasatinib para las instrucciones de dosificación.

Anticoagulantes: warfarina, rivaroxaban

↑↓ warfarina ↑ rivaroxaban

Las concentraciones de warfarina pueden ser afectadas. Se recomienda la monitorización inicial frecuente de la INR durante la co-administración de KALETRA y warfarina. Evitar el uso concomitante de rivaroxaban y KALETRA. La co-administración de KALETRA y rivaroxaban puede llevar al riesgo aumento de sangrado.

Anticonvulsivos: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína

↓ lopinavir ↓ fenitoína

KALETRA puede ser menos eficaz debido a la disminución de las concentraciones plasmáticas de lopinavir en pacientes que toman estos fármacos de forma concomitante y se debe utilizar con precaución. KALETRA no se debe administrar una vez al día en combinación con carbamazepina, fenobarbital o fenitoína. Además, la co-administración de fenitoína y KALETRA puede causar disminuciones en las concentraciones de fenitoína en estado estacionario. Los niveles de fenitoína deben ser monitoreados cuando se administren conjuntamente con KALETRA.

Anticonvulsivos: lamotrigina, valproato

↓ lamotrigina ↓ o ↔ valproato

Puede ser necesario el aumento de la dosis de lamotrigina o de valproato cuando se administra conjuntamente con KALETRA y puede estar indicado el seguimiento de la concentración terapéutica de lamotrigina; particularmente durante los ajustes de la dosis.

Antidepresivos: bupropión

↓ bupropión ↓ metabolito activo, hidroxibupropión

KALETRA). Los pacientes recibiendo KALETRA y bupropión simultáneamente deben ser monitoreados para una respuesta clínica adecuada al bupropión.

Antidepresivos: trazodona

↑ trazodona Se han observado reacciones adversas como náuseas, mareos, hipotensión y síncope tras la administración conjunta de trazodona y ritonavir. Se debe considerar

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una dosis menor de trazodona.

Antiinfeccioso: claritromicina

↑ claritromicina Para los pacientes con insuficiencia renal, ajustar la dosis de claritromicina de la siguiente manera: • Para los pacientes en KALETRA con CLCR 30 a 60 mL / min, la dosis de claritromicina se debe reducir en un 50%. • Para los pacientes en KALETRA con CLCR <30 mL / min, la dosis de claritromicina se debe reducir en un 75%. No es necesario el ajuste de dosis en pacientes con función renal normal.

Antifúngicos: ketoconazol*, itraconazol, voriconazol isavuconazonio sulfato

↑ ketoconazol ↑ itraconazol ↓ voriconazol ↓ isavuconazonio

No se recomiendan altas dosis de ketoconazol (> 200 mg / día) o de itraconazol (> 200 mg / día). La coadministración de voriconazol con KALETRA debe evitarse a menos que una evaluación del beneficio/riesgo al paciente justifique el uso de voriconazol. Isavuconazonio y KALETRA deben co-administrarse con precaución. Deben considerarse terapias antifúngicas herbales alternativas en estos pacientes.

Contra la gota: colchicina

↑ colchicina La administración concomitante de colchicina está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal y/o hepática [ver Contraindicaciones (4)]. Para pacientes con función renal o hepática normal: Tratamiento de brotes de gota: co-administración de colchicina en pacientes en KALETRA: 0.6 mg (1 tableta) x 1 dosis, seguido de 0,3 mg (media tableta) 1 hora más tarde. Dosis a repetirse no antes de 3 días. Profilaxis de brotes de gota: co-administración de colchicina en pacientes con KALETRA: Si el régimen original de colchicina era de 0.6 mg dos veces al día, el régimen debe ajustarse a 0.3 mg una vez al día. Si el régimen original de colchicina era de 0.6 mg una vez al día, el régimen se debe ajustar a 0.3 mg una vez cada dos días. Tratamiento de la fiebre mediterránea familiar (FMF): co-administración de colchicina en pacientes con KALETRA: Dosis máxima diaria de 0.6 mg (se puede dar como 0.3 mg dos veces al día).

Antimicobacteriano: Bedaquilina

↑ bedaquilina

Para antimicobacterianos contraindicados, ver Contraindicaciones (4). Bedaquilina solamente debe utilizarse con KALETRA si el

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beneficio de la co-administración sobrepasa el riesgo.

Antimicobacteriano: rifabutina*

↑ rifabutina y metabolismo de rifabutina

Se recomienda reducir la dosis de rifabutina en al menos el 75% de la dosis habitual de 300 mg / diaria (es decir, una dosis máxima de 150 mg cada dos días o tres veces por semana). Es necesario el incremento de la vigilancia de las reacciones adversas en los pacientes que recibieron la combinación. Puede ser necesaria la reducción adicional de la dosis de rifabutina.

Antiparasitario: atovacuona

↓ atovacuona Se desconoce la importancia clínica: sin embargo, el aumento de la dosis de atovacuona puede ser necesaria.

Antipsicóticos: Quetiapina

↑ quetiapina Inicio de KALETRA en pacientes recibiendo quetiapina: Considerar una terapia antiretroviral alternativa para evitar incrementos en las exposiciones de quetiapina. Si la co-administración es necesaria, reducir la dosis de quetiapina a 1/6 de la dosis actual y monitorizar para reacciones adversas asociadas a quetiapina. Referirse a la información de prescripción de quetiapina para las recomendaciones para monitorizar las reacciones adversas. Inicio de quetiapina en pacientes recibiendo KALETRA: Referirse a la información de prescripción de quetiapina para la dosificación inicial y titulación de quetiapina.

Sedantes/hipnóticos: midazolam administrado por vía parental

↑midazolam Para sedantes/hipnóticos contraindicados, ver Contraindicaciones (4). Si KALETRA se coadministra con midazolam por vía parenteral, se debe monitorizar estrechamente por depresión respiratoria y sedación prolongada y considerar el ajuste de la dosis.

Contraceptivos: etinilestradiol*

↓ etinilestradiol Debido a que las concentraciones de anticonceptivos con esteroides se pueden alterar si se co-administra KALETRA con anticonceptivos orales o con el parche contraceptivo, se recomiendan métodos alternativos de anticoncepción no hormonal.

Corticosteroides (sistémicos): ej: budesonida, dexametasona, prednisona

↓ lopinavir ↑ glucocorticoides

Utilizar con precaución. KALETRA puede ser menos eficaz debido a la disminución de las concentraciones plasmáticas de lopinavir en pacientes que toman estos fármacos de forma concomitante. El uso concomitante puede provocar el aumento de las concentraciones de esteroides y las concentraciones reducidas de cortisol sérico. El uso concomitante de glucocorticoides que son metabolizados por el CYP3A, particularmente para uso a largo plazo, debe considerar el beneficio potencial del tratamiento frente al riesgo de los efectos sistémicos de

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los corticoesteroides. El uso concomitante puede aumentar el riesgo de aparición de efectos sistémicos de los corticoesteroides, incluyendo síndrome de Cushing y supresión adrenal.

Dihidropiridina Bloqueadores de los Canales de Calcio: por ejemplo, felodipino, nifedipina, nicardipina

↑ dihidropiridina bloqueadores de los canales de calcio

Se recomienda la monitorización clínica de pacientes y puede considerarse una reducción en la dosis del bloqueador de los canales de calcio dihidropiridina.

Disulfiram / metronidazol KALETRA solución oral contiene alcohol, lo cual puede producir reacciones parecidas a disulfiram cuando se coadministra con disulfiram u otros medicamentos que producen esta reacción (por ejemplo, metronidazol).

Antagonistas de los receptores de la endotelina: bosentan

↑ bosentan Administración concomitante de bosentan en pacientes de KALETRA: En pacientes que han sido tratados con KALETRA durante al menos 10 días, comienzan con bosentan a 62.5 mg una vez al día o cada dos días en base a la tolerancia individual. Co-administración de KALETRA en pacientes de bosentan: Suspender el uso del bosentan al menos 36 horas antes de la iniciación de KALETRA. Después de al menos 10 días de haber iniciado KALETRA, reanudar el bosentan a 62.5 mg una vez al día o cada dos días en base a la tolerancia individual.

Antiviral de acción directa contra Hepatitis C: boceprevir* simeprevir ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y dasabuvir*

↓ lopinavir ↓ boceprevir ↓ ritonavir

Para antivirales de acción directa contra hepatitis C contraindicados, ver Contraindicaciones (4). No es recomendable la administración conjunta de KALETRA y boceprevir, simeprevir u ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y dasabuvir.

Inhibidores de la HMG-CoA Reductasa: atorvastatina rosuvastatina

↑ atorvastatina ↑ rosuvastatina

Para inhibidores de la HMG-CoA reductasa contraindicados, ver Contraindicaciones (4). Utilizar atorvastatina con precaución y con la menor dosis necesaria. Titular la dosis de rosuvastatina con cuidado y utilizar la dosis mínima necesaria; no exceder la dosis de rosuvastatina de 10 mg / al día.

Inmunosupresores: ej: ciclosporina, tacrolimus, sirolimus

↑ inmunosupresores Se recomienda la vigilancia de la concentración terapéutica de agentes inmunosupresores cuando se administran conjuntamente con KALETRA.

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Esteroides Intranasales o de Inhalación por ejemplo: fluticasona, budesonida

↑ glucocorticoides El uso concomitante de KALETRA y fluticasona u otros glucocorticoides metabolizados por el CYP3A no es recomendable a menos que el beneficio potencial del tratamiento sea mayor que el riesgo de los efectos corticosteroides sistémicos. El uso concomitante puede resultar en un aumento de las concentraciones de esteroides y reducir las concentraciones séricas de cortisol. Se ha reportado efectos corticosteroides sistémicos incluyendo síndrome de Cushing y supresión adrenal durante el uso posterior a la comercialización en pacientes cuando ciertos productos que contienen ritonavir han sido co-administrados con propionato de fluticasona o budesonida.

Beta-agonistas de larga duración: salmeterol

↑ salmeterol No se recomienda la administración concomitante de salmeterol y KALETRA. La combinación puede resultar en un mayor riesgo de eventos adversos cardiovasculares asociados con salmeterol, incluyendo la prolongación del intervalo QT, palpitaciones y taquicardia sinusal.

Analgésicos Narcóticos: metadona,* fentanilo

↓ metadona ↑ fentanilo

Puede ser necesario aumentar la dosis de metadona cuando se co-administra con KALETRA. . Se recomienda una vigilancia cuidadosa de los efectos terapéuticos y adversos (incluyendo la depresión respiratoria potencialmente mortal) cuando fentanilo se administra de forma concomitante con KALETRA.

Inhibidores PDE5: avanafil, sildenafil, tadalafil, vardenafil

↑ avanafil ↑ sildenafil ↑ tadalafil ↑ vardenafil

Para los inhibidores PDE5 contraindicados, [ver Contraindicaciones (4)]. No utilizar KALETRA con avanafil ya que no se ha establecido un régimen de dosificación de avanafil seguro y eficaz. Se deberá prestar especial atención cuando se prescriba sildenafilo, tadalafilo, o vardenafilo en pacientes que reciben KALETRA. La administración concomitante de KALETRA con estos fármacos que aumenten considerablemente sus concentraciones y puede resultar en un aumento en las reacciones adversas asociadas a los inhibidores de la PDE5, tales como la hipotensión, síncope, alteraciones visuales y erección prolongada. Uso de inhibidores de la PDE5 para la hipertensión arterial pulmonar (HAP): Sildenafil (Revatio®) está contraindicado [ver Contraindicaciones (4)]. Se recomiendan los siguientes ajustes de dosis para el uso de tadalafilo (Adcirca®) con KALETRA: Administración concomitante de ADCIRCA en pacientes

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de KALETRA: En los pacientes tratados con KALETRA durante al menos una semana, iniciar ADCIRCA con 20 mg una vez al día. Aumentar a 40 mg una vez al día en base a la tolerabilidad individual. Co-administración de KALETRA en pacientes de ADCIRCA: Evitar el uso de ADCIRCA durante el inicio de KALETRA. Suspender ADCIRCA por lo menos 24 horas antes de comenzar KALETRA. Después de al menos una semana después del inicio de KALETRA, reanudar ADCIRCA con 20 mg una vez al día. Aumentar a 40 mg una vez al día en base a la tolerabilidad individual. Uso de inhibidores de la PDE5 para la disfunción eréctil: Se recomienda no exceder las dosis siguientes: • Sildenafil: 25 mg cada 48 horas • Tadalafil: 10 mg cada 72 horas • Vardenafil: 2,5 mg cada 72 horas Utilizar con mayor vigilancia por los eventos adversos.

* ver Farmacología Clínica (12.3) para la magnitud de la interacción.

7.4 Medicamentos sin interacciones observadas o previstas con KALETRA Los estudios clínicos o de interacción medicamentosa no revelan interacción clínicamente significativa entre KALETRA y desipramina (sonda CYP2D6), etravirina, pitavastatina, pravastatina, estavudina, lamivudina, omeprazol, raltegravir ranitidina o rilpivirina. Con base en los perfiles metabólicos conocidos, las interacciones medicamentosas clínicamente significativas no se esperan entre KALETRA y dapsona, trimetoprim / sulfametoxazol, azitromicina, eritromicina o fluconazol. 8. USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS 8.1 Embarazo Resumen de riesgos Los datos disponibles del Registro Antirretroviral del Embarazo no muestran diferencias en el riesgo de defectos de nacimiento importantes en general en comparación con la tasa de antecedentes para los principales defectos de nacimiento del 2.7% en la población de referencia del Programa Metropolitano de Atlanta de Defectos Congénitos (MACDP por sus siglas en inglés). No se observaron malformaciones relacionadas al tratamiento cuando se administró lopinavir en combinación con ritonavir en ratas embarazadas o conejos; sin embargo se observaron toxicidades de desarrollo embrionario y fetal en ratas a las que se les administraron dosis tóxicas maternalmente.

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Consideraciones clínicas Ajustes de dosis durante el embarazo y el puerperio Administrar 400/100 mg de KALETRA dos veces al día en pacientes embarazadas sin sustituciones documentadas de resistencia asociadas con lopinavir [ver Dosis y administración (2.4) y Farmacología clínica (12.3)]. No hay datos suficientes para recomendar la dosis de KALETRA en pacientes embarazadas con cualquier sustitución documentada de resistencia asociada con lopinavir. No se requiere el ajuste de la dosis de KALETRA para los pacientes durante el puerperio. No se recomienda la dosis de KALETRA una vez al día durante el embarazo. Evitar el uso de KALETRA solución oral durante el embarazo debido al contenido de alcohol. KALETRA solución oral contiene los excipientes alcohol (42.4% v / v) y propilenglicol (15.3% w / v). Datos Datos de humanos KALETRA se evaluó en 12 mujeres embarazadas infectadas con el VIH en un ensayo farmacocinético de etiqueta abierta [ver Farmacología Clínica (12.3)]. No se identificaron nuevas tendencias en el perfil de seguridad en las mujeres embarazadas dosificadas con KALETRA en comparación con la seguridad descrita en adultos no gestantes, en base a la revisión de estos datos limitados. Datos de Registro de Embarazo Antirretroviral: Con base en los informes prospectivos del Registro Antirretroviral del Embarazo (APR por sus siglas en inglés) de más de 3,000 exposiciones a regímenes con lopinavir (incluyendo más de 1000 expuestas en el primer trimestre), no hubo diferencias entre lopinavir y defectos de nacimiento en general en comparación con la tasa de antecedentes de defectos de nacimiento del 2.7% en la población de referencia del Programa Metropolitano de Atlanta de Defectos Congénitos. En base a los informes prospectivos del APR de más de 5,000 exposiciones a regímenes con ritonavir (incluyendo más de 2,000 exposiciones en el primer trimestre), no hubo diferencias entre ritonavir y los defectos congénitos en general en comparación con la tasa de antecedentes de los Estados Unidos (MACDP). Por tanto lopinavir y ritonavir, un número suficiente de exposiciones en el primer trimestre ha sido monitoreado para detectar al menos un aumento de 1.5 veces en el riesgo de defectos de nacimiento en general y un aumento de 2 veces en el riesgo de defectos de nacimiento en los sistemas cardiovascular y genitourinarias. Datos de animales Se observaron toxicidades de desarrollo fetal y embrionario (resorción temprana, disminución de la viabilidad fetal, disminución del peso corporal fetal, aumento de la incidencia de variaciones esqueléticas y retrasos de osificación del esqueleto) en ratas a dosis tóxicas para la madre. En base a las mediciones de las AUC, las exposiciones de fármacos en ratas a dosis tóxicas fueron aproximadamente 0.7 veces para lopinavir y 1.8 veces para ritonavir para machos y hembras que de las exposiciones en humanos a dosis terapéuticas recomendadas (400/100 mg dos veces al día). En un estudio peri y postnatal en ratas, se observó la toxicidad para el desarrollo (una disminución en la supervivencia de las crías entre el día 21 de nacimiento y postnatal).

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No se observaron toxicidades en el desarrollo embrionario y fetal en conejos a dosis tóxicas para la madre. En base a las mediciones de las AUC, las exposiciones al fármaco en conejos con las dosis tóxicas fueron aproximadamente 0.6 veces para lopinavir y 1.0 veces para ritonavir que la de las exposiciones en humanos a la dosis terapéutica recomendada (400/100 mg dos veces al día). 8.2 Lactancia Detalles de riesgo Los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades recomiendan que las madres infectadas con VIH-1 no amamanten a sus hijos para evitar el riesgo de transmisión postnatal del VIH-1. Debido al potencial de transmisión del VIH-1 en los lactantes alimentados con leche materna, se aconseja a las mujeres que no amamanten a sus bebés. 8.4 Uso pediátrico No se han establecido los perfiles de seguridad, eficacia y de farmacocinética de KALETRA en pacientes pediátricos menores de 14 días. KALETRA no debe administrarse una vez al día en pacientes pediátricos. Un ensayo abierto, multicéntrico, de etiqueta abierta se llevó a cabo para evaluar el perfil farmacocinético, la tolerabilidad, seguridad y eficacia de KALETRA en solución oral que contenía lopinavir de 80 mg / mL y ritonavir de 20 mg / mL a una dosis de 300/75 mg / m2 dos veces al día más dos NRTI en niños infectados con VIH ≥14 días y < 6 meses de edad. Los resultados revelaron que los bebés menores de 6 meses de edad en general, tenían menor AUC12 lopinavir que los niños mayores (de 6 meses a 12 años de edad), sin embargo, a pesar de la exposición más baja al fármaco observada, se demostró la actividad antiviral como se reflejó en la proporción de sujetos que lograron ARN VIH-1 <400 copias / mL en la semana 24 [ver Reacciones adversas (6.2), Farmacología Clínica (12.3), Estudios Clínicos (14.4)]. La seguridad y la eficacia en pacientes pediátricos >6 meses de edad se demostró en un ensayo clínico en 100 pacientes. El ensayo clínico fue un estudio abierto, multicéntrico para evaluar el perfil farmacocinético, la tolerabilidad, la seguridad y eficacia de KALETRA solución oral conteniendo lopinavir de 80 mg / mL y ritonavir de 20 mg / mL en 100 pacientes pediátricos de 6 meses a 12 años de edad. La selección de la dosis para pacientes de 6 meses a 12 años de edad se basó en los siguientes resultados. El régimen de solución oral de 230 / 57.5 mg / m2 dos veces al día sin nevirapina y el régimen de la solución oral de 300/75 mg / m2 dos veces al día con las concentraciones plasmáticas parecidas a las obtenidas en pacientes adultos que recibieron 400/100 mg dos veces al día (sin nevirapina) [ver Reacciones Adversas (6.2), Farmacología Clínica (12.3), Estudios Clínicos (14.4)]. Un estudio multicéntrico prospectivo, de etiqueta abierta evaluó el perfil farmacocinético, la tolerabilidad, la seguridad y eficacia de dosis altas de KALETRA con o sin terapia de NNRTI concurrente (Grupo 1: 400/100 mg / m2 dos veces al día + ≥ 2 INTI; Grupo 2: 480/120 mg / m2 dos veces al día + ≥ 1 INTI + 1 NNRTI) en 26 niños y adolescentes ≥ 2 años <18 años de edad que habían fracasado la terapia anterior. También se agregó a los pacientes mesilato de saquinavir a su régimen. Esta estrategia pretendía evaluar si las dosis superiores a las aprobadas de KALETRA podrían superar la resistencia cruzada al inhibidor de la proteasa. Dosis altas de KALETRA exhibieron un perfil de seguridad parecido al que se observó en los ensayos anteriores; los cambios en el ARN VIH-1 fueron menores de lo previsto; tres pacientes tenían ARN VIH-1 <400 copias/mL en la semana 48. Los aumentos

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del recuento de linfocitos CD4+ se observaron en los ocho pacientes que siguieron con el tratamiento durante 48 semanas [ver Reacciones Adversas (6.2), Farmacología Clínica (12.3)]. Un estudio multicéntrico prospectivo, de etiqueta abierta, evaluó la eficacia y la seguridad de la dosificación dos veces al día vs una vez al día de KALETRA tabletas, dosificado por peso como parte de la terapia antiretroviral en combinación (cART). Los niños fueron elegibles cuando tenían edad < 18 años, peso ≥ 15 kg, recibiendo cART incluyendo KALETRA, HIV-1 ácido ribonucleico (ARN) < 50 copias/mL por al menos 24 semanas y capaces de tragar tabletas. En la semana 24, la eficacia (definida como la proporción de sujetos con HIV-1 ARN menor a 50 copias por mL) fue significativamente mayor en sujetos recibiendo la dosificación dos veces al día comparado con los sujetos recibiendo la dosificación una vez al día. El perfil de seguridad fue similar entre los dos brazos de tratamiento, aunque hubo una mayor incidencia de diarrea en los sujetos tratados con la dosificación una vez al día. 8.5 Uso geriátrico Los estudios clínicos de KALETRA no incluyeron un número suficiente de personas de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. En general, se debe ejercer la debida precaución en la administración y el seguimiento de KALETRA en pacientes de edad avanzada que reflejen mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca y de enfermedades concomitantes u otras terapias con fármacos. 8.6 Insuficiencia hepática KALETRA se metaboliza principalmente por el hígado; por lo tanto, se debe tener precaución al administrar este medicamento a pacientes con insuficiencia hepática, ya que las concentraciones de lopinavir pueden incrementarse [ver Advertencias y precauciones (5.4) y Farmacología Clínica (12.3)]. 10. SOBREDOSIS Se ha reportado sobredosis con KALETRA solución oral. Uno de estos informes describió el shock cardiogénico fatal en un lactante de kg 2.1 que recibió una dosis única de 6.5 mL de solución oral de KALETRA (520 mg de lopinavir, aproximadamente 10 veces por encima de la dosis recomendada de lopinavir) nueve días antes. Los siguientes eventos han sido reportados en asociación a las sobredosis no intencionales en los recién nacidos prematuros: bloqueo AV completo, cardiomiopatía, acidosis láctica y la insuficiencia renal aguda [ver Advertencias y precauciones (5.2)]. Los profesionales de cuidados a la salud deben estar conscientes de que KALETRA solución oral es altamente concentrada y por lo tanto, se debe prestar especial atención al cálculo preciso de la dosis de KALETRA, la transcripción de la orden de medicamentos, la dispensación de la información y las instrucciones de dosificación para minimizar el riesgo de errores de medicación y de sobredosis. Esto es especialmente importante para los bebés y niños pequeños. KALETRA solución oral contiene 42.4% de alcohol (v / v) y 15.3% de propilenglicol (p / v). La ingestión del producto sobre la dosis recomendada por un bebé o un niño pequeño podría resultar en una toxicidad significativa y potencialmente letal. La experiencia humana de sobredosis aguda con KALETRA es limitada. El tratamiento de la sobredosis de KALETRA debe consistir en medidas generales de apoyo, incluyendo la vigilancia de los signos vitales y la observación del estado clínico del paciente. No existe un antídoto específico para la sobredosis de KALETRA. Si está indicado, la

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eliminación del fármaco no absorbido se debe realizar mediante un lavado gástrico. La administración de carbón activado también se puede utilizar para ayudar en la eliminación del fármaco no absorbido. Ya que lopinavir es de alta unión a las proteínas, la diálisis es poco probable que sea de beneficio en la eliminación del fármaco. Sin embargo, la diálisis puede eliminar tanto el alcohol como el propilenglicol en el caso de una sobredosis con KALETRA solución oral. 11. DESCRIPCIÓN Grupo farmacoterapéutico: antivirales de uso sistémico antivirales para el tratamiento de infecciones por el VIH, combinaciones. Código ATC: J05AR10 KALETRA es una formulación conjunta de lopinavir y ritonavir. Lopinavir es un inhibidor de la proteasa del VIH-1. Como formulación conjunta de KALETRA, ritonavir inhibe el metabolismo mediado por el CYP3A de lopinavir, proporcionando con ello un aumento en los niveles plasmáticos de lopinavir. El lopinavir se designa químicamente como: [1S-[1R*, [R*], 3R*, 4R*]]-N-[4-[[2,6-dimetilfenoxi) acetil] amino]-3-hidroxi-5-fenil-1-(fenilmetil) pentil] tetrahidro-alfa-(1-metiletil)-2-oxo-1(2H)-pirimidina-acetamida. Su fórmula condensada es C37H48N4O5 y su peso molecular es 628,80. Lopinavir es un polvo de color blanco a ligeramente marrón. Es libremente soluble en metanol y etanol, soluble en isopropanol y prácticamente insoluble en agua. El lopinavir tiene la siguiente fórmula estructural:

Ritonavir se designa químicamente como: ácido 10-hidroxi-2-metil-5-(1-metiletil)-1-[2-(1-metiletil)-4-tiazolil]-3,6-dioxo-8,11-bis (fenilmetil)-2,4,7,12-tetraazatridecan-13-oico, 5-tiazolilmetil éster, [5S-(5R*, 8R*, 10R*, 11R*)]. Su fórmula condensada es C37H48N6O5S2 y su peso molecular es 720.95. Ritonavir es un polvo blanco a canela claro. Es libremente soluble en metanol y etanol, soluble en isopropanol y prácticamente insoluble en el agua. Ritonavir tiene la siguiente fórmula estructural:

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KALETRA solución oral está disponible para la administración oral de 80 mg de lopinavir y 20 mg de ritonavir por mililitro con los siguientes ingredientes inactivos: acesulfame de potasio, alcohol deshidratado USP 200 Proof, sabor dulce de algodón artificial, ácido cítrico USP anhidro, glicerina USP, jarabe de maíz con alto contenido fructosa, sabor Magnasweet 110, mentol USP, sabor de vainilla natural y artificial, aceite de menta NF, aceite de ricino hidrogenado polioxil 40 NF, povidona USP, propilenglicol USP, sacarina sódica USP, cloruro de sodio USP, citrato de sodio USP dihidratado y agua purificada USP. KALETRA solución oral contiene 42,4% de alcohol (v / v). 12. FARMACOLOGÍA CLÍNICA 12.1 Mecanismo de acción Lopinavir es un medicamento antiviral [ver Microbiología (12.4)]. Como formulación conjunta de KALETRA, ritonavir inhibe el metabolismo mediado por el CYP3A de lopinavir, proporcionando con ello un aumento de los niveles plasmáticos de lopinavir. 12.3 Farmacocinética Se evaluaron las propiedades farmacocinéticas del lopinavir coadministrado con ritonavir, en voluntarios sanos adultos y en pacientes infectados con el VIH-1; no se observaron diferencias sustanciales entre los dos grupos. El lopinavir es esencialmente metabolizado de manera completa con la isoenzima CYP3A. El ritonavir inhibe el metabolismo del lopinavir, incrementando por consiguiente los niveles de lopinavir en plasma. A través de los estudios, la administración de KALETRA de 400/100 mg dos veces al día produce concentraciones promedio en estado estacionario del lopinavir en plasma de 15 a 20 veces más altas de las observadas con el ritonavir, en los pacientes infectados con el VIH-1. Los niveles del ritonavir en plasma son menores del 7% que los obtenidos después de administrar una dosis de 600 mg dos veces al día de ritonavir. La EC50 antiviral in vitro del lopinavir es aproximadamente 10 veces más baja que la del ritonavir. Por consiguiente, la actividad antiviral de KALETRA se debe al lopinavir. La Gráfica 1 muestra las concentraciones promedio en estado estacionario en plasma del lopinavir y ritonavir, después de la administración de una dosis de KALETRA de 400/100 mg dos veces al día con alimentos por 3 semanas a partir de un estudio farmacocinético en individuos adultos infectados por VIH-1 (n=19). Gráfica 1. Concentraciones plasmáticas en estado estacionario con 95% de intervalo de confianza para sujetos infectados por VIH-1 (N=19)

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Absorción En un estudio farmacocinético realizado con individuos VIH-1 positivos (n=19), múltiples dosis KALETRA de 400/100 mg dos veces al día administradas con los alimentos por 3 semanas produjo una concentración máxima promedio ± DS de lopinavir en plasma (Cmáx.) de 9.8 ± 3.7 mcg/mL, observada aproximadamente 4 horas después de la administración. La concentración promedio mínima en estado estacionario antes de la dosis matinal fue 7.1 ± 2.9 mcg/mL y la mínima concentración dentro de un intervalo de dosificación fue 5.5 ± 2.7 mcg/mL. El valor AUC de lopinavir en un intervalo de dosificación de 12 horas dio un promedio de 92.6 ± 36.7 mcg•h/mL. No se ha establecido la biodisponibilidad absoluta del lopinavir de formulación conjunta con ritonavir en humanos. En condiciones sin ayuno (500 kcal, 25% de grasa), las concentraciones de lopinavir fueron similares tras la administración de KALETRA de formulación conjunta en cápsulas y solución oral. Cuando se administraron en condiciones de ayuno, tanto la media de AUC y el Cmax de lopinavir fueron un 22% más bajo para KALETRA solución oral en relación a la formulación en cápsulas. Efectos de los Alimentos Sobre la Absorción Oral KALETRA Solución Oral En relación al ayuno, la administración de KALETRA solución oral con una comida moderada en grasas (500 a 682 Kcal, 23 a 25% de calorías de grasa) aumentó el AUC y el Cmax de lopinavir a un 80 y 54%, respectivamente. En relación con el ayuno, la administración de KALETRA solución oral con una comida rica en grasas (872 kcal, 56% de grasa), aumentó el AUC y el Cmax de lopinavir en un 130% y 56%, respectivamente. Para aumentar la biodisponibilidad y minimizar la variabilidad farmacocinética KALETRA solución oral se debe tomar con alimentos. Distribución En estado estacionario, lopinavir se liga aproximadamente de 98% a 99% a las proteínas del plasma. El lopinavir se liga a la alfa-1-ácido glucoproteína (AAG) y a la albúmina, no obstante, tiene una más alta afinidad por la AAG. En el estado estacionario, la unión de proteínas del lopinavir permanece constante en el rango de las concentraciones observadas después de la administración de KALETRA 400/100 mg dos veces al día, y es similar entre los voluntarios sanos y los pacientes VIH-1 positivos. Metabolismo Los experimentos in vitro con microsomas hepáticos humanos indican que el lopinavir experimenta principalmente el metabolismo oxidativo. El lopinavir se metaboliza extensamente por el sistema del citocromo hepático P450, casi exclusivamente por la isoenzima CYP3A. El ritonavir es un inhibidor potente de la isoenzima CYP3A, que inhibe el metabolismo del lopinavir y aumenta por lo tanto los niveles del lopinavir en plasma. Un estudio con 14C-lopinavir realizado en humanos mostró que el 89% de la radioactividad en el plasma, después de una sola dosis de KALETRA de 400/100 mg, se debió al fármaco original. Al menos 13 metabolitos oxidativos del lopinavir han sido identificados en el hombre. El ritonavir ha mostrado inducir las enzimas metabólicas, resultando en la inducción de su propio metabolismo. Las concentraciones de lopinavir previas a la dosis declinan con el tiempo durante la dosificación múltiple, estabilizándose después de unos 10 a 16 días.

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Eliminación Después de una dosis de 400/100 mg de 14C-lopinavir / ritonavir, se puede encontrar en la orina y en las heces aproximadamente 10.4 ± 2.3% y 82.6 ± 2.5% de una dosis administrada de 14C-lopinavir, respectivamente, después de 8 días. El lopinavir sin cambio representa aproximadamente el 2.2% y 19.8% de la dosis administrada en la orina y en las heces, respectivamente. Después de una dosis múltiple, menos del 3% de la dosis del lopinavir es excretada sin cambio en la orina. La eliminación oral aparente (CL/F) del lopinavir es 5.98 ± 5.75 L/hora (promedio ± DS, n=19). Dosis una vez al día La farmacocinética de KALETRA una vez al día ha sido evaluada en pacientes infectados con VIH sin experiencia con el tratamiento antirretroviral. KALETRA 800/200 mg fue administrada en combinación con emtricitabina 200 mg y tenofovir DF 300 mg como parte de un régimen una vez al día. Las múltiples dosis de KALETRA de 800/200 mg una vez al día con comida por 4 semanas (n=24) produjo una concentración promedio ± DS pico de lopinavir (Cmáx.) de 11.8 ± 3.7 µg/mL, presentándose aproximadamente 6 horas después de su administración. La concentración promedio del estado estacionario de lopinavir hasta la concentración previa a la dosis matutina fue de 3.2 ± 2.1 µg/mL, y la concentración mínima dentro de n intervalo de dosificación fue de 1.7 ± 1.6 µg/mL. El área bajo la curva (AUC) de lopinavir en el intervalo de dosis de 24 horas dio un promedio de 154.1± 61.4 µg•h/mL. La farmacocinética de KALETRA una vez al día también se ha evaluado en el tratamiento de sujetos infectados con VIH-1 experimentados. La exposición a lopinavir (Cmax, AUC [0-24h], Cpunto mínimo) con la administración una vez al día de KALETRA en sujetos experimentados en tratamiento es comparable a la exposición a lopinavir una vez al día en pacientes sin experiencia de tratamiento. Efectos en electrocardiograma El intervalo QTcF fue evaluado en un estudio controlado, cruzado, aleatorio, de placebo y activo (moxifloxacino 400 mg una vez al día) en 39 pacientes adultos sanos, con 10 mediciones en 12 horas en el Día 3. Las diferencias de la media máxima (95% de valor máximo de confianza) en el intervalo QTcF de placebo después de la corrección de la línea de base fueron 5.3 (8.1) y 15.2 (18.0) msec para 400/100 mg dos veces al día y KALETRA supraterapéutico 800/200 mg dos veces al día, respectivamente. KALETRA 800/200 mg dos veces al día resultó en un Cmax medio del Día 3 aproximadamente 2 veces más alto que el Cmax medio observado con las dosis de KALETRA aprobadas una vez al día y dos veces al día en el estado estacionario. También se observó la prolongación del intervalo PR también en los sujetos que recibieron KALETRA en el mismo estudio en el Día 3. La diferencia media máxima (95% límite de confianza superior) con respecto al placebo en el intervalo PR después del inicio de la corrección fue 24.9 (21.5, 28.3) y 31.9 (28.5, 35.3) ms para 400/100 mg dos veces al día y KALETRA supraterapéutica 800/200 mg dos veces al día, respectivamente [ver Advertencias y precauciones (5.5, 5.6)].

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Poblaciones especiales Género, raza y edad No se ha observado diferencias de farmacocinética relacionadas con el género en pacientes geriátricos. No se ha identificado diferencias de farmacocinética clínicamente importantes debido a la raza. La farmacocinética de lopinavir no se ha estudiado en pacientes geriátricos. Pacientes pediátricos Se evaluó la farmacocinética de KALETRA en dosis de 300/75 mg/m2 dos veces al día y de 230/57.5 mg/m2 administradas dos veces por día en un total de 53 pacientes pediátricos en el Estudio 940 con edades comprendidas entre 6 meses y 12 años [ver Estudios Clínicos (14.4)]. Las concentraciones plasmáticas de lopinavir con el régimen posológico de 230/57.5 mg/m2 dos veces por día sin nevirapina y con el régimen de 300/75 mg/m2 dos veces por día con nevirapina fueron similares a las obtenidas en pacientes adultos recibiendo dosis de 400/100 mg dos veces por día (sin nevirapina). Los valores AUC, Cmáx.y Cmin. promedio del lopinavir en estado estacionario fueron de 72.6 ± 31.1 mcg•h/mL, 8.2 ± 2.9 mcg/mL y 3.4 ± 2.1 mcg/mL, respectivamente, después de un régimen de 230/57,5 mg/m2 dos veces por día de KALETRA sin nevirapina (n=12); y fueron de 85.8 ± 36.9 mcg•h/mL, 10.0 ± 3.3 mcg/mL y de 3.6 + 3.5 mcg/mL, respectivamente, después de un régimen de dosificación de 300/75 mg/m2 dos veces por día con nevirapina (n=12). El régimen de nevirapina fue 7 mg/kg dos veces por día (desde 6 meses hasta 8 años) o de 4 mg/kg dos veces por día (> 8 años). La farmacocinética de KALETRA solución oral aproximadamente a 300/75 mg / m2 dos veces al día también se han evaluado en los bebés aproximadamente a las 6 semanas de edad (n = 9) y entre 6 semanas y 6 meses de edad (n = 18) en el Estudio 1030. La AUC12, el Cmax, y el C12 de lopinavir en el estado estacionario, eran 43.4 ± 14.8 g • h / mL, 5.2 ± 1.8 mg / mL y 1.9 ± 1.1 mg / mL, respectivamente, en los bebés aproximadamente a las 6 semanas de edad; y 74.5 ± 37.9 g • h / mL, 9.4 ± 4.9 y 3.1 ± 1.8 mg / mL, respectivamente, en los lactantes de entre 6 semanas y 6 meses de edad después de que se administró la KALETRA solución oral a unos 300/75 mg / m2 dos veces al día sin terapia de NNRTI concomitante. La farmacocinética de KALETRA en cápsulas de gelatina blanda y solución oral (Grupo 1: 400/100 mg / m2 dos veces al día + 2 INTI; Grupo 2: 480/120 mg / m2 dos veces al día + ≥ 1 INTI + 1 NNRTI) se ha evaluado en niños y adolescentes en edades ≥ 2 años para <18 años de edad que habían fracasado al tratamiento previo (n = 26) en el Estudio 1038. La dosis de KALETRA de 400/100 y 480/120 mg / m2 resultó en una exposición alta de lopinavir, ya que casi todos los sujetos tenían un AUC12 de lopinavir por encima de 100 g • h / mL. Ambos grupos de sujetos también lograron concentraciones de lopinavir mínimas promedio relativamente altas. Embarazo En un estudio farmacocinético de etiqueta abierta, 12 mujeres embarazadas infectadas por el VIH recibieron KALETRA 400 mg / 100 mg (dos tabletas de 200/50 mg) dos veces al día como parte de un régimen antirretroviral. Las concentraciones plasmáticas de lopinavir fueron medidas en períodos de 12 horas durante el segundo trimestre (2.024 semanas de gestación), el tercer trimestre (30 semanas de gestación) y a las 8 semanas después del parto. Los valores C12h de lopinavir fueron menores durante el segundo y tercer trimestre en aproximadamente

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un 40% en comparación al post-parto, pero esta disminución no se considera clínicamente relevante en pacientes sin sustituciones de resistencia asociadas con KALETRA documentadas que recibieron 400 mg / 100 mg dos veces al día . Insuficiencia renal La farmacocinética de lopinavir no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal; sin embargo, ya que la eliminación renal de lopinavir es insignificante, no se espera una disminución de la eliminación corporal total en los pacientes con insuficiencia renal. Insuficiencia hepática Lopinavir se metaboliza y se elimina principalmente por el hígado. La administración de dosis múltiples de KALETRA 400/100 mg dos veces al día para los pacientes coinfectados por el VIH-1 y el VHC con insuficiencia hepática leve a moderada (n = 12) resultó en un aumento del 30% en el AUC de lopinavir y 20% de aumento en el Cmax en comparación con sujetos infectados con el VIH 1 con función hepática normal (n = 12). Además, la unión a las proteínas plasmáticas de lopinavir fue estadística y significativamente inferior en la insuficiencia hepática tanto leve como moderada, en comparación con los controles (99.09 vs. 99.31%, respectivamente). Se debe tener precaución al administrar KALETRA a sujetos con insuficiencia hepática. KALETRA no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave [ver Advertencias y precauciones (5.4) y Uso en Poblaciones Específicas (8.6)]. Interacciones medicamentosas KALETRA es un inhibidor de la isoforma CYP3A del citocromo P450 in vitro. La administración concomitante de KALETRA y medicamentos metabolizados principalmente por la CYP3A puede producir una elevación en las concentraciones plasmáticas de otros fármacos, lo que podría aumentar o prolongar sus efectos terapéuticos y adversos [ver Contraindicaciones (4) e Interacciones Medicamentosas (7)]. KALETRA no inhibe el CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 o CYP1A2 en concentraciones clínicamente relevantes. KALETRA ha demostrado in vivo que induce su propio metabolismo y aumenta la biotransformación de algunos fármacos metabolizados por enzimas del citocromo P450 y por glucuronidación. KALETRA es metabolizada por el CYP3A. Se esperaría que los fármacos que inducen la actividad de CYP3A para aumentar el aclaramiento de lopinavir, lo que reduce su concentración plasmática de lopinavir. Aunque no se observó con ketoconazol concurrente, la administración concomitante de KALETRA y otros medicamentos que inhiben el CYP3A puede aumentar las concentraciones plasmáticas de lopinavir. Estudios de interacciones medicamentosas se realizaron con KALETRA y otros fármacos que puedan ser co-administrados y algunos medicamentos comúnmente utilizados como sondeos para interacciones farmacocinéticas. Los efectos de la coadministración de KALETRA sobre el AUC, Cmax y Cmin se resumen en la Tabla 6 (efectos de otros medicamentos sobre lopinavir) y la Tabla 7 (efectos de KALETRA sobre otros fármacos). Los efectos de otros fármacos sobre ritonavir no se muestran ya que generalmente se correlacionan con los observados con lopinavir (si se disminuyen las concentraciones de lopinavir, las concentraciones de ritonavir disminuyen) a menos que se indique lo contrario en las notas al pie de la tabla. Para obtener información sobre las recomendaciones clínicas, consultar la Tabla 5 en Interacciones Medicamentosas (7).

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Tabla 6. Interacciones medicamentosas: parámetros farmacocinéticos de lopinavir en la presencia de fármacos co-administrados, para alteraciones recomendadas en la dosis o el régimen

Fármaco Co-administrado

Dosis del Fármaco Co-administrado (mg)

Dosis de KALETRA (mg) n

Proporción (en combinación con el fármaco co-administrado solo) de Parámetros

Farmacocinéticos de Lopinavir (90% CI); Sin Efecto = 1.00

Cmax AUC Cmin

Boceprevir 800 q8h, 6d tableta 400/100 dos veces al día, 22 d

13 0.70 (0.65, 0.77)

0.6612 (0.60, 0.72

0.57 (0.49, 0.65)

Efavirenz1,2 600 al acostarse, 9d cápsula 400/100 dos veces al día, 9d

11, 7*

0.97 (0.78, 1.22)

0.81 (0.64, 1.03)

0.61 (0.38, 0.97)

600 al acostarse, 9d tableta 500/125 dos veces al día, 10 d.

19 1.12 (1.02, 1.23)

1.06 (0.96, 1.17)

0.90 (0.78, 1.04)

600 al acostarse, 9d tableta 600/150 dos veces al día, 10 d

23 1.36 (1.28, 1.44)

1.36 (1.28, 1.44)

1.32 (1.21, 1.44)

Elbasvir/ gazoprevir14 500 al acostarse, 7 d

400/100 dos veces al día, 21 d

9 1.02 (0.92, 1.13)

1.02 (0.93, 1.13)

1.07 (0.97, 1.18)

200 una vez al día, 7 d 13 0.97 (0.88, 1.08)

1.03 (0.96, 1.16)

0.97 (0.81, 1.15)

Etravirina 200 dos veces al día 400/100 dos veces al día (tabletas)

16 0.89 (0.82-0.96)

0.87 (0.83-0.92)

0.80 (0.73-0.88)

Fosamprenavir3 700 dos veces al día más ritonavir 100 dos veces al día, 14 d

cápsula 400/100 dos veces al día, 14 d

18 1.30 (0.85, 1.47)

1.37 (0.80, 1.55)

1.52 (0.72, 1.82)

Ketoconazol 200 dosis única cápsulas 400/100 dos veces al día, 16 d

12 0.89 (0.80, 0.99)

0.87 (0.75, 1.00)

0.75 (0.55, 1.00)

Nelfinavir 1000 dos veces al día, 10 d

cápsula 400/100 dos veces al día, 21 d.

13 0.79 (0.70, 0.89)

0.73 (0.63, 0.85)

0.62 (0.49, 0.78)

Nevirapina 200 dos veces al día, estado estacionario (>1 año)4#

cápsula 400/100 dos veces al día, estado estacionario

22, 19*

0.81 (0.62, 1.05)

0.73 (0.53, 0.98)

0.49 (0.28, 0.74)

7 mg/kg o 4 mg/kg una vez al día, 2 semanas; dos veces al día 1 semana5

(> 1año) solución oral 300/75 mg/m2 dos veces al día, 3 semanas

12, 15*

0.86 (0.64, 1.16)

0.78 (0.56, 1.09)

0.45 (0.25, 0.81)

Ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir+dasabuvir

25/150/100 + dasabuvir 400, 28 d

400/100 tableta dos veces al día, 14 d

6 0.87 (0.76, 0.99)

0.94 (0.81, 1.10)

1.15 (0.93, 1.42)

Omeprazol 40 una vez al día, 5d tableta 400/100 dos veces al día, 10 d

12 1.08 (0.99, 1.17)

1.07 (0.99, 1.15)

1.03 (0.90, 1.18)

40 una vez al día, 5d tableta 800/200 una vez al día, 10 d

12 0.94 (0.88, 1.00)

0.92 (0.86, 0.99)

0.71 (0.57, 0.89)

Pitavastatina6 4 una vez al día, 5 d tableta 400/100 dos veces al día, 16 d

23 0.93 (0.88-0.98)

0.91 (0.86-0.97)

NA

Pravastatina 20 una vez al día, 4 d cápsula 400/100 dos veces al día, 14 d

12 0.98 (0.89, 1.08)

0.95 (0.85, 1.05)

0.88 (0.77, 1.02)

Rifabutin 150 una vez al día, 10 d cápsula 400/100 dos veces al día, 20 d

14 1.08 (0.97, 1.19)

1.17 (1.04, 1.31)

1.20 (0.96, 1.65)

Ranitidina 150 dosis única tableta 400/100 dos veces al día, 10 d

12 0.99 (0.95, 1.03)

0.97 (0.93, 1.01)

0.90 (0.85, 0.95)

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150 dosis única tableta 800/200 una vez al día, 10 d

10 0.97 (0.95, 1.00)

0.95 (0.91, 0.99)

0.82 (0.74, 0.91)

Rifampina 600 una vez al día, 10 d cápsula 400/100 dos veces al día, 20 d

22 0.45 (0.40, 0.51)

0.25 (0.21, 0.29)

0.01 (0.01, 0.02)

600 una vez al día, 14 d cápsula 800/200 dos veces al día, 9 d7

10 1.02 (0.85, 1.23)

0.84 (0.64, 1.10)

0.43 (0.19, 0.96)

600 una vez al día, 14 d cápsula 400/400 dos veces al día, 9 d8

9 0.93 (0.81, 1.07)

0.98 (0.81, 1.17)

1.03 (0.68, 1.56)

Rilpivirina 150 una vez al día13 400/100 dos veces al día (cápsulas)

15 0.96 (0.88-1.05)

0.99 (0.89-1.10)

0.89 (0.73-1.08)

Ritonavir4 100 dos veces al día, 3-4 semana#

cápsula 400/100 dos veces al día, 3-4 semana

8, 21*

1.28 (0.94, 1.76)

1.46 (1.04, 2.06)

2.16 (1.29, 3.62)

Tenofovir disoprixil fumarato9

300 una vez al día, 14 d cápsula 400/100 dos veces al día, 14 d

24 NC† NC† NC†

Tipranavir / ritonavir4 500 / 200 dos veces al día, (28 dosis)#

cápsula 400/100 dos veces al día

21 69

0.53 (0.40, 0.69)10

0.45 (0.32, 0.63)10

0.30 (0.17, 0.51)10

0.48 (0.40, 0.58)11

Todos los estudios de interacción realizados en sujetos sanos negativos VIH-1 salvo indicación contraria. 1 La farmacocinética de ritonavir no se ve afectada por efavirenz concurrente. 2 La referencia para la comparación es lopinavir / ritonavir 400/100 mg dos veces al día sin efavirenz. 3 Los datos extraídos del inserto del paquete de fosamprenavir. 4 Estudio realizado en sujetos adultos positivos con VIH-1. 5 Estudio realizado en pacientes pediátricos positivos con VIH-1 entre las edades de 6 meses a 12 años. 6 Datos extraídos del inserto del paquete de pitavastatina y resultados presentados en la Conferencia Internacional de la Sociedad del SIDA 2011 sobre Patogénesis, Tratamiento y Prevención (Morgan, et al, cartel # MOPE170). 7 Valorada a dosis de 800/200 dos veces al día como 533/133 dos veces al día x 1 d, 667/167 dos veces al día x 1 d, luego 800/200 dos veces al día x 7 días, en comparación con 400/100 dos veces al día x 10 días solo. 8 Valorada a 400/400 dos veces al día como 400/200 dos veces al día x 1 d, 400/300 dos veces al día x 1 d, luego 400/400 dos veces al día x 7 días, en comparación con 400/100 dos veces al día x 10 días solo. 9 Los datos extraídos del inserto del paquete de tenofovir. 10 Análisis de Farmacocinética Intensiva. 11 Niveles de los fármacos obtenidos de 8 a 16 horas después de la dosis. 12 Parámetro de la AUC es AUC (0-última) 13 Este estudio de interacción fue realizado con una dosis mayor a la dosis recomendada de rilpivirina (25 mg una vez al día) evaluando el efecto máximo en el medicamento co-administrado 14 Datos extraídos del inserto de elbasvir/grazoprevir. * El diseño de grupos paralelos; n para KALETRA + fármaco coadministrado, n para KALETRA solo. N/A = No disponible † NC = No hay cambio. # Para el estudio de nevirapina 200 mg dos veces al día, estudios de ritonavir y tipranavir, KALETRA se administró con o sin alimentos. Para todos los demás estudios, KALETRA se administró con alimentos.

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Tabla 7. Interacciones medicamentosas: parámetros farmacocinéticos del fármaco co-administrado en la presencia de KALETRA para alteraciones recomendadas en la dosis o el régimen

Fármaco Co-administrado

Dosis del Fármaco Co-administrado

(mg)

Dosis de KALETRA (mg) n

Proporción (en combinación con el fármaco co-administrado solo) de Parámetros

Farmacocinéticos de Lopinavir (90% CI); Sin Efecto = 1.00

Cmax AUC Cmin

Bedaquilina1 400 dosis única 400/100 dos veces al día, 24 d

N/A N/A 1.22 (1.11, 1.34)

N/A

Boceprevir 800 q8h, 6 d tableta 400/100 dos veces al día, 22 d

139 0.50 (0.45, 0.55)

0.55 (0.45, 0.61)

0.43 (0.36, 0.53)

Desipramina3 dosis simple 100 cápsula 400/100 dos veces al día, 10 d

15 0.91 (0.84, 0.97)

1.05 (0.96, 1.16)

N/A

Efavirenz 600 al acostarse, 9 d cápsula 400/100 dos veces al día, 9 d

11, 12*

0.91 (0.72, 1.15)

0.84 (0.62, 1.15)

0.84 (0.58, 1.20)

Elbasvir/ gazoprevir11

50 una vez al día, 7 d 400/100 dos veces

al día, 21 d

10 2.87 (2.29, 3.58)

3.71 (3.05, 4.53)

4.58 (3.72, 5.64)

200 una vez al día, 7 d

13 7.31 (5.65, 9.45)

12.86 (10.25, 16.13)

21.70 (12.99, 36.25)

Etinilestradiol 35 µg una vez al día, 21 d (Ortho Novum®)


12 0.59 (0.52, 0.66)

0.58 (0.54, 0.62)

0.42 (0.36, 0.49)

Etravirina 200 dos veces al día 400/100 dos veces al día (tabletas)

16 0.70 (0.64-0.78)

0.65 (0.59-0.71)

0.55 (0.49-0.62)

Fosamprenavir4 700 dos veces al día más ritonavir 100 dos veces al día, 14 d

cápsula 400/100 dos veces al día, 14d

18 0.42 (0.30, 0.58)

0.37 (0.28, 0.49)

0.35 (0.27, 0.46)

Indinavir2 600 dos veces al día, 10 d combo si ayuno contra 800 tres veces diarias, 5 d sólo en ayuno


13 0.72 (0.63, 0.81)

0.91 (0.75, 1.10)

3.47 (2.60, 4.64)

Ketoconazol 200 dosis simple cápsula 400/100 dos veces al día, 16 d

12 1.13 (0.91, 1.40)

3.04 (2.44, 3.79)

N/A

Maraviroc13 300 dos veces al día 400/100 dos veces al día

11 1.97 (1.66, 2.34)

3.95 (3.43, 4.56)

9.24 (7.98, 10.7)

Metadona 5 dosis simples cápsula 400/100 dos veces al día, 10 d

11 0.55 (0.48, 0.64)

0.47 (0.42, 0.53)

N/A

Nelfinavir2 1000 dos veces al día, 10 d combo contra 1250 dos veces al día 14 días sólo


13 0.93 (0.82, 1.05)

1.07 (0.95, 1.19)

1.86 (1.57, 2.22)

Metabolito M8 2.36 3.46 7.49

Proyecto de Inserto



(1.92, 2.91) (2.78, 4.31) (5.85, 9.58) Nevirapina 200 una vez al día,

14 d; dos veces al día, 6d

cápsula 400/100 dos veces al día, 20 d.

5, 6*

1.05 (0.72, 1.52)

1.08 (0.72, 1.64)

1.15 (0.71, 1.86)

Noretindrona 1 vez diaria, 21 d (Ortho Novum®)


12 0.84 (0.75, 0.94)

0.83 (0.73, 0.94)

0.68 (0.54, 0.85)

Ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir+ dasabuvir

25/150/100 + dasabuvir 400, 28 d

Tableta 400/100 dos veces al día, 14 d

6 1.14 (1.01, 1.28)

1.17 (1.07, 1.28)

1.24 (1.14, 1.34)

2.04 (1.30, 3.20)

2.17 (1.63, 2.89)

2.36 (1.00, 5.55)

1.55 (1.16, 2.09)

2.05 (1.49, 2.81)

5.25 (3.33, 8.28)

0.99 (0.75, 1.31)

0.93 (0.75, 1.15)

0.68 (0.57, 0.80)

Pitavastatina5 4 una vez al día, 5 d tableta 400/100 dos veces al día, 16 d

23 0.96 (0.84-1.10)

0.80 (0.73-0.87)

N/A

Pravastatina 20 una vez al día, 4 d cápsula 400/100 dos veces al día, 14 d

12 1.26 (0.87, 1.83)

1.33 (0.91, 1.94)

N/A

Rifabutina 150 una vez al día, 10 d; combo contra 300 una vez al día, 10 d; sólo


12 2.12 (1.89, 2.38)

3.03 (2.79, 3.30)

4.90 (3.18, 5.76)

25-O-desacetil-rifabutina

23.6 (13.7, 25.3)

47.5 (29.3, 51.8)

94.9 (74.0, 122)

Rifabutina + 25-O-desacetil-rifabutina6

3.46 (3.07, 3.91)

5.73 (5.08, 6.46)

9.53 (7.56, 12.01)

Rilpivirina 150 una vez al día10 400/100 dos veces al día (cápsulas)

15 1.29 (1.18-1.40)

1.52 (1.36-1.70)

1.74 (1.46-2.08)

Rosuvastatina7 20 mg una vez al día, 7 d

tableta 400/100 dos veces al día, 7 d

15 4.66 (3.4, 6.4)

2.08 (1.66, 2.6)

1.04 (0.9, 1.2)

Tenofovir alafenamida12

10 una vez al día Tableta 800/200 una vez al día

10 2.19 (1.72, 2.79)

1.47 (1.17, 1.85)

N/A

Tenofovir disoproxil fumarato8

300 una vez al día, 14 d


24 NC† 1.23 (1.26, 1.38)

1.51 (1.32, 1.66)

Todos los estudios de interacción, realizados en sujetos sanos con VIH-1 negativo, salvo indicación contraria. 1 Datos extraídos del prospecto de bedaquilina. 2 Relación de parámetros para indinavir y nelfinavir, no están normalizados para la dosis. 3 Desipramina es un sustrato de prueba para evaluar los efectos sobre el metabolismo mediado por el CYP2D6. 4 Los datos extraídos del inserto del paquete de fosamprenavir. 5 Datos extraídos del inserto del paquete de pitavastatina y resultados presentados en la Conferencia Internacional de la Sociedad del SIDA 2011 sobre Patogénesis, Tratamiento y Prevención (Morgan, et al, cartel # MOPE170). 6 Efecto sobre la suma normalizada de la dosis de rifabutina original y el metabolito activo de 25-O-desacetil rifabutina. 7 Kiser, et al. J Acquir Inmune Defic Síndrome de la u. 2008 15 de abril; 47 (5): 570-8. 8 Datos extraídos del prospecto de tenofovir. 9 N = 12 para Cmin (brazo de prueba) 10 Este estudio de interacción fue realizado con una dosis mayor a la dosis recomendada de rilpivirina (25 mg una vez al día) evaluando el efecto

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máximo en el medicamento co-administrado 11 Datos extraídos del inserto de elbasvir/grazoprevir 12 Datos extraídos del inserto de tenofovir alafenamida/emtricitabina 13 Datos extraídos del inserto de maraviroc * Diseño de grupos paralelos; n para KALETRA + fármacos co-administrados, n para fármaco coadministrado solo. N / A = No disponible. † NC = No hay cambio. 12.4 Microbiología Mecanismo de acción Lopinavir, inhibidor de la proteasa del HIV-1, impide el clivaje de la poliproteína gag-pol, dando como resultado la producción de partículas virales inmaduras no infecciosas. Actividad antiviral Se evaluó la actividad antiviral in vitro del lopinavir contra cepas de laboratorio y aislados clínicos del HIV en líneas celulares linfoblásticas agudamente infectadas y en linfocitos de sangre periférica, respectivamente. En ausencia de suero humano, la concentración efectiva media del 50% (CE50) de lopinavir contra cinco diferentes cepas B de laboratorios del HIV-1 oscilaron de 10 a 27 nM (0.006 a 0.017 mcg/mL; 1 mcg/mL=1.6 µM) y de 4 a 11 nM (0.003 a 0.007 mcg/mL) contra distintos aislados clínicos subtipo B de HIV-1 (n=6). En presencia del 50% de suero humano, los valores medios CE50 de lopinavir contra estas cinco cepas de laboratorio oscilaron entre 65 y 289 nM (0.04 a 0.18 mcg/mL), representando una atenuación de 7 a 11 veces. Los estudios de actividad de combinación de fármacos antivirales con lopinavir en cultivos celulares demostraron que son aditivas a la actividad antagónica con nelfinavir y aditivas a la actividad sinérgica con amprenavir, atazanavir, indinavir, saquinavir y tipranavir. Los valores de EC50 de lopinavir frente a tres diferentes cepas de VIH-2 variaron de 12 a 180 nm (0.008 a 113 mg / mL). Resistencia Se seleccionaron aislados de HIV-1 in vitro con susceptibilidad reducida al lopinavir. La presencia de ritonavir no parece afectar la selección de virus in vitro resistentes al lopinavir. No se ha tipificado la selección de resistencia a KALETRA en pacientes sin experiencia de tratamiento antirretroviral. En un estudio fase III en 653 pacientes sin experiencia de tratamiento antirretroviral (Estudio 863), se analizaron los aislados virales plasmáticos de cada paciente en tratamiento con más de 400 réplicas / mL de HIV en las semanas 24, 32, 40 y/o 48. No se observó evidencia de resistencia a KALETRA en 37 pacientes evaluables tratados con KALETRA (0%). Se observó evidencia de resistencia genotípica al nelfinavir definida como la presencia de mutaciones D30N y/o L90M en la proteasa de HIV-1 en 25/76 (33%) de los pacientes evaluables tratados con nelfinavir. La selección de la resistencia a KALETRA en pacientes pediátricos sin experiencia de tratamiento antirretroviral (Estudio 940) parece coincidir con lo observado en los pacientes adultos (Estudio 863). Se ha observado resistencia a KALETRA en pacientes tratados con otros inhibidores de la proteasa antes de KALETRA. En estudios de fase II en 227 pacientes vírgenes de tratamiento antirretroviral y tratados con inhibidores de la proteasa, los aislados de 4 de 23 pacientes con ARN viral cuantificable (>400 réplicas/mL) después del tratamiento con KALETRA durante 12 a 100 semanas exhibieron susceptibilidad significativamente reducida a lopinavir en comparación con los correspondientes aislados virales basales. Tres de estos pacientes habían sido tratados con un solo inhibidor de la proteasa (nelfinavir, indivavir o saquinavir) y uno había sido tratado con varios

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inhibidores de la proteasa (indinavir, saquinavir y ritonavir). Los cuatro pacientes presentaron por lo menos 4 mutaciones asociadas con resistencia a los inhibidores de la proteasa inmediatamente antes del tratamiento con KALETRA. Luego del rebote viral, todos los aislados de estos pacientes contenían más mutaciones, algunas asociadas con resistencia a los inhibidores de la proteasa. Sin embargo, los datos disponibles son insuficientes para identificar patrones de mutación asociados con lopinavir en pacientes tratados con KALETRA. La evaluación de estos patrones de mutación se encuentra actualmente en estudio. Resistencia cruzada – estudios preclínicos Se ha observado distintos grados de resistencia cruzada entre los inhibidores de proteasa de VIH-1. Hay muy poca información disponible sobre la resistencia cruzada de virus que desarrollaron susceptibilidad disminuida a lopinavir durante la terapia con KALETRA. Se determinó la actividad antiviral en cultivos celulares de lopinavir contra aislados clínicos de pacientes previamente tratados con un simple inhibidor de la proteasa. Los aislados que mostraban una susceptibilidad reducida mayor de 4 veces al nelfinavir (n=13) y saquinavir (n=4), mostraron una susceptibilidad reducida menor de 4 veces al lopinavir. Los aislados que mostraban una susceptibilidad reducida mayor de 4 veces al indinavir (n=16) y al ritonavir (n=3), mostraron una susceptibilidad reducida promedio de 5.7 a 8.3 veces a lopinavir, respectivamente. Los aislados de los pacientes tratados previamente con dos o más inhibidores de la proteasa mostraron mayores reducciones en la susceptibilidad al lopinavir, como se describe en el siguiente párrafo. Estudios clínicos - actividad antiviral de kaletra en los pacientes con terapia previa de inhibidores de la proteasa). La relevancia clínica de susceptibilidad reducida en cultivos celulares a lopinavir ha sido examinada evaluando la respuesta virológica a la terapia con KALETRA en pacientes con experiencia de tratamiento, con respecto al genotipo viral original en tres estudios y fenotipo viral original en un estudio. La respuesta virológica a KALETRA ha mostrado ser afectada por la presencia de tres o más de las siguientes substituciones aminoácidos en la proteasa al inicio: L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, L33F, M36I, I47V, G48V, I54L/T/V, V82A/C/F/S/T, y I184V. La Tabla 8 muestra la respuesta virológica a las 48 semanas (VIH-1 RNA <400 copias/mL) de acuerdo al número de mutaciones resistentes a inhibidores de la proteasa en la línea inicial en los estudios 888 y 957 [ver Estudios Clínicos (14.2 y 14.3)] y el estudio 957 (ver abajo. No se recomienda la administración de una vez al día de KALETRA para pacientes adultos con tres o más de las substituciones anteriores.

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Tabla 8. Respuesta virológica (VIH-1 RNA <400 copias/mL) en la semana 48 por la susceptibilidad inicial de KALETRA y por el número de sustituciones de la proteasa asociadas con la respuesta reducida a KALETRA 1

Número de Sustituciones de Inhibidores de la

Proteasa al Inicio1

Estudio 888 (Inhibidor Simple de la Proteasa –

experimentado2, - NNRTI – Sin Experiencia)

n=130

Estudio 765 (Inhibidor Simple de la Proteasa –

experimentado3, NNRTI – Inexperto) n=56

Estudio 957 (Inhibidor Múltiple de la Proteasa – experiementado4),

NNRTI inexpertos) n=50

0-2 76/103 (74%) 34/45 (76%) 19/20 (95%)

3-5 13/26 (50%) 8/11 (73%) 18/26 (69%)

6 a más 0/1 (0%) n/a 1/4 (25%) 1 Sustituciones consideradas en el análisis incluyen L10F/I/R/V, K20M/N/R, L24I, L33F, M36I, I47V, G48V, I54/L/T/V, V82A/C/F/S/T, y I84V. 2 43% indinavir, 42% nelfinavir, 10% ritonavir, 15% saquinavir. 3 41% indinavir, 38% nelfinavir, 4% ritonavir, 16% saquinavir. 4 86% indinavir, 54% nelfinavir, 80% ritonavir, 70% saquinavir. La respuesta virológica al tratamiento con KALETRA con respecto a la susceptibilidad fenotípica a lopinavir al inicio se examinó en el estudio 957. En este estudio 56 pacientes NNRTI inexpertos con ARN VIH-1 >1,000 copias / mL a pesar de la terapia previa con al menos dos inhibidores de la proteasa seleccionada de indinavir, nelfinavir, ritonavir y saquinavir fueron asignados al azar para recibir una de dos dosis de KALETRA en combinación con efavirenz y nucleósidos inhibidores de transcriptasa inversa (INTI). Los valores de EC50 de lopinavir frente a 56 aislados del virus basal fue de 0,5 hasta 96 veces el valor EC50 de tipo salvaje. Cincuenta y cinco por ciento (31/56) de estos aislados basales Mostraron > 4 veces la susceptibilidad reducida a lopinavir. Estos 31 aislamientos tuvieron una reducción media en la susceptibilidad de lopinavir de 18 veces. La respuesta al tratamiento por la susceptibilidad lopinavir mediante la susceptibilidad al inicio de lopinavir se muestra en la Tabla 9. Tabla 9. Respuesta RNA VIH-1 a la semana 48 por susceptibilidad1 inicial de lopinavir Susceptibilidad2 Inicial de Lopinavir RNA VIH-1 <400 copias / mL (%) RNA VIH-1 <50 copias / mL (%) < 10 veces 25/27 (93%) 22/27 (81%) > 10 y < 40 veces 11/15 (73%) 9/15 (60%) ≥ 40 veces 2/8 (25%) 2/8 (25%) 1 Susceptibilidad a Lopinavir se determinó mediante tecnología fenotípica recombinante realizada por técnica virológica. 2 El cambio de veces en la susceptibilidad de tipo salvaje.

13 TOXICOLOGÍA NO CLÍNICA 13.1 Carcinogénesis, mutagénesis, infertilidad Carcinogénesis Se evaluó la combinación de lopinavir / ritonavir para el potencial carcinogénico mediante la administración oral por oral a ratones y ratas durante un máximo de 104 semanas. Los resultados mostraron un aumento en la incidencia de adenomas hepatocelulares benignos y un aumento en la incidencia combinada de adenomas hepatocelulares además de carcinoma en ratones machos y hembras y en ratas machos a dosis que produjeron aproximadamente 1.6 a 2.2 veces (ratones) y 0.5 veces (ratas) la exposición humana (basado en la medición AUC0-

23hr) en la dosis recomendada de 400/100 mg dos veces al día KALETRA. La administración de lopinavir / ritonavir

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no causó un aumento estadísticamente significativo en la incidencia de cualquier otra neoplasia benigna o maligna en ratones o ratas. Se ha llevado a cabo estudios de carcinogenicidad en ratones y ratas de ritonavir. En ratones machos, se produjo un aumento dependiente de la dosis en la incidencia de adenomas y ambos adenomas y carcinomas combinados en el hígado. Basado en las mediciones de la AUC, la exposición a la dosis alta fue de aproximadamente 4 veces mayor para los machos que de la exposición en humanos con la dosis terapéutica recomendada (400/100 mg KALETRA dos veces al día). No se observaron efectos cancerígenos en las hembras en las dosis evaluadas. La exposición a la dosis alta fue de aproximadamente 9 veces para las hembras que la de la exposición en humanos. No se observaron efectos cancerígenos en ratas. En este estudio, la exposición a la dosis alta fue de aproximadamente 0.7 veces que la de la exposición en humanos con la dosis de 400/100 mg de KALETRA dos veces en régimen diario. Sobre la base de las exposiciones logradas en los estudios en animales, no se conoce la significación de los efectos observados. Mutagénesis Ni lopinavir ni ritonavir resultaron ser mutagénicos o clastogénicos en una batería de ensayos in vitro e in vivo, incluyendo el ensayo de mutación invertida en bacterias de Ames utilizando S. typhimurium y E. coli, el ensayo de linfoma de ratón, las pruebas y los ensayos de aberración cromosómica de micronúcleos de ratón en linfocitos humanos. Infertilidad Lopinavir en combinación con ritonavir en una proporción de 2: 1 no produjo ningún efecto sobre la fertilidad en ratas machos y hembras a niveles de 5.10, 30/15 o 100/50 mg / kg / día. Basado en las mediciones de la AUC, las exposiciones en ratas a dosis altas fueron de aproximadamente 0.7 veces para lopinavir y 1.8 veces para ritonavir de las exposiciones en humanos a la dosis terapéutica recomendada (400/100 mg dos veces al día). PRESENTACIÓN / ALMACENAMIENTO Y MANIPULACIÓN KALETRA Solución Oral KALETRA Solución Oral se presenta como un líquido de color amarillo pálido a dorado, distribuido en frascos color ámbar para dosis múltiple que contienen 400 mg de lopinavir / 100 mg de ritonavir por 5 mL e incluye una copa dosificadora marcada (80 mg de lopinavir / 20 mg de ritonavir por mL). Recomendaciones para el almacenamiento KALETRA Solución Oral se debe mantener refrigerada entre 2° - 8°C (36°F - 46°F) antes de su dispensación. Evitar la exposición del producto al calor excesivo. No se requiere que el paciente guarde el producto en refrigerador si se va a consumir dentro de los 2 meses y se mantiene a temperaturas inferiores a 25°C. Si el producto se mantiene refrigerado, es estable hasta su fecha de vencimiento. MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS VENTA BAJO RECETA MÉDICA

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Vía de administración: Oral Fabricado en EUA por: AbbVie Inc, USA. Importado y Distribuido por: AbbVie S.A., Guatemala USPI112016 ) Ref: uspi-0023 v. 32.0

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KALETRA Solución Oral...KALETRA solución oral no debe administrarse una vez al día en pacientes pediátricos