Küçük Hücreli-Dışı

Akciğer Kanseri

Tedavisinde Yenilikler

Prof.Dr.Necdet Üskent

Anadolu Sağlık Merkezi

Tıbbi Onkoloji

Son 40 Yılda Kazanım Ne Oldu?

Pesimist

5-Yıllık Sağkalım (Tüm Evreler)

1975: %13

2012: %17

Yılda Yeni Olgu: 1.4 milyon

Yılda Ölüm : 1.2 milyon

%70 Olgu İnopere/Metastatik Evrede

%4 KAZANIM

http://seer.cancer.gov

KHDAK , HETEROJEN bir hastalıklar topluluğudur

Kazanımın Grafik İfadesi

Optimist

Sağkalım Avantajı

Adjuvan KT : Evre II-III’ de

Kemoradyoterapi : İnopere Evre IIIA ve IIIB’ de

Hedefe Yönelik Tedaviler (Anti-EVGF, TKI.)

Metastatik hastalıkta ilk kez 12 ay üzerinde

ortalama sağkalım

İdame Tedaviler

Yeni moleküler hedefler bulundu

KHDAK’ de Hedefler Daraltılabilir mi ?

HEDEF HEDEF TÜRÜ PARAMETRE

Klinik Asyalı, AdenoCa,

Sigara (-), Kadın

TKI

Histolojik AdenoCa

Skuamoz

Pemetraxate

Diğer

Moleküler

K-ras Mutant

VEGF

İyi Yanıt

İyi Yanıt

Kötü Yanıt

Biyomarkır Yok

Farmakogenomik Kemoterapi

Yararı/Direnci

Mega Gen

Histolojiye Göre Tedavi Seçimi:

AdenoCa : Pemetrexed +/- Platin

Skuamoz Hücre Ca : Gemcitabine +/- Platin

Pac/carbo + IGF inhibitörü CP 27181

6

Pemetrexed+cisplatin Medyan OS: 12.6 ay

Gemcitabine+cisplatin Medyan OS: 10.9 ay

HR=0.844 (95% CI: 0.71–0.98) p=0.011

Pemetrexed+cisplatin Medyan OS: 9.4 ay

Gemcitabine+cisplatin Medyan OS: 10.9 ay

HR=1.229 (95% CI: 1.00–1.51) p=0.051

Adeno Ca* (n=1252) Skuamoz(n=473)

Sağkalım (ay) Sağkalım (ay)

Sa

ğk

alı

m O

lası

lığ

ı

Sa

ğk

alı

m O

lası

ğı

Hala 18. Yüzyılda mıyız?

18 Yüzyıl Tedavisi : Işık Mikroskobu

21 Yüzyıl Tedavisi : Moleküler ve Genetik

(Genetik Risk Skorlama)

Robert Hooke Doku Microarray

Kemoterapiye Yanıtı Belirleyen

Moleküler Tanımlayıcılar

GEN BOZUKLUK İLAÇ YANIT

p53 Mutasyon Multipl

K-ras Mutasyon Platinyum

β Tubulin Artmış İsotip3 Taksan

RRM1 Artmış Ekspresyon

Gemsitabin

ERCC1 Artmış Ekspresyon

Platinyum

TS Artmış Ekspresyon

Antifolat

Hangisi DRIVER MUTASYON?

Çifte Mutasyon

3%

BRAF 2%

PIK3CA

HER2

MET AMP

MEK1 NRAS

AKT1

PI3k P

P P

P

IGF-1R/ IR

HER C-MET

P

P P

P P

P P

P

EGFR HGF IGF-1/ Insulin

Src Ras

Ras

Raf

MEK

Erk

PIP3

PTEN

PIP2

PDK-1

Akt

raptor

mTOR

rictor

mTOR

p70s6k 4EBP

Hif-1α

Protein Translation

FoxO3a Transcription

Angiogenesis Cell Cycle Progression

Proliferation

Differentiation

BAD Apoptosis

Anti-HER Lapatinib BMS599626 BMS690514 PF00299804 XL647 BIBH2992 ARRY334543

Anti-cMET XL880 ARQ197 PF02341066 JNJ388 MGCD265 SU11274 PHA665752

HGF mAb AMG102 OA5D5

IGF-1 mAb CP721871 AMG479 IMC-A12 R1507 BIIB022

Anti-IGF-1R XL228 OSI906 NDGA

Anti-Src Bosutinib XL999 AZD0530 KX010107

Anti-mTOR Everolimus Deforolimus

UCN01

Anti-Akt Perifosine GSK690693

Anti-PI3k PI103 BGT226 BEZ235 XL765 XL147

Anti-Ras Tipifarnib Lonafarnib BMS214662

Anti-Raf Sorafenib RAF265 XL281 PLX4032

Anti-MEK AZD6244 RDEA119 XL518

IRS

Anti-DNMT 5-azacitadine 5-aza-2’-deoxycitidine

Anti-HDAC SNDX275 CI994 Apicidin Desipeptide Trapoxin Depeudecin SK7068 vorinostat

TK TK TK TK

- - - -

EGFR TKI

Anti-ligand

mAbs Bispesifik

Abs

ATP

EGFR Sinyalini Durdurma Stratejileri

mAbs

KHDAK’de (EGFR) Inhibitörleri

Prediktif Biomarkerlar

Sinyal İletisi Bloke

Sinyal İletisi Bloke

TKI MoAb

Ligand

K K TKI K K

Gefitinib

Erlotinib

Tek Ajan

EGFR mut=prediktif

EGFR FISH=prediktif

KRAS mut=prediktif

TKIs + Kemo

Negatif sonuçlar

( INTACT I/II

TRIBUTE, TALANT )

Cetuximab

Tek Ajan

Biomarker net değil

Cetux + Kemo

( FLEX=pozitif )

Retrospektif EGFR IHC Analizlerine Göre

FLEX çalışmasına yeniden bakış

Pirker R, et al. Lancet Oncol 2012;13:33–42

EGFR ekspirasyonuna göre OS: FLEX

HR=0.99 (0.84–1.16)

p=0.88

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0 0 6 12 18 24 30

Ay

OS

Ola

sıl

ığı

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0 0 6 12 18 24 30

Ay

KT+ cetuximab (n=178)

KT(n=167)

HR=0.73 (0.58–0.93)

p=0.011

KT + cetuximab (n=377)

KT(n=399)

Düşük EGFR expresyonu Yüksek EGFR expresyonu

EGFR Bakılmasa Olur mu?

NCIC BR.21 : 2. Line Plasebo Kontrollü Erlotinib

SATURN : 1.Line 4 Kür KT sonrası Erlotinib

Tüm histolojik tiplerde ve EGFR

alt gruplarında sağkalım avantajı var

EGFR Prognostik Değil mi ?

Tümör Histojisine Göre Yanıt: BR.21

AD HR=0.62 (0.49–0.79)

SCC HR=0.62 (0.49–0.79)

Ip>0.65

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18

Ay

Medyan

PFS (Ay)

Tarceva AD (n=246) 2.4

Plasebo AD (n=119) 1.8

Tarceva SCC (n=144) 2.3

Plasebo SCC (n=78) 1.8

PFS

PF

S O

las

ılığ

ı

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

Ay

OS

AD HR=0.76 (0.58–0.98)

SCC HR=0.60 (0.44–0.82)

p>0.45

OS

Ola

sıl

ığı

Median

OS (Ay)

Tarceva AD (n=246) 7.8

Plasebo AD (n=119) 5.4

Tarceva SCC (n=144) 5.6

Plasebo SCC (n=78) 3.5

Leon L, et al. Ann Oncol 2012;23(Suppl. 9):ix419 (Abs. 1277P)

2012 ASCO ve ESMO

OPTIMAL 1L EGFR + Tarceva vs KT

EURTAC 1L EGFR+ Tarceva vs KT

FASTACT 1L EGFR+ Kombine + Ardışık

NVALT-10 2L Tarceva+/- Pemetraxate or Taxoter

IPASS Update Gefitinib vs CG

Pooled Data Gefitinib vs Erlotinib

TORCH 1L Erlotinib--2L KT vs 1LKT--2LErlotinib

PROFİLE 1007 2L Crizotinib ve KT

Primer Sonlanım

PFS

İkincil Sonlanım

• OS

ORR

TTP

DoR

HR QoL

Biyomarker Analizi

Stratifikasyon Faktörleri

Mutasyon tipi

Histoloji

Sigara +/-

Tarceva 150mg/gün

Gemcitabine (1,000mg/m2 d1,8) + carboplatin (AUC5 d1)

q3w, 4 küre kadar

KT almamış

EVRE IIIB/IV KHDAK

EGFR aktive Mut+ (exon 19 delesyon veya exon 21 L858R mutasyon)

ECOG PS 0–2

(n=165)

R 1:1

Faz III, açık uçlu, aktif kontrol

Zhou C, et al. J Clin Oncol 2012;30 (Suppl. 15 Pt I):485s (Abs. 7520)

OPTIMAL: Tarceva vs KT

Genel Sağkalım Farkı Yok

HR=1.04 (0.69–1.58) Log-rank p=0.6915

Tarceva (n=82)

Gem/carbo (n=72)

Hastaların %71’ i TKI grubuna

geçiş yapmış Medyan OS (ay)

Tarceva 22.7

Gem/carbo 28.9

Zhou C, et al. J Clin Oncol 2012;30 (Suppl. 15 Pt I):485s (Abs. 7520)

OS

Ola

sılı

ğı

Ay

0 5 10 15 20 25 30 35 40

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Risk Grubu Tarceva 82 81 73 64 50 40 20 3 0 Gem/carbo 72 68 60 53 45 39 19 3 0

TKI Alan Kollar Daha İyi

Log-rank

p<0.0001

Sadece EGFR TKI (n=33)

Sadece KT* (n=21)

EGFR TKI + KT (n=94)

vs p=0.0001

vs p=0.057

Zhou C, et al. J Clin Oncol 2012;30 (Suppl. Pt I): (Abs. 7520)

20.6 30.4

OS

Ola

sılı

ğı

Ay

0 5 10 15 20 25 30 35 40

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0 11.7

Primer Sonlanım

PFS

İkincilSonlanım

ORR

OS

Progresyon Yeri

Güvenlik

EGFR mutasyonu

Yaşam Kalitesi

Stratifikasyon faktörleri

Mutasyon tipi

ECOG PS

Tarceva 150mg/gün

Platin bazlı kemoterapi q3wks x 4 kür*

Hiç Tedavi almamış

Evre IIIB/IV KHDAK

EGFR exon 19 delesyonu veya exon 21 L858R mutasyonu

ECOG PS 0–2

(n=173)

R 1:1

Faz III, açık uçlu, aktif-kontrollu

EURTAC: 1L Tarceva vs Kemoterapi

EGFR Mut+ KHDAK

Rosell R, et al. Lancet Oncol 2012;13:239–46

Progresyonsuz Sağkalım FARKLI

5.1 10.4

Data cut-off: 11 April 2012

HR=0.34 (0.23–0.49) Log-rank p<0.0001

Tarceva (n=86)

KT (n=87)

PF

S O

lasılığ

ı

Ay

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Risk Grubu

Tarceva 86 69 62 43 33 25 19 14 8 7 6 4 3 2 1 0

Chemo 87 52 21 8 5 3 2 1 0 0 0 0 0 0 0 0

Rosell R, et al. Ann Oncol 2012;23(Suppl. 9):ixe22 (Abs. LBA31)

Genel Yaşamda FARK YOK

Data cut-off: 11 April 2012

20.8 22.9

HR=0.93 (0.64–1.36) Log-rank p=0.71

Tarceva (n=86)

KT (n=87)

OS

Ola

sılığ

ı

Ay

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Risk Grubu

Tarceva 86 77 72 68 66 55 45 40 31 20 18 12 8 6 5 4 1 1

Chemo 87 75 70 64 59 58 44 32 25 19 12 8 4 3 1 0 0 0

Rosell R, et al. Ann Oncol 2012;23(Suppl. 9):ixe22 (Abs. LBA31)

Birliktelik Gösteren EGFR T790M

PFS’ yi değiştirmiyor

Rosell R, et al. Ann Oncol 2012;23(Suppl. 9)

Log-rank p=0.0002

PF

S O

lası

lığ

ı

Ay

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0 6.0 9.7

KT ve T790M (+) (n=18)

KT + T790M (-) (n=27)

Tarceva + T790M (+) (n=18)

Tarceva + T790M (-) (n=32)

5.2 12.3

Plasebo

Tarceva 150mg/gün

Tedavi almamış

Evre IIIB/IV KHDAK

ECOG PS 0–1

(n=451) PD

Gemcitabine + carboplatin / cisplatin (GC) + Tarceva;

q4wks x 6 kür PD

Tarceva 150mg/gün

opsiyonel

R Gemcitabine + carboplatin /

cisplatin (GC) + plasebo; q4wks x 6 cycles

Primer Sonlanım

PFS

İkincil Sonlanım Alt gruplarda PFS ;

adenocarcinoma, Hiç sigara içmemiş, EGFR IHC, EGFR FISH, EGFR mutasyonu, KRAS mutasyonu

Tüm hastalarda ve alt gruplarda OS ORR

1:1

Yanıt Süresi

TTP

NPR -16 hafta

Güvenlik

Yaşam Kalitesi (FACT-L)

Diğer Markırlar

Biyomarker analizi

(tümör dokusu & serum/plazma)

Mok T, et al. J Clin Oncol 2012;30(Suppl 15 Pt I):484s (Abs. 7519^)

Faz III, çok merkezli, çift kör

Stratifikasyon Faktörleri

Evre

Histoloji

Sigara +/-

KT rejimi

FASTACT-2

Faz III Kombine+Ardışık Tarceva

Mok T, et al. Ann Oncol 2012;23(Suppl. 9):ix400 (Abs. 1226O)

Genel Sağkalım

( ESMO 2012 DATA) O

S O

lası

lığ

ı

Ay

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

HR=0.79 (0.64–0.99) p=0.0420

GC-Tarceva (n=226)

GC-plasebo (n=225)

18.3 15.2

FASTACT-2

EGFR Mut(+) Hastalar

Genel ve Progresyonsuz Sağkalım

Mok T, et al. Ann Oncol 2012;23(Suppl. 9):ix400 (Abs. 1226O)

PF

S O

lası

lığ

ı

OS

Ola

sılı

ğı

0 4 8 12 16 20 24 28 32 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36

6.9 16.8 20.6 31.4

GC-Tarceva (n=49)

GC-placebo (n=48)

HR=0.48 (0.27–0.84) p=0.0092

GC-Tarceva (n=49)

GC-placebo (n=48)

HR=0.25 (0.16–0.39) p<0.0001

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Ay Ay

PFS OS

FASTACT-2

Genel ve Progresyonsuz Sağkalım:

EGFR - Grup

Mok T, et al. Ann Oncol 2012;23(Suppl. 9)

PF

S O

lası

lığ

ı

0 8 12 16 20 24 28 40 4 8 12 16 20 24 28 36 32 40

5.9 6.7 12.2 14.9

GC-Tarceva (n=69)

GC-plasebo (n=67)

HR=0.77 (0.53–1.11) p=0.1612

GC-Tarceva (n=69)

GC-plasebo (n=67)

HR=0.97 (0.69–1.36) p=0.8467

4 32 36

PFS OS

OS

O

lası

lığ

ı

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0

Ay Ay

0

FASTACT-2

Iressa Pan Asian (IPASS) Faz III Çalışması

Gefitinib vs Carboplatin/Paclitaxel Seçilmiş Bir Hasta Grubu

Sigara (-) veya

Hafif içici,

Adenokarsinomlu

PS 0-2

Evre IIIB or IV

Tedavi almamış

KHDAK

N=1217

R

A

N

D

O

M

I

Z

E

Gefitinib (250 mg/day)

Progresyonda carboplatin/paclitaxel

Carboplatin (AUC 5 or 6) +

Paclitaxel (200 mg/m2) q3w

Primer Sonlanım : PFS (noninferiority) İkincil Sonlanım : ORR, OS, QOL, hastalığa bağlı semptomlar, güvenlik ve tolerabilite Biyomarker : EGFR mutasyon, gen kopya numarası ve protein ekspresyonu

Mok. ESMO. 2008 (abstr LBA2).

EGFR Mutasyonu (+)/(-) Hastalarda

Progresyonsuz Sağkalım

EGFR Mutasyon (+) EGFR Mutasyon (-)

HR (95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64) p<0.0001

Gefitinib olay sayısı, 97 (73.5%) C / P olay sayısı, 111 (86.0%)

Gefitinib (n=132) Carboplatin / paclitaxel (n=129)

HR (95% CI) = 2.85 (2.05, 3.98) p<0.0001

Gefitinib Olay sayısı , 88 (96.7%) C / P olay sayısı, 70 (82.4%)

132 71 31 11 3 0 129 37 7 2 1 0

108 103

0 4 8 12 16 20 24

Gefitinib C / P

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Progresyonsuz Sağkalım

O

lasılığı

Risk Grubu: 91 4 2 1 0 0 85 14 1 0 0 0

21 58

0 4 8 12 16 20 24

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Progresyonsuz Sağkalım

O

lasılığı

Gefitinib (n=91) Carboplatin / paclitaxel (n=85)

Ay

Ay

Pooled medyan PFS (95%)

PFS (Ay) 0 6 12 18

Hangi TKI Daha iyi?

(Pooled Analiz)

Tarceva (n=735) 12.4

(11.6–13.4)

9.4 (9.0–9.8)

Gefitinib (n=1,802)

5.6 (5.3–6.0)

KT (n=984)

Paz-Ares L, et al. Ann Oncol 2012;23(Suppl. 9):ix411 (Abs. 1254P)

Tüm Basamaklarda:

EGFR TKI vs KT p<0.001

Tarceva vs gefitinib p=0.00045

EGFR Mut+ pooled analizi

Jenerik Adı : Krizotinib ( XALKORITM )

Kimyasal Formülü : C21H22Cl2FN5O

Etki Mekanizması : Kompetitif ATP İnhibitörü

Başlıca Hedefleri: ALK, c-Met, ROS

Kromozom 2p23 üzerinde

Pfizer, veriler dosyadadır

:

EML4-ALK Mutasyonunda Krizotinib

KHDAK’nde, çeşitli EML4-ALK füzyonu varyantları tanımlanmıştır

KHDAK’nde

EML4-ALK Füzyonu Varyantları

Sasaki ve ark.’den uyarlanmıştır, Eur J Cancer 2010; 46:1773-1780

Ligand’ dan Bağımsız Etki

Ligand

Pleiotrofin?

Midkine? ALK reseptörü

HÜCRE DIŞI

HÜCRE İÇİ

Normal ALK sinyal iletimi

HÜCRE DIŞI HÜCRE DIŞI

Krizotinib tarafından

durdurulan

EML4-ALK füzyonu

Patolojik

ALK sinyal iletimi

Krizotinibin

etki şekli

EML4 ile füzyon anormal

aktive olan ALK kinaz bölgesi

PROFILE 1007: Çalışma tasarımı

Pemetrexed 500 mg/m2 OR

Docetaxel 75 mg/m2

1. gün, q21d

Uygunluk kriterleri

• ALK-pozitif ilerlemiş

(IIIB/IV) KHDAK

• ECOG 0-2

• Daha önce 1 basamak

kemoterapi almış

R

A

N

D

O

M

I

Z

A

S

Y

O

N

Primer Sonlanım: PFS*

İkincil Sonlanım: OS; ORR, DCR, DR, Güvenlilik, Yaşam Kalitesi, PK

Krizotinib 250 mg p.o. b.i.d.

Sürekli tedavi

www.clinicaltrials.gov

N=159

N=159

Krizotinib (PROFILE 1005)

PROFILE 1007 Sağkalım Sonuçları

7.7 vs 4.2 vs 2.6 ay

Shaw ve ark. ESMO 2012, Abst 2862

Faz Çalışmasında Olan Ajanlar

Bexarotene : Retinoik Asit reseptörü

Vandetanib : TKİ

Axitinib, Afatinib : PAN TKİ

Dacomitinib : Pan HER+EGFR İnhibitörü

Gen Ekspirasyon Profilleri (5 Gen/Metagen)

Back up