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Klinik für Kinder- und Jugendmedizin der Universität Ulm: Tagesklinik der Onkologie, Immunologie und Knochenmarktransplantati PD Dr. med. Ansgar Schulz: Antikörper in der Krebsbehandlung

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Klinik für Kinder- und Jugendmedizin der Universität Ulm:

Tagesklinik der Onkologie, Immunologie und Knochenmarktransplantation

PD Dr. med. Ansgar Schulz:Antikörper in der Krebsbehandlung

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Maus Antikörper (IgG)

Fab

Fc

H-Kette

L-KetteCH1

VH

VL

CH2

CH3

Antigen

CL

Therapie in vivo - > Rasche Entwicklung von HAMAs(Human Anti Mice Antibodies)

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CH1

VH

VL

CL

CH2

CH3

z.B. Rituximab(Anti-CD20)

„Chimärer“ Maus - Mensch Antikörper

Maus-Anteile Mensch-Anteile

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CH1

CL

CH2

CH3

VH

VL

z.B. Campath-1H(Anti-CD52)

„Humanisierter“ Antikörper

Maus-Anteile Mensch-Anteile

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CH1

VH

VL

CL

CH2

CH3

„Humaner“ Antikörper

Mensch-Anteile

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CD antigen Cellular expression Other names

CD1a CD1b CD1c CD1d

Cortical thymocytes, Langerhans cells, Dendritic cells, B cells (CD1c), Intestinal epithelium (CD1d)

CD2 T cells, thymocytes, NK cells T11, LFA-2

CD2R Activated T cells T11-3

CD3 Thymocytes, T cells T3

CD4 Thymocyte subsets, helper and inflammatory T cells (about two thirds of peripheral T cells), monocytes, macrophages

T4, L3T4

CD5 Thymocytes, T cells, subset of B cells T1, Ly1

CD6 Thymocytes, T cells, B cell CLL T12

CD7 Pluripotential hematopoietic cells, thymocytes, T cells

CD8 Thymocyte subsets, cytotoxic T cells T8, Lyt2,3

CD9 Pre-B cells, eosinophils, basophils, platelets

CD10 B and T cell precursors, bone marrow stromal cells Neutral endopeptidase, Common Acute Lymphocytic Leukemia Antigen (CALLA)

CD11a lymphocytes, granulocytes, monocytes and macrophages LFA-1

CD11b myeloid and natural killer cells Mac-1

CD11c myeloid cells CR4, p150, 95

CDw12 monocytes, granulocytes, platelets

CD13 myelomonocytic cells aminopeptidase N

CD14 myelomonocytic cells

CD15 & CD15S neutrophils, eosinophils, monocytes Lewsi-x (Lex)

CD15u sulphated CD15

CD16 a & b neutrophils, NK cells, macrophages FcgRIII

CDw17 neutrophils, monocytes, platelets

CD18 Leukocytes

CD19 B cells

CD20 B cells

CD21 mature B cells, FDC CR2

CD22 mature B cells BL-CAM

CD23 mature B cells, activated macrophages, eosinophils, follicular dendritic cells, platelets

FceRII

CD24 B cells, granulocytes possible human homologue of mouse Heat Stable Antigen (HSA) or J11d.

CD25 activated T cells, B cells, monocytes Tac

CD26 Activated B and T cells, macrophages Dipeptidyl peptidase IV

CD27 Medullary thymocytes, T cells

CD28 T cell subsets, activated B cells Tp44

CD29 Leukocytes

CD30 Activated B and T cells Ki-1

CD31 monocytes, platelets, granulocytes, B cells, endothelial cells

PECAM-1

CDw32 Monocytes, granulocytes, B cells eosinophils FcgRII

CD33 myeloid progenitor cells, monocytes

CD34 hematopoietic precursors, capillary endothelium

CD35 Erythrocytes, B cells, monocytes, neutrophils, eosinophils, FDC

CR1

CD36 platelets, monocytes platelet GPIV

CD37 mature B cells, mature T cells, myeloid cells

CD38 early B and T cells, activated T cells, germinal centre B cells, plasma cells

CD39 activated B cells, activated NK cells, macrophages, dendritic cells

CD40 B cells, monocytes, dendritic cells

CD40L (CD154)

activated CD4 T cells T-BAM

CD41 platelets, megakaryocytes

CD42a, b, c, d

platelets, megakaryocytes

a: GPIX b: GPIba c: GPIbb d: GPV

CD43 leukocytes, except resting B cells leukosialin, sialophorin

CD44 leukocytes, erythrocytes Hermes antigen, Pgp-1

CD45 leukocytes Leukocyte common antigen (LCA), T200, B220

CD45RO T cell subsets, B cell subsets, monocytes, macrophages

CD45RA B cells, T cell subsets (naive T cells) monocytes

CD45RB T cell subsets, B cells, monocytes, macrophages, granulocytes

T200

CD45RC Restricted T200

CD46 hematopoietic and non-hematopoietic nucleated cells MCP

CD47 all cells

CD47R previously CDw149

CD48 leukocytes Blast-1

CD49a activated T cells, monocytes VLA-1

CD49b B cells, monocyte, platelets VLA-2

CD49c B cells VLA-3

CD49d B cells, thymocytes VLA-4

CD49e memory T cells, monocytes, platelets VLA-5

CD49f memory T cells, thymocytes, monocytes VLA-6

CD3 – T-Lymphozyten

CD20 – B-Lymphozyten

CD34 – hämatologische Vorläuferzellen, Endothelzellen

CD33 – myeloische Vorläuferzellen, Monozyten

CD66 – Granulozyten

Antikörper in der Medizin: Die „CD“-NomenklaturCD=Cluster of Differentiation

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Identifizierung und Differenzierung bestimmter Zelltypen

Antikörper in der Medizin:

1 – Diagnostische Anwendung

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Lösung:

Die „bösartige“ (z.B. Leukämie-) Zellehat andere Proteine an der Zelloberfläche

als die normale Zelle-> anderes „CD-Profil“

Problem:

Wie unterscheide ich die „normale“von der „bösartigen“ Körperzelle?

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Patient A.S.; Akute Lymphatische Leukämie

CD20+ CD34+ TdT+ CD34+

„FACS“-Analyse der Knochenmarkzellen:Leukämiezelle ist CD20+ CD34+ TdT+

CD20: Marker der B-Lymphozyten und –VorläuferCD34: Marker der Stammzelle und LeukämiezelleTdT: Leukämiezell-Marker

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Anwendung:

Charakterisierung von Leukämien (bestimmte Subtypen und Risikogruppen)

Identifikation von restliche Leukämiezellen unter vielen „normalen“ Zellen(„Minimal Residual Disease“)

-> Therapiesteuerung

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Präparation„reiner“ Zelltypen

Antikörper in der Medizin:

2 – „Pharmazeutische“ Anwendung

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Lösung:

Kopplung der Antikörper an Metall-“Beads“

und Präparation über eine magnetische Säule

Problem:

Wie bekomme ich eine saubereZellpopulation (z.B. „Stammzellen“)?

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Beispiel: Aufreinigung hämatopoetischer Stammzellen zur Transplantation

(GvHD-Prophylaxe bei HLA-nichtidentischer Transplantation)

S e r u m

1 – A p h e r e s a t 2 - S e r u m

T r a n s p l a n t a t

C D 3 4 - A n t i k ö r p e r , g e k o p p e l t a n m a g n e t i s c h e „ B e a d s “

-

C D 3 4 - p o s i t i v e h ä m a t o p o i e t i s c h e S t a m z e l l e

T - u n d B - L y m p h o z y t e n , M o n o z y t e n

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Anwendung:

Mit aufgereinigten Stammzellen ist eine Transplantation auch von nicht passenden Spendern möglich (z.B. von HLA-haploidentischen Eltern)

-> jeder Mensch hat einen Stammzellspender

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Gezielte Behandlungbestimmter Zellen

„Targeting“

Antikörper in der Medizin:

3 – Therapeutische Anwendung

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Lösung:

„Immunologische Wirksamkeit“ der AKKopplung der Antikörper an

pharmakologisch wirksame Substanzen(„Immunkonjugate“)

Problem:

Wie behandle ich „selektiv“ einez.B. bösartige Zellpopulation?

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Antikörper (Handelsname)

Antigen (Zielzelle)

Klinische ZulassungAndere

Anwendungen

INFLIXIMAB (Remicade)

Tumor Necrosis Factor-alpha

Rheumatoide Arthritis, Ankylosierende Spondilitis, M. Crohn

GvHD-Therapie nach Stammzell-Transplantation

BASILIXIMAB(Simulect)

Interleukin-2 Abstoßung nach Organtransplantation (Niere)

GvHD-Prophylaxe bei Stammzell-Transplantation

MUROMONAB(Orthoclone Okt-3)

CD3(T-Zellen)

Abstoßung nach Organtransplantation(Niere, Herz, Leber)

Abstoßung, GvHD nach Stammzell-Transplantation

TRASTUZUMAB(Herceptin)

HER2(Mamma-Ca)

Mammakarzinom(HER2-Überexpression)

ALEMTUZUMAB(MabCampath)

CD52(Lymphozyten)

CLL (refraktär) Leukämien und Lymphome; GvHD

RITUXIMAB (Mabthera)

CD20(B-Zellen)

Follikuläres Lymphom (refraktär); B-Zell-NHL (+ CHOP)

Andere Lymphome und Leukämien, CLL, LPS

Antikörper in klinischer Anwendung (Auswahl)

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Patient A.S.; Akute Lymphatische Leukämie

12 Stunden nach Mabthera-Therapie (Anti-CD20):

CD20+ CD34+ TdT+ CD34+

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Voraussetzungen für den therpeutischen Einsatz:1 – Spezifität

Monoklonale Antikörper2 –Verträglichkeit

Humanisierte Antikörper3 – Wirksamkeit

Immunkonjugate

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Zellgift-gekoppelte monoklonale Antikörper

GEMTUZUMAB OZOGAMYCIN (GO; Mylotarg)

• Antikörper: humanisiert, monoklonal, Anti-CD33

• Zielantigen: CD33

(positiv auf 80-90% de novo AML)

• Konjugat: N-acetyl-gamma-calicheamicin

dimethylhydrazine

(zytotoxische Substanz aus der Enedyne-Familie

der

DNA-schneidenden Antibiotika)

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Immuntherapie mit MylotargKlinische Studien mit Monotherapie (Auswahl)

Phase

Patienten

DiagnosenAnspreche

nNebenwirkungen

(Grad III-IV)Lit.

I N=40(> 18 J.)

Refraktäre AML

20% Blasten-Reduktion

20% Transaminitis Sievers, Blood 1999

II N=142(22-84 J., med. 61)

AML-Rezidiv 29% (16% CR, 13% CRp)

23% Cholestase, 17% Transaminitis,Allerg. Reaktionen

Sievers, J Clin Oncol 2001

II N=128 je Arm

AML-RezidivA- MylotargB- HD-AraC

CR + CRpA- 38%B- 41%

Leopold, Clin Adv Hematol Oncol 2003

I/II N=15< 18J.

refraktäre AML-Rezidive

8/18 Blasten-Reduktion5/15 CRp

3/15 Leber-Tox.1/15 VOD

Zwaan, Blood 2003

-> wirksam, relativ gut verträglichAber: keine Dauerremissionen durch Monotherapie

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Konzepte der selektiven Immuntherapie

(Beispiel Leukämie)

Knochenmark

Leukämiezelle Gesunde Knochenmarkzelle

Antigen auf der Zielzelle ->„Leukämie-spezifisch“ (z.B. Mylotarg, Mabthera)

Antigen der Hämatopoiese„Knochenmark-selektiv“(Radioimmunkonjugate)

a) Klassisches Konzept b) Radioimmuntherapie

„Cross Fire“

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„RADIOIMMUNTHERAPIE“ = „RIT“

Re

Re

Re

Re

Re

Re

Re

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Prinzip der Radioimmuntherapie

GEZIELTE Bestrahlung des Knochenmarks

zur Zerstörung des Knochenmarks

vor Knochenmarktransplantation

VORTEILE gegenüber Ganzkörperbestrahlung

(= ungezielte Bestrahlung „von außen“)

• Weniger Nebenwirkungen zu erwarten (da

gezielt)

• Höhere Wirksamkeit möglich (da höhere Dosen)

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Antigen

Zielzelle

CD45Mononukleäre Zellen, Leukämie-Zellen

CD66Granulozyten und Granulozyten-Vorläufer

Nuklid Halbwertzeit

Eigenschaft

Rhenium(R-188)

17 Stunden

Hoher gamma-,geringer beta-Emitter

Yttrium(Y-90)

2,7 TageSehr hoch-energetischer beta-Emitter

Radioimmuntherapie (RIT) mit Radioisotop-gekoppelten monoklonalen

Antikörpern

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• α – Strahler ( 213 Bi, 225 Ac)

• β - Strahler (131 I,188Re,90Y) Zellcluster

• Auger – Elektronen (125 I) Zellkern

Selektive interne Radiotherapie

Nuklide Zielstruktur

Einzelzelle

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Re-188 anti-CD66-mAb 20 hrs. p.i.; AML PR1

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Der Crossfire - Effekt

Normale GranulopoeseAnti – CD 66 Antikörper

Leukämische Blasten

ß - Strahlen

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Prinzip der Radioimmuntherapie

GEZIELTE Bestrahlung des Knochenmarks

zur Zerstörung des Knochenmarks

vor Knochenmarktransplantation

VORTEILE gegenüber Ganzkörperbestrahlung

(= ungezielte Bestrahlung „von außen“)

• Weniger Nebenwirkungen zu erwarten (da

gezielt)

• Höhere Wirksamkeit möglich (da höhere Dosen)

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Konzepte der RadioimmuntherapieVor Stammzell-Transplantation

I) INTENSIVIERTE KonditionierungZiel: weniger Rezidive nach TransplantationMethode: Radioimmuntherapie + „normale“ Konditionierung (Ganzkörperbestrahlung +/- Hochdosis-Chemotherapie

Anwendung: Höchstrisiko-Leukämien

II)REDUZIERTE KonditionierungZiel: weniger Nebenwirkungen der KonditionierungMethode:Radioimmuntherapie + „reduced Intensity Conditioning“= RIT+RIC

Anwendung: vorbelastete „kranke“ Patienten

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Radioimmuntherapie und Stammzell-Transplantation

Klinische Studien in Ulm (Phase I/II)

Studie

Patienten

Diagnosen DesignAntikörpe

rZeit

A > 18 Jahre

AML (high risk)ALL (high risk)CML (> 1. C.P)

Intensivierte Konditionierung

Re-188/ anti-CD66

1999 - 2002

B 55-65 Jahre

AML, ALL, MDS, CML, M.Myelom

Reduzierte Konditionierung

Re-188 oder Y-90 / anti-CD66

1999 – 2002

C > 18 Jahre

AML (high risk)ALL (high risk)CML (> 1. C.P.)

Intensivierte Konditionierung

Y-90 /Anti-CD66

Läuft

D > 18 Jahre

Refraktäre AML Intensivierte Konditionierung

Y-90 /Anti-CD45

Läuft

E 1-18 Jahre Hochrisiko-Leukämien

Intensivierte Konditionierung

Re-188 oder Y-90 / anti-CD66

Läuft

F 3-90 Jahre Nicht maligne KMKrankheiten

Reduzierte Konditionierung

Y-90 /Anti-CD66

Läuft

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Radioimmuntherapie und Stammzell-Transplantation

Universität Ulm (Innere Medizin III und Pädiatrie)

Patienten:• Gesamtzahl der Patienten: N ~ 300 • Internistische Patienten: N ~ 250• Pädiatrische Patienten: N = 33

Univ.-Kinderklinik Ulm N = 26Univ.-Kinderklinik Frankfurt N = 5Univ.-Kinderklinik Tübingen N = 2

Antikörper und Nuklide (Kinder):• Anti – CD 66 N = 31• Anti – CD 45 N = 2• Re – 188 N = 14• Y – 90 N = 19

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CD20+ CD34+ TdT+ CD34+

Study scheduleKonzept I: Intensiviert

day - 21

Dosimetry

day - 14

RIT -> CD66-Y90

Konditionierung Hochdosis-Chemoth.

day - 10 day 0

Tx

Outpatient Inpatient

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Patient A.S.; ALL

nach RIT (Y-90, Anti-CD66):

nach Mabthera (Anti-CD20):

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Studie – A: > 18 Jahre, AML, Radioimmuntherapie mit Re-188 / Anti-CD66 Überleben in Abhängigkeit vom Remissionsstatus

0 500 1000 1500 2000 25000

102030405060708090

100

< 15% blasts > 15% blasts

57% N = 41

8% N = 13

p = 0,0003

time in days

Pe

rce

nt

DF

S

Nach: Bunjes, Blood 2001

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E - Pädiatrische Studie I – INTENSIVIERT / Leukämien

Nuklid N= TRM Rückfall Überleben

188Re 14 8* 42 (14%)48 / 65 mo.

90Y 11 2* 27 (63%)0 – 37 mo.

Total 25 10 6 9 (36%)

* Infection / GvHD n= 8 HUS due to RIT in 188Re n= 2

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Bei Erwachsenen mit Hochrisiko-Leukämien (z.B.

nicht in Remission vor Transplantation =

therapierefraktär)

kann eine Heilung durch Transplantation

erreicht werden

Bei Kindern ist das Konzept auch durchführbar

und kann in Hochrisiko-Situationen

angewendet werden

Zwischenergebnis Konzept I

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CD20+ CD34+

day - 21

Dosimetry

day - 14

RIT -> CD66-Y90

RIC -> Flu(+Mel)+ATG

day - 7 day 0

Tx

Outpatient Inpatient

Study scheduleKonzept II: Reduziert

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F - Pädiatrische Studie II – REDUZIERT / RIT+RIC

Erkrankung

N=

TRM RückfallRezidivfreies Überleben

Leukämien

5 0 14 (80%)0 – 19 mo.

Nicht bösartig

8 0 1*7 (88%)0 – 14 mo.

Total13

0 2 11 (85%)

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Die Nebenwirkungen von RIC+RIT sind deutlich

geringer als bei normaler Konditionierung

Das Konzept kann erfolgreich bei malignen und nicht-

malignen Erkrankungen eingesetzt werden

-> auch Patienten mit schweren vorbestehenden

Organschäden (Leberszirrhose,

Lungenpilzinfektion) können durch

Knochenmarktransplantation geheilt werden!

Zwischenergebnis Konzept II

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ZusammenfassungSpezifische Antikörper in der Onkologie

• „Ideale“ onkologische Therapie:

1 – Spezifität zu erzielen durch monoklonale

Antikörper

2 – Verträglichkeit durch humanisierte Antikörper

3 – Effektivität steigerbar durch Immunkonjugate

The current time can be compared with the

onset of antibiotic development that

transformed the treatment of many

bacterial infectious diseases.

Houshmand and Zlotnik, Current Opinion in Cell Biology, 2003

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Klinik für Kinder- und Jugendmedizin der Universität Ulm:

Tagesklinik der Onkologie, Immunologie und Knochenmarktransplantation

Vielen Dank!