285

KliničKe preporuKe za dijagnozu, liječenje i praćenje bolesniKa

oboljelih od raKa želuca

clinical recommendations for diagnosis, treatment and monitoring of patients with gastric cancer

Vesna Bišof1,2, Antonio Juretić1, tomislAv omrčen3, stjepko pleština1, Mario BoBan3, ŽelJko krznArić4, zdrAvko Perko5, josipa flaM6,

ingrid BelAc lovAsić7, Ante BolAnčA8, mArko zelić9, JAsnA rAdić8, dAvor ŠtimAc10, melihA solAk mekić11, slaVko GašparoV12, nAdAn rustemović4,

ivicA sJekAvicA13, eduArd vrdolJAk3

deskriptori: Adenokarcinom – dijagnoza, farmakoterapija, kirurgija, patologija; Želučani tumori – dijagnoza, farma-koterapija, kirurgija, patologija; tumorki stadij; gastrektomija – metode; disekcija limfnih čvorova; kombinirani protutumorski kemoterapijski protokoli – terapijska primjena; Adjuvantna kemoterapija; Adjuvantna kemoradioterapija; tumorske metastaze; Palijativna skrb – metode; ishod liječenja; smjerni-ce; hrvatska

sažetak. iako se učestalost najčešćega malignog tumora želuca, adenokarcinoma, posljednjih desetljeća smanjuje, raste učestalost proksimalnih lokalizacija raka želuca i ezofagogastričnog prijelaza. zbog uglavnom kasnog otkrivanja već uznapredovale bolesti rezultati liječenja oboljelih ne zadovoljavaju. dijagnoza se najčešće postavlja biopsijom učinje-nom tijekom ezofagogastroskopije. liječenje lokoregionalne bolesti temelji se na kirurškom zahvatu u kombinaciji s perioperativnom kemoterapijom. Alternativno, ako nije primijenjena preoperativna kemoterapija, potrebno je provesti adjuvantnu kemoradioterapiju ili kemoterapiju. metastatska bolest liječi se palijativnom kemoterapijom i suportivnom terapijom. odluku o liječenju donosi multidisciplinarni tim individualiziranim pristupom svakom bolesniku. u tekstu koji slijedi sadržane su kliničke upute radi standardizacije dijagnostičkih postupaka, liječenja i praćenja bolesnika s rakom želuca u republici hrvatskoj.

descriptors: Adenocarcinoma – diagnosis, drug therapy, pathology, surgery; stomach neoplasms – diagnosis, drug therapy, pathology, surgery; neoplasm staging; gastrectomy – methods; lymph node excision; Antineo-plastic combined chemotherapy protocols – therapeutic use; chemotherapy, adjuvant; chemoradiothe­rapy, adjuvant; neoplasm metastasis; Palliative care – methods; treatment outcome; Practice guidelines as topic; croatia

summary. Although the incidence of the most frequent malignant gastric tumour, adenocarcinoma, has been decreas-ing, during the last decades the incidence of proximal localizations of gastric cancer as well as esophagogastric cancer has been increasing. due to the late detection of initially advanced disease the outcomes of treatment for the patients are unsatisfactory. diagnosis is set by tumour biopsy during endoscopy. the basis of treatment of locoregional disease is surgery in combination with perioperative chemotherapy. Alternatively, if no preoperative chemotherapy is adminis-tered, adjuvant chemoradiotherapy or chemotherapy should be performed. metastatic disease is treated with palliative chemotherapy and best supportive care. treatment decisions should be individualized according to patients’ character-istics and made after multidisciplinary team discussion. the following text presents the clinical guidelines in order to standardize the diagnostic procedures, treatment and monitoring of patients with gastric cancers in the republic of croatia.

liječ vjesn 2018;140:285–292

1Klinika za onkologiju, medicinski fakultet sveučilišta u zagrebu, Kbc zagreb (doc. dr. sc. vesna Bišof, dr. med., prof. dr. sc. Antonio Juretić, dr. med.; prof. dr. sc. stjepko Pleština, dr. med.), 2medicinski fakultet sveučilišta u osijeku (doc. dr. sc. vesna Bišof, dr. med.), 3Kli-nika za onkologiju i radioterapiju, medicinski fakultet sveučilišta u splitu, Kbc split (doc. dr. sc. tomislav omrčen, dr. med.; doc. dr. sc. marijo Boban, dr. med.; prof. dr. sc. eduard vrdoljak, dr. med.), 4Klini-ka za unutarnje bolesti, medicinski fakultet sveučilišta u zagrebu, Kbc zagreb (prof. dr. sc. Željko krznarić, dr. med.; prof. dr. sc. nadan rustemović, dr. med.), 5Klinika za kirurgiju, medicinski fakultet sveu čilišta u splitu, Kbc split (prof. dr. sc. zdravko Perko, dr. med.), 6zavod za onkologiju, medicinski fakultet sveučilišta u osijeku, Kbc osijek (dr. sc. Josipa Flam, dr. med.), 7Klinika za radioterapiju i onkologiju, medicinski fakultet sveuči lišta u rijeci, Kbc rijeka (doc. dr. sc. ingrid Belac lovasić, dr. med.), 8Klinika za onkologiju i nuklearnu medicinu, medicinski fakultet sveučilišta u zagrebu, Kbc sestre milosrdnice (prof. dr. sc. Ante Bolanča, dr. med.; prim. dr.

sc. Jasna radić, dr. med.), 9Klinika za kirurgiju, medicinski fakultet sveučilišta u rijeci, Kbc rijeka (doc. dr. sc. marko zelić, dr. med.), 10Klinika za internu medicinu, medicinski fakultet sveučilišta u rijeci, Kbc rijeka (prof. dr. sc. davor Štimac, dr. med.), 11Klinika za tumore, medicinski fakultet sveučilišta u zagrebu, Kbc sestre milosrdnice (meliha solak mekić, dr. med.), 12Klinički zavod za pato-logiju i citologiju, medicinski fakultet sveučilišta u zagrebu, Kb merkur (prof. dr. sc. slavko gašparov, dr. med.), 13Klinički zavod za dijagnostičku i intervencijsku radiologiju, medicinski fakultet sveučilišta u zagrebu, Kbc zagreb (prof. dr. sc. ivica sjekavica, dr. med.)Adresa za dopisivanje: Prof. dr. sc. e. vrdoljak, klinika za onkologiju i radioterapiju, medicinski fakultet sveučilišta u splitu, kBc split, spin-čićeva 1, 21000 split; e­mail: edo.vrdoljak@gmail.comPrimljeno 23. srpnja 2018., prihvaćeno 5. studenoga 2018.

https://doi.org/10.26800/LV-140-11-12-38

286

V. Bišof i sur. Kliničke upute za postupak s oboljelima od raka želuca Liječ Vjesn 2018; godište 140

na adenokarcinom želuca otpada 95% svih malignih tumora želuca. nažalost, posljednjih godina nije postignut znatniji napredak u dijagnostici i liječenju raka želuca pa zasad u najvećem dijelu svijeta petogodišnje preživljenje iznosi samo 25 – 30%.1 iako od sredine prošlog stoljeća u zapadnim zemljama padaju incidencija i mortalitet od raka želuca, raste učestalost proksimalnih lokalizacija adenokarcinoma želuca i ezofagogastričnog prijelaza (engl. esophagogastric junction – egJ).2 Prema 8. izdanju klasifikacije Američkoga zajedničkog odbora za rak (engl. American Joint Committee on Cancer – AJcc), tumori eGj-a s epicentrom 2 – 5 cm od anatomskog spoja (sie-wertova tipa iii) tretiraju se kao karcinomi želuca.3

hrvatsko onkološko društvo hrvatskoga liječničkog zbora ovim tekstom želi dati kliničke upute radi standardi-zacije dijagnostičkih postupaka, liječenja i praćenja bole-snika s rakom želuca u republici hrvatskoj. sve su prepo-ruke razine 2A ako nije izričito drugačije navedeno uz pojedinu preporuku. izrada smjernica nije financijski pot-pomognuta.

inicijalni plan liječenja ovih bolesnika treba donijeti multidisciplinarni tim (mdt) koji bi se trebao sastojati od gastroenterologa, patologa, radiologa, abdominalnog kirurga i onkologa. Prema potrebi, timu se pridružuju nu-tricionist, psihijatar, a u budućnosti i specijalist palijativ­ ne skrbi. mdt bi trebao raditi samo u ustanovama koje imaju potrebnu infrastrukturu, educirano i iskusno osoblje u liječenju raka želuca (što se odražava u broju liječenih bolesnika s rakom želuca na godinu), kao i potrebnu opre-mu. iznimno, u hitnim situacijama liječenje može početi i bez sastanka multidisciplinarnog tima.

incidencijau republici hrvatskoj dijagnosticirano je 2014. godi­

ne 828 novooboljelih, dok je 771 bolesnik umro od raka želuca.4

dijagnozadijagnoza se postavlja na temelju patohistološke potvr-

de bolesti iz bioptičkog materijala uzetog tijekom ezofa-gogastroskopije ili kirurškog zahvata. Preporučuje se uči-niti multiple biopsije, najčešće 6 – 8.5 Prema patohistološ-koj klasifikaciji svjetske zdravstvene organizacije (Who) iz 2010. godine, razlikuju se ovi tipovi adenokarcinoma: tubularni, papilarni, mucinozni, miješani i slabo koheziv-ni karcinomi.6 laurénova klasifikacija razlikuje intestinal-ni, difuzni i miješani tip.7 Prisutnost tzv. stanica prstena pečatnjaka i/ili difuznog ili slabo diferenciranog tipa često je povezana sa slabim odgovorom na liječenje i lošijom prognozom.8 nedavno prepoznata četiri različita genotipa karcinoma želuca zasad ne utječu na terapijski izbor (tip povezan s epstein­Barrinim virusom (eBv), mikrosatelit-ska nestabilnost (engl. microsatellite instability – msi), genomska stabilnost, kromosomska nestabilnost).9

patologijaosim podataka o tipu uzorka (bioptički materijal, mate-

rijal dobiven endoskopskom resekcijom (er), gastrekto-mijom bez neoadjuvantnog liječenja ili gastrektomijom nakon neoadjuvantnog liječenja), patohistološki nalaz treba sadržavati i ove podatke:

– histološki tip – stupanj diferenciranosti (1 – dobro diferenciran, 2 – umjereno diferenciran, 3 – slabo diferenciran)

– opis invazivnosti.osim toga, patohistološki nalaz materijala dobivenog

nakon er­a i gastrektomije mora sadržavati podatak o du-bini invazije, o limfovaskularnoj invazivnosti te podatak o statusu resekcijskih rubova. usto, patohistološki nalaz nakon gastrektomije treba sadržavati i jasni opis položaja tumora, njegov odnos prema egJ­u, ukupni broj pregle-danih limfnih čvorova i broj limfnih čvorova zahvaćenih tumorom. histološki se analiziraju svi nađeni limfni čvo-rovi okolnoga masnog tkiva, a preporučuje se, ovisno o reseciranom uzorku, izolacija najmanje 15 limfnih čvoro-va. također je pri gastrektomiji nakon prethodnoga neo­adjuvantnog liječenja potrebno navesti procjenu tumor-skog odgovora na provedeno liječenje. Budući da zasad nema razvijenog sustava stupnjevanja tumorskog odgovo-ra specifičnog za rak želuca, prema preporuci američkih patologa (College of American Pathologists), primjenjuje se sustav razvijen za rak rektuma koji obuhvaća ove kate-gorije: 0 – kompletan odgovor (nema tumorskih stanica), 1 – umjereni odgovor (pojedinačne tumorske stanice ili grupe stanica), 2 – minimalni odgovor (ostatni karcinom prerastao fibrozom) i 3 – slabi odgovor (minimalni ili ni-kakav učinak na karcinom, opsežni ostatni karcinom).10

Pri lokalno uznapredovalom inoperabilnom karcinomu, metastatskoj ili recidivirajućoj bolesti preporučuje se imu-nohistokemijsko (ihk) određivanje ekspresije her2.11,12 učestalost pozitiviteta her2 kod karcinoma želuca iznosi od 9 do 23%, a znatno je veća kod intestinalnog tipa nego kod difuznoga.13 za interpretaciju rezultata imunohistoke-mijskog testiranja Her2, koje se razlikuje od interpreta-cije rezultata karcinoma dojke, savjetuje se primjena rüschoffovih kriterija, 4­stupanjske ljestvice (0, 1+, 2+ i 3+).12 interpretacija rezultata: 0 – bez reaktivnosti ili slaba membranska reakcija u < 10% tumorskih stanica; 1+ – slaba/jedva zamjetna membranska reakcija u ≥ 10% tu-morskih stanica; 2+ – slaba do srednje intenzivna kom-pletna, bazolateralna ili laterolateralna membranska reak-cija u ≥ 10% tumorskih stanica; 3+ – jaka membranska kompletna, bazolateralna ili laterolateralna reakcija u ≥ 10% tumorskih stanica.12 Prema smjernicama nccn­a (verzija 1.2018), preporučuje se za slučajeve s ihk nala-zom 2+ učiniti dodatna obrada jednom od metoda hibridi-zacije in situ (ish).14 Pozitivnim se nalazom smatra her2 3+ određen ihk metodom ili omjer her2/ceP17 ≥ 2 dobiven s pomoću metode ish.

s obzirom na učinkovitost imunoterapije inhibitorima kontrolnih točaka pri liječenju mikrosatelitno nestabilnog lokalno uznapredovalog ili metastatskog raka želuca, usprkos njihovoj relativno niskoj učestalosti (oko 5%), a zbog jednostavnosti ihk određivanja, savjetuje se odre­diti ju u svih bolesnika s uznapredovalom bolešću.15

dijagnostička obrada i određivanje stadija bolesti

dijagnostička obrada mora sadržavati: anamnezu i kli-nički pregled, kompletnu krvnu sliku i biokemijske pre-trage krvi, ezofagogastroskopiju s biopsijom tumora, en-doskopski ultrazvuk radi točnijeg određivanja proksimal-nog i distalnog ruba tumora te stadija t i n, ct toraksa,

287

Liječ Vjesn 2018; godište 140 V. Bišof i sur. Kliničke upute za postupak s oboljelima od raka želuca

tablica 1. TNM-klasifikacija i klinički stadiji, patološki te stadiji raka želuca nakon neoadjuvantnog liječenja prema AJCC-u (American Joint

Committee on Cancer, 8. izdanje, 2017.)table 1. TNM categories and clinical, pathological and post-neoadju-vant therapy prognostic groups for gastric cancer, American Joint

Committee on Cancer (AJCC, 8th edition, 2017)

Primarni tumor (t)/Primary tumor (t)

tX primarni se tumor ne može odrediti/primary tumor cannot be assessed

t0 nema tumora/no evidence of primary tumor

tis karcinom in situ: intraepitelni tumor bez invazije lamine proprije, displazija visokog stupnja/carcinoma in situ: intraepithelial tumor without invasion of the lamina propria, high­grade dysplasia

t1 tumor zahvaća laminu propriju, muskularis mukoze ili submukozu/tumor invades lamina propria, muscularis mucosae or submucosa

t1a tumor zahvaća laminu propriju ili muskularis mukoze/tumor invades lamina propria or muscularis mucosae

t1b tumor zahvaća submukozu/tumor invades submucosa

t2 tumor zahvaća muskularis propriju/tumor invades muscularis propria

t3 tumor zahvaća supserozno vezivno tkivo bez invazije visceralnog peritoneuma ili susjednih struktura/tumor penetrates the subserosal connective tissue without invasion of the visceral peritoneum or adjacent structures

t4 tumor zahvaća serozu (visceralni peritoneum) ili susjedne strukture/tumor invades serosa (visceral peritoneum) or adjacent structures*

t4a tumor zahvaća serozu (visceralni peritoneum)/tumor invades serosa (visceral peritoneum)

t4b tumor zahvaća susjedne strukture/tumor invades adjacent structures

regionalni limfni čvorovi (n)/regional lymph nodes (n)

nX ne može se procijeniti prisutnost rasadnica u regionalnim limfnim čvorovima/regional lymph nodes cannot be assessed

n0 nema rasadnica u regionalnim limfnim čvorovima/no regional lymph node metastases

n1 rasadnice u 1 ili 2 regionalna limfna čvora/metastases in 1 or 2 regional lymph nodes

n2 rasadnice u 3 – 6 regionalnih limfnih čvorova/metastases in 3–6 regional lymph nodes

n3 rasadnice u ≥ 7 regionalnih limfnih čvorova/metastases in seven or more regional lymph nodes

n3a rasadnice u 7 – 15 regionalnih limfnih čvorova/metastases in 7­15 regional lymph nodes

n3b rasadnice u ≥ 16 regionalnih limfnih čvorova/metastases in 16 or more regional lymph nodes

udaljene rasadnice (m)/distant metastases (m)

M0 nema udaljenih rasadnica/no distant metastases

M1 prisutne su udaljene rasadnice/distant metastases

klinički stadij bolesti/clinical stage

t n M

stadij 0/stage 0 tis n0 M0

stadij i/stage i t1-2 n0 M0

stadij iiA/stage iiA t1-2 n1-n3 M0

stadij iiB/stage iiB t3-t4a n0 M0

stadij iii/stage iii t3-t4a n1-n3 M0

stadij ivA/stage ivA t4b bilo koji/any M0

stadij ivB/stage ivB bilo koji/any bilo koji/any M1

Patološki stadij bolesti/Pathological stage

t n M

stadij i/stage i tis n0 M0

stadij iA/stage iA t1 n0 M0

stadij iB/stage iB t1 n1 M0t2 n0 M0

stadij iiA/stage iiA t1 n2 M0t2 n1 M0t3 n0 M0

stadij iiB/stage iiB t1 n3a M0t2 n2 M0t3 n1 M0t4a n0 M0

stadij iiiA/stage iiiA t2 n3a M0t3 n2 M0t4a n1-2 M0t4b n0 M0

stadij iiiB/stage iiiB t1-2 n3b M0t3-t4a n3a M0t4b n1-n2 M0

stadij iiic/stage iiic t3-t4a n3b M0t4b n3a-n3b M0

stadij iv/stage iv bilo koji/any bilo koji/any M1

stadij nakon neoadjuvantne terapije/Post­neoadjuvant therapy stage

t n M

stadij i/stage i t1 n0-1 M0t2 n0 M0

stadij ii/stage ii t1 n2-3 M0t2 n1-2 M0t3 n0-1 M0t4a n0 M0

stadij iii/stage iii t2 n3 M0t3 n2-3 M0t4a n1-3 M0t4b n0-3 M0

stadij iv/stage iv bilo koji/any bilo koji/any M1

*susjedne strukture: slezena, transverzalni kolon, jetra, ošit, gušterača, abdo-minalna stijenka, nadbubrežna žlijezda, bubreg, tanko crijevo, retroperito-neum/adjacent structures: spleen, transverse colon, liver, diaphragm, pancre-as, abdominal wall, adrenal gland, kidney, small intestine, retroperitoneum

288

V. Bišof i sur. Kliničke upute za postupak s oboljelima od raka želuca Liječ Vjesn 2018; godište 140

abdomena i zdjelice. u slučaju inkonkluzivnih drugih na-laza obrade kada postoji sumnja na postojanje bolesti M1, osobito kada se planira radikalni kirurški zahvat, prema odluci mdt­a može se učiniti Pet/ct uz napomenu da pri mucinoznim i difuznim karcinomima može biti nedo-voljno informativan.16

stadij bolesti određuje se prema klasifikaciji AJcc­a iz 2017. godine, 8. izdanje (tablica 1.).3 klasifikacija raz­likuje klinički stadij (c), patološki (p) i stadij nakon neo­adjuvantnog liječenja (yp). regionalni limfni čvorovi jesu: perigastrični uz veliku i malu krivinu želuca, desni i lijevi parakardijalni, infrapilorični, suprapilorični, limfni čvorovi uz lijevu gastričnu arteriju, celijakalnu arteriju, zajedničku hepatalnu arteriju, hepatoduodenalni čvorovi te čvorovi uz lijenalnu ili spleničku arteriju i uz hilus slezene.

liječenje lokalne i lokoregionalne bolesti

Algoritam liječenja raka želuca prikazan je na slici 1.

Postupci kod pTis i pT1akod tis i dobro diferenciranih tumora t1a koji su ≤ 2

cm, bez prisutnosti ulceracije, limfovaskularne invazije i pozitivnih limfnih čvorova u obzir dolazi endoskopska re-sekcija.1,14,17 ona može biti endoskopska mukozna resek-cija (emr) ili endoskopska submukozna disekcija (esd). važno je dobiti čiste rubove. u svim ostalim slučajevima terapijska je opcija kirurška resekcija.

Postupci kod T1b-4, N0-3za t2­4, n0­3 standardna je terapija kirurški zahvat u

kombinaciji s perioperativnom kemoterapijom,1,14,17 a za t1b samo kirurško liječenje. zasad nema nedvojbenog

dokaza o poboljšanju ishoda liječenja primjenom preope-rativne kemoradioterapije te se stoga ne preporučuje pri resektabilnom raku želuca. ova se opcija intenzivno istra-žuje u kliničkim studijama koje su u tijeku.

suptotalna gastrektomija moguća je pri tumorima dis-talnih lokalizacija kod kojih se može postići makroskop-ski proksimalni rub od 5 cm između tumora i anatomskog ezofagogastričnog spoja. u ostalim situacijama radi se totalna gastrektomija. Prema postojećem konsenzusu, u zapadnim se zemljama kod bolesnika dobrog općeg stanja preporučuje disekcija d2 limfnih čvorova u visokospeci-jaliziranim centrima s iskustvom pri liječenju oboljelih od raka želuca.14,17,18 disekcija d2 obuhvaća disekciju peri­gastričnih limfnih čvorova, limfnih čvorova uz lijevu ga-stričnu, zajedničku hepatalnu i spleničku arteriju te uz celijakalni trunkus, dok resekcija d1 obuhvaća resekciju samo perigastričnih limfnih čvorova. iako kliničke studije nisu uspjele pokazati prednost u preživljenju resekcijom d2, dilema o ekstenzivnosti resekcije limfnih čvorova i nadalje stoji zbog brojnih ograničenja postojećih studija uz naznake poboljšanja ishoda liječenja ovim pristupom kod lokoregionalno uznapredovale bolesti.1,14,17,19

laparoskopska kirurgija za sada nije u rutinskoj pri-mjeni i njezina se uloga u liječenju bolesnika s klinički pozitivnim limfnim čvorovima ispituje.

Perioperativna kemoterapijatemeljem rezultata objavljenih kliničkih studija u lije-

čenju t2 i viših stadija tumora preporučuje se periopera-tivna kemoterapija koja se zasniva na derivatima platine uz fluoropirimidin budući da se ovim pristupom posti­ že poboljšanje relativnog preživljenja za 25 – 35%.20,21 cisplatina može biti zamijenjena oksaliplatinom, a 5­fluo-rouracil (5­Fu) kapecitabinom.22 kapecitabin ima pred-

KT/CT – kemoterapija/chemotherapy; KRT/CRT – kemoradioterapija/chemoradiotherapy; *dobro diferencirani, ≤ 2 cm, bez ulceracije i limfovasku­larne invazije/well differentiated, ≤ 2 cm, without ulceration and lymphovascular invasion; #pri povišenom riziku: nije operacija D2, slabo diferencirani, limfovaskularna invazija, < 50 godina/in high­risk features: absence of D2 operation, poorly differentiated, lymphovascular invasion, < 50 years of age; **preferabilno ako nije operacija D2 ili pri R+/preferably if it is not a D2 operation or in case of R +; ***kod HER2­pozitivnih tumora/in case of HER2 positive tumours

slika – Figure 1. Algoritam liječenja raka želuca / Gastric cancer treatment algorithm

289

Liječ Vjesn 2018; godište 140 V. Bišof i sur. Kliničke upute za postupak s oboljelima od raka želuca

nost primjene per os, dok se oksaliplatina i cisplatina raz-likuju ponajprije u profilu toksičnosti. najvišu razinu do-kaza za perioperativnu primjenu ima kombinacija cispla-tine i 5­Fu s epirubicinom (ecF) ili bez njega.20 nedavno objavljeni rezultati studije Flot4 pokazali su veći posto-tak patološkog odgovora i znatno bolje preživljenje bez progresije bolesti, kao i ukupno preživljenje pri periopera-tivnoj primjeni oksaliplatine, docetaksela, 5­Fu i leuko-vorina u odnosu prema ecF­u.23,24 U skladu s tim rezulta-tima te činjenicom da je relativna dobit od 30 do 40% ostvarena kod gotovo svih promatranih podgrupa bolesni-ka, protokol flot4 smatra se potencijalno protokolom izbora pri modernome perioperativnom liječenju raka želuca.23

Preoperativna kemoterapija temeljena na platini i 5Fu praćena kemoradioterapijom može se rabiti kod odabrane grupe bolesnika s lokalno uznapredovalim tumorima, a radi povećanja vjerojatnosti odgovora tumora na liječenje i resekcije r0.25

Adjuvantno liječenjeu bolesnika kojima nije provedena preoperativna ke-

moterapija preporučuje se adjuvantna kemoradioterapija ili adjuvantna kemoterapija.1,14,17,26,27 od svoje objave pro-tokol intergroup 0116 s postoperativnom primjenom bo-lusa 5­Fu, leukovorina i konkomitantne radioterapije po-stao je standard diljem svijeta pa tako i kod nas.26 danas, nakon pažljive analize rezultata drugih studija i znanja o mogućnosti zamjene bolusne primjene 5­Fu kontinuira-nom infuzijom ili kapecitabinom, dopušta se i preporu­čuje zamijeniti primjenu bolusa 5­Fu njegovom kontinui-ranom infuzijom ili peroralnom primjenom.

korist od adjuvantne kemoradioterapije nakon resek­cije d2 još je predmet diskusije zbog kontradiktornih re-zultata dosadašnjih studija te se stoga ovo pitanje i nadalje istražuje u kliničkim studijama koje su u tijeku.27–30

rezultati dviju kliničkih studija pokazali su poboljšanje preživljenja bolesnika liječenih adjuvantnom kemoterapi-jom na bazi 5­Fu nakon resekcije d2.31,32 Perioperativna kemoterapija preferira se pred adjuvantnom kemoterapi-jom zbog bolje podnošljivosti.

u bolesnika liječenih resekcijama d1 i d0 (bez disek­cije limfnih čvorova), a osobito u onih s resekcijom r1 prednost treba dati kemoradioterapiji budući da taj pristup poboljšava preživljenje i smanjuje učestalost lokalnog re-cidiva.14,17,28 Preporučuje se aplicirati 45 gy u 25 frakcija uz kemoterapiju temeljenu na fluoropirimidinu s minimal-nim standardom 3d konformalne tehnike, ali uz težnju za što bržim razvojem primjene intenzitetno modulirane radioterapije, čime bi se omogućile bolja zaštita okolnih organa i primjena viših ukupnih doza (50,4 gy).14,17 ciljni volumen treba obuhvatiti ležište želuca, područje anasto-moze i regionalne limfne čvorove.14,33 Planiranje zračenja radi se dok bolesnik leži na leđima, uz termoplastičnu masku kao imobilizacijsko sredstvo i primjenu barem peroralnoga kontrastnog sredstva, a savjetuje se dati i in-travensko kontrastno sredstvo. Bolesnika treba uputiti da izbjegava unos hrane tri sata prije simulacije zračenja. Pri izradi plana zračenja potrebno je pridržavati se doza tole-rancije susjednih rizičnih organa (pluća: v20gy ≤ 30%, srednja doza ≤ 20 gy; kralježnična moždina: maksimalna doza ≤ 45 gy; tanko crijevo: v45gy < 195 cc; srce: v30gy ≤ 30%, srednja doza < 30 gy, svaki bubreg pojedinačno:

V20gy ≤ 33%, srednja doza < 18 gy; jetra: v30gy ≤ 33%, srednja doza < 25 gy). tijekom zračenja bolesnika treba kontrolirati jedanput na tjedan uz praćenje tjelesne težine i laboratorijskih nalaza.

u bolesnika liječenih perioperativnom kemoterapijom nije pokazana korist od adjuvantne kemoradioterapije.34

nijedan oblik biološke, ciljane terapije nije do sada pokazao učinkovitost u adjuvantnom i neoadjuvantnom liječenju.1,14,17

liječenje lokalno uznapredovaloga neresektabilnog i metastatskog raka želuca

liječenje uvelike ovisi i o općem stanju i komorbidite-tima bolesnika. u bolesnika statusa ecog 0 – 2 i zadovo-ljavajućih laboratorijskih nalaza preporučuje se sistemska terapija budući da poboljšava preživljenje i olakšava simptome. u ovih je bolesnika potrebno učiniti testiranje her2. kod svih her2­pozitivnih bolesnika preporučuje se primijeniti trastuzumab uz standardnu kemoterapiju budući da se time postiže poboljšanje preživljenja.35 do-datak pertuzumaba navedenoj kombinaciji nije pridonio poboljšanju ishoda liječenja.36

Pri liječenju prvom linijom primjenjuju se protokoli s kombinacijom dvaju ili triju lijekova te rjeđe kombinacija četiriju lijekova (Flot).1,14,17 u načelu, kombinacija većeg broja lijekova rezultira nešto većim postotkom odgovora bez znatnijih razlika u preživljenju, uz često veću toksič-nost. stoga se kao standard preporučuje primjena proto-kola koji se sastoji od derivata platine u kombinaciji s fluoropirimidinom, a samo se u mlađih bolesnika statusa ecog 0 – 1 može razmotriti primjena kombinacije triju lijekova.1,14,17 pokazano je da se u kemoterapijskim proto-kolima cisplatina može zamijeniti oksaliplatinom, a 5­Fu kapecitabinom.22 primjenom protokola eoX (epirubicin, oksaliplatina i kapecitabin) postignuto je, u odnosu prema ecF­u, poboljšanje medijana preživljenja s 9,9 na 11,2 mjeseca sa sniženim rizikom od nastanka tromboembolij-skih incidenata.37 također je združenom analizom poka-zano poboljšanje preživljenja primjenom kapecitabina u odnosu prema 5­Fu u terapijskim protokolima s dva ili tri lijeka.38 zbog visoke toksičnosti (69% toksičnosti gradusa 3, 82% neutropenija) ne preporučuje se primjena original-nog protokola dcF (docetaksel, cisplatina, 5­Fu), već modificiranih shema.39,40 primjena docetaksela, oksalipla-tine i 5­Fu pokazala je u studiji faze 2 bolji odgovor i preživljenje nego docetaksel, oksaliplatina i kapecitabin ili docetaksel s oksaliplatinom.41 učinkovitost uz pri­hvatljivu toksičnost u prvoj liniji pokazao je i protokol FolFiri.42,43

u bolesnika održanog općeg stanja (ecog 0 – 2) može se primijeniti druga linija liječenja. Preporučuje se pri-mjena paklitaksela ili docetaksela ili irinotekana.44–46 pri-mjena ramucirumaba poboljšala je u kliničkoj studiji me-dijan preživljenja za 1,4 mjeseca u odnosu prema supor-tivnoj terapiji, dok je kombinacija ramucirumaba i pakli-taksela poboljšala medijan preživljenja za 2,2 mjeseca u odnosu prema monoterapiji paklitakselom uz veću učesta-lost neutropenije i hipertenzije.47,48

Ako su od primjene prve linije kemoterapije prošla više od 3 mjeseca, može se razmotriti ponovna primjena istoga kemoterapijskog protokola uz poštovanje maksimalnih kumulativnih doza pojedinih lijekova.49

290

V. Bišof i sur. Kliničke upute za postupak s oboljelima od raka želuca Liječ Vjesn 2018; godište 140

kod bolesnika statusa ecog 0 – 2 i nakon 2 linije ke-moterapije može se primijeniti i treća linija koju obično čini jedan od prethodno navedenih lijekova za drugu liniju što do tada nije primijenjen.

za sada nema dokaza da gastrektomija i/ili metastazek-tomija u ograničenoj metastatskoj bolesti pridonose po-boljšanju ishoda liječenja.1,14,17 također se temeljem po-stojećih dokaza u našoj populaciji ne može preporučiti primjena hipertermijske intraperitonealne kemoterapije (hiPec) pri liječenju karcinoze peritoneuma osim u sklo-pu kliničkih studija ili, iznimno, u pojedinih bolesnika na temelju odluke multidisciplinarnog tima.1,14,17

Palijativna radioterapija dvjema trećinama bolesnika olakšava tegobe poput krvarenja, opstrukcije i boli. naj-češće su u primjeni sheme: td 30 gy u 10 frakcija, td 40 gy u 16 frakcija te katkad td 8 gy jednokratno.50,51 po-novljena krvarenja iz tumora mogu se tretirati i endoskop-ski, dok se opstruktivne tegobe mogu olakšati primjenom samoširećega metalnog stenta i gastrojejunostomijom u bolesnika dužeg očekivanog trajanja života.14,17

osim toga, bolesnike s lokalno uznapredovalim inope-rabilnim, rekurentnim i/ili metastatskim rakom želuca treba uključivati u kliničke studije radi poboljšanja ishoda liječenja budući da se dosadašnjim mogućnostima liječe-nja u ovom stadiju bolesti postiže medijan preživljenja tek nešto duži od godine dana, i to samo u onih s her2­pozi-tivnim tumorima koji prime kombinaciju kemoterapije i trastuzumaba, dok je medijan preživljenja za her2­nega-tivne kraći od jedne godine. temeljem dosadašnjih rezul-tata kliničkih studija perspektivna je imunoterapija inhibi-torima imunosnih kontrolnih točaka, a osobito u bolesnika s visokom mikrosatelitskom nestabilnosti (msi).15 pem-brolizumab je u bolesnika s visokim msi­jem pokazao učinkovitost u drugoj liniji, a u bolesnika s ekspresijom Pd­l1 ≥ 1 (engl. programmed death-ligand 1 – ligand programirane stanične smrti 1) u trećoj ili višoj liniji lije-čenja.15,52 time visoki msi, koji je odraz neaktivnosti gena za popravak oštećenog dnk (engl. deficient mis-match repair – dmmr) i Pd­l1 postaju potencijalni novi prediktivni biomarkeri. s obzirom na odličnu učinkovitost imunoterapije kod populacije bolesnika s Msi-jem i meta-statskom bolešću te niske incidencije msi­ja, tumore svih ovih bolesnika trebalo bi testirati na mikrosatelitsku ne-stabilnost.

suportivno simptomatska terapijaodržavanje tjelesne težine vrlo je važno kod bolesnika

s rakom želuca budući da je u njih unos hrane često pove-zan s osjećajem mučnine, brzim osjećajem sitosti i teži-nom u trbuhu.53 nakon gastrektomije 38 – 76% bolesni­ ka ima simptome tzv. „dumping sindroma“.54 kako bi se smanjile tegobe bolesnika, preporučuju se unos većeg broja malih obroka, polagano žvakanje hrane, unos teku-ćine 30 – 60 minuta prije ili nakon jela, a ne uz obrok, te izbjegavanje horizontalnog položaja nakon jela. kao izvor proteina preporučuje se konzumacija peradi, ribe, mahu-narka, mliječnih proizvoda s manje masnoća i orašastog voća, dok se kao izvor masnoća preporučuju biljne masti. voće i povrće, grahorice i žitarice kvalitetan su izvor ugljikohidrata.

u bolesnika s rakom želuca, a osobito onih liječenih totalnom gastrektomijom, često se nalazi manjak vitamina B12, folne kiseline i željeza.53 nakon totalne gastrekto-

mije preporučuje se primjena vitamina B12 1000 µg im. jedanput na mjesec. u ostalih bolesnika preporučuje se primjena multivitaminskog preparata. Pri kliničkoj indi-kaciji preporučuju se nadoknada željeza, ponajprije pero-ralnim pripravcima, uz primjenu vitamina c, kao i unos hrane bogate željezom (nemasna govedina, svinjetina, tuna, sardina, grah, leća, špinat, grašak, sušene marelice, orašasti plodovi) i vitaminom c (naranča, limun, grejp, ananas, jagode, maline, rajčica, brokula, kelj, krumpir).

Pri osteopeniji i osteoporozi, koje su česte u bolesnika liječenih gastrektomijom, preporučuje se nadoknada vita-mina d i kalcija uz praćenje denzitometrijom i određiva-njem razine kalcija i vitamina d u serumu.

preporuke za kontrolu i praćenje liječenih bolesnika

Šezdeset do sedamdeset posto povrata bolesti zabilježi se u prve 2 godine, a 90% u 5 godina od završenoga radi-kalnog liječenja. iako rano otkrivanje povrata bolesti ne rezultira boljim preživljenjem, redovito praćenje često pruža psihološku potporu bolesnicima i omogućava ko-rekciju nutritivnih deficita poput deficita vitamina B12 i željeza.14,17,55

u svih se liječenih bolesnika preporučuju: anamneza i klinički pregled svaka 3 – 6 mjeseci prve 2 godine, zatim svakih 6 mjeseci od 3 do 5 godina te nakon toga jedanput na godinu.14

kod bolesnika s tis i t1a liječenih endoskopskom re-sekcijom preporučuje se ezofagogastroskopija svakih 6 mjeseci prve godine te zatim jedanput na godinu tijekom 3 godine kod tis i tijekom 5 godina kod t1a.14

u bolesnika s tumorima t1a i b, n0­1 liječenima kirur-ški, uz anamnezu i klinički pregled kako je gore navede-no, preporučuje se periodična laboratorijska i radiološka obrada (ct toraksa, abdomena i zdjelice) ovisno o klinič-koj indikaciji, dok se kod svih ostalih bolesnika liječenih kirurški, uz neoadjuvantnu ili adjuvantnu terapiju i sve već navedeno, preporučuje razmotriti ct toraksa, abdo-mena i zdjelice svakih 6 mjeseci prve dvije godine te zatim jedanput na godinu do 5 godina.14

l i t e r a t U r a 1. Ajani JA, Lee J, Sano T, Janjigian YY, Fan D, Song S. Gastric adeno-

carcinoma. nat rev dis Prim 2017;3:17036. 2. Torre LA, Siegel RL, Ward EM, Jemal A. global cancer incidence

and mortality rates and trends–An update. cancer epidemiol Bio-markers Prev 2016;25:16–27.

3. Ajani JA, Haejin I, Takeshi S i sur. stomach. u: Amin mB, edge s, greene F i sur. (ur.). AJcc cancer staging manual. 8. izd. chicago: springer; 2017, str. 203–20.

4. Registar za rak. incidencija raka u hrvatskoj 2014. zagreb: hrvat­ski zavod za javno zdravstvo. Bilten br. 39; 2016.

5. Graham DY, Schwartz JT, Cain GD, Gyorkey F. Prospective evalua-tion of biopsy number in the diagnosis of esophageal and gastric carcinoma. gastroenterology 1982;82:228–31.

6. Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, Theise ND (ur.). Who classi-fication of tumours of the digestive system. geneva: Who Press; 2010.

7. Laurén P. the two histological main types of gastric carcinoma: dif-fuse and so­called intestinal­type carcinoma. An attempt at a histo­clinical classification. Acta Pathol microbiol scand 1965;64:31–49.

8. Charalampakis N, Nogueras González GM, Elimova E i sur. the Proportion of signet ring cell component in Patients with loca­lized gastric Adenocarcinoma correlates with the degree of response to Pre­operative chemoradiation. oncology 2016;90: 239–47.

291

Liječ Vjesn 2018; godište 140 V. Bišof i sur. Kliničke upute za postupak s oboljelima od raka želuca

9. Cancer Genome Atlas Research Network. comprehensive molecu-lar characterization of gastric adenocarcinoma. nature 2014;513: 202–9.

10. Tang LH, Berlin J, Branton P i sur. Protocol for the examination of specimens from patients with carcinoma of the stomach. u: Wash-ington k (ur.). reporting on cancer specimens: case summaries and background documentation. northfield, il: college of American Pathologists; 2012. dostupno na: http://www.cap.org. Pristupljeno: 3. 1. 2018.

11. Hofmann M, Stoss O, Shi D i sur. assessment of a Her2 scoring system for gastric cancer: results from a validation study. histopa-thology 2008;52:797–805.

12. Rüschoff J, Hanna W, Bilous M i sur. her2 testing in gastric cancer: a practial approach. modern Pathol 2012;25:637–50.

13. Janjigian YY, Werner D, Pauligk C i sur. prognosis of metastatic gastric and gastroesophageal junction cancer by her2 status: a eu-ropean and usA international collaborative analysis. Ann oncol 2012;23:2656–62.

14. National Comprehensive Cancer Network Guidelines. Version 1.2018. gastric cancer. dostupno na: http://www.nccn.org. Pristup­ljeno: 3. 4. 2018.

15. Le DT, Durham JN, Smith KN i sur. mismatch repair deficiency pre-dicts response of solid tumors to Pd­1 blockade. science 2017; 357:409–13.

16. Ott K, Lordick F, Herrmann K, Krause BJ, Schuhmacher C, Siewert JR. the new credo: induction chemotherapy in locally advanced gastric cancer: consequences for surgical strategies. gastric cancer 2008;11:1–9.

17. Smyth EC, Verheij M, Allum W, Cunningham D, Cervantes A, Ar-nold D; ESMO Guidelines Committee. gastric cancer: esmo clini­cal Practice guidelines for diagnosis, treatment and follow­up. Ann oncol 2016;27(suppl 5):v38–v49.

18. Songun I, Putter H, Kranenbarg EM, Sasako M, van de Velde CJ. surgical treatment of gastric cancer: 15­year follow­up results of the randomised nationwide dutch d1d2 trial. lancet oncol 2010;11: 439–49.

19. Cuschieri A, Weeden S, Fielding J i sur. Patient survival after d1 and d2 resections for gastric cancer: long­term results of the mrc ran-domized surgical trial. surgical co­operative group. Br J cancer 1999;79(9–10):1522–30.

20. Cunningham D, Allum WH, Stenning SP i sur. Perioperative chemo-therapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. n engl J med 2006;355:11–20.

21. Ychou M, Boige V, Pignon JP i sur. Perioperative chemotherapy compared with surgery alone for resectable gastroesophageal ade-nocarcinoma: an Fnclcc and FFcd multicenter phase iii trial. J clin oncol 2011;29:1715–21.

22. Cunningham D, Starling N, Rao S i sur. capecitabine and oxalipla-tin for advanced esophagogastric cancer. n engl J med 2008;358: 36–46.

23. Al-Batran SE, Hofheinz RD, Pauligk C i sur. histopathological re-gression after neoadjuvant docetaxel, oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin versus epirubicin, cisplatin, and fluorouracil or capeci­tabine in patients with resectable gastric or gastro­oesophageal junc-tion adenocarcinoma (Flot4­Aio): results from the phase 2 part of a multicentre, open­label, randomised phase 2/3 trial. lancet oncol 2016;17:1697–1708.

24. Al-Batran SE, Pauligk C, Homann N i sur. docetaxel, oxaliplatin, and fluorouracil/leucovorin (Flot) for resectable esophagogastric cancer: updated results from multicenter, randomized phase 3 Flot4­Aio trial (german gastric group at Aio). esmo 2017: abstract lBA27.

25. Stahl M, Walz MK, Stuschke M i sur. Phase iii comparison of preop-erative chemotherapy compared with chemoradiotherapy in patients with locally advanced adenocarcinoma of the esophagogastric junc-tion. J clin oncol 2009;27:851–6.

26. Macdonald JS, Smalley SR, Benedetti J i sur. chemoradiotherapy after surgery compared with surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. n engl J med 2001;345: 725–30.

27. Smalley SR, Benedetti JK, Haller DG i sur. updated analysis of sWog­directed intergroup study 0116: a phase iii trial of adjuvant radiochemotherapy versus observation after curative gastric cancer resection. J clin oncol 2012;30:2327–33.

28. Dikken JL, Jansen EP, Cats A, Bakker B i sur. impact of the extent of surgery and postoperative chemoradiotherapy on recurrence pat-terns in gastric cancer. J clin oncol 2010;28:2430–6.

29. Lee J, Lim DH, Kim S i sur. Phase iii trial comparing capecitabine plus cisplatin versus capecitabine plus cisplatin with concurrent capecitabine radiotherapy in completely resected gastric cancer with d2 lymph node dissection: the Artist trial. J clin oncol 2012; 30:268–73.

30. Park SH, Sohn TS, Lee J i sur. Phase iii trial to compare Adjuvant chemotherapy With capecitabine and cisplatin versus concurrent chemoradiotherapy in gastric cancer: Final report of the Adjuvant chemoradiotherapy in stomach tumors trial, including survival and subset Analyses. J clin oncol 2015;33:3130–6.

31. Sasako M, Sakuramoto S, Katai H i sur. Five­year outcomes of a randomized phase iii trial comparing adjuvant chemotherapy with s­1 versus surgery alone in stage ii or iii gastric cancer. J clin oncol 2011;29:4387–93.

32. Noh SH, Park SR, Yang HK i sur. Adjuvant capecitabine plus oxali-platin for gastric cancer after d2 gastrectomy (clAssic): 5­year follow­up of an open­label, randomised phase 3 trial. lancet oncol 2014;15:1389–96.

33. Yi Y, Yu J, Li B i sur. Pattern of lymph node metastases and its impli-cation in radiotherapeutic clinical target volume delineation of re-gional lymph node in patients with gastric carcinoma. radiother oncol 2010;96:223–30.

34. Verheij M, Jansen EPM, Cats A i sur. a multicenter randomized phase iii trial of neo­adjuvant chemotherapy followed by surgery and chemotherapy or by surgery and chemoradiotherapy in resect-able gastric cancer: First results from the critics study. J clin oncol 2016;34(suppl): abstr 4000.

35. Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A i sur. trastuzumab in com-bination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treat-ment of her2­positive advanced gastric or gastro­oesophageal junction cancer (togA): a phase 3, open­label, randomised con-trolled trial. lancet 2010;376:687–97.

36. Tabernero J, Hoff PM, Shen L i sur. Pertuzumab (P) + trastuzumab (h) + chemotherapy (ct) for her2­positive metastatic gastric or gastro­oesophageal junction cancer (mgc/geJc): final analysis of a phase iii study (JAcoB). esmo 2017: abstract 6160.

37. Starling N, Rao S, Cunningham D i sur. thromboembolism in pa-tients with advanced gastroesophageal cancer treated with anthracy-cline, platinum, and fluoropyrimidine combination chemotherapy: a report from the uk national cancer research institute upper gas-trointestinal clinical studies group. J clin oncol 2009;27:3786–93.

38. Okines AF, Norman AR, McCloud P, Kang YK, Cunningham D. meta­analysis of the reAl­2 and ml17032 trials: evaluating capecitabine­based combination chemotherapy and infused 5­fluo-rouracil­based combination chemotherapy for the treatment of ad-vanced oesophago­gastric cancer. Ann oncol 2009;20:1529–34.

39. Van Cutsem E, Moiseyenko VM, Tjulandin S i sur. Phase iii study of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as first­line therapy for advanced gastric cancer: a report of the v325 study group. J clin oncol 2006;24:4991–7.

40. Shah MA, Janjigian YY, Stoller R i sur. randomized Multicenter Phase ii study of modified docetaxel, cisplatin, and Fluorouracil (dcF) versus dcF Plus growth Factor support in Patients With metastatic gastric Adenocarcinoma: A study of the us gastric cancer consortium. J clin oncol 2015;33:3874–9.

41. Van Cutsem E, Boni C, Tabernero J i sur. docetaxel plus oxaliplatin with or without fluorouracil or capecitabine in metastatic or locally recurrent gastric cancer: a randomized phase ii study. Ann oncol 2015;26:149–56.

42. Dank M, Zaluski J, Barone C i sur. randomized phase iii study comparing irinotecan combined with 5­fluorouracil and folinic acid to cisplatin combined with 5­fluorouracil in chemotherapy naive pa-tients with advanced adenocarcinoma of the stomach or esophago-gastric junction. Ann oncol 2008;19:1450–7.

43. Guimbaud R, Louvet C, Ries P i sur. Prospective, randomized, mul-ticenter, phase iii study of fluorouracil, leucovorin, and irinotecan versus epirubicin, cisplatin, and capecitabine in advanced gastric adenocarcinoma: a French intergroup (Fédération Francophone de cancérologie digestive, Fédération nationale des centres de lutte contre le cancer, and groupe coopérateur multidisciplinaire en oncologie) study. J clin oncol 2014;32:3520–6.

44. Hironaka S, Ueda S, Yasui H i sur. randomized, open­label, phase iii study comparing irinotecan with paclitaxel in patients with ad-vanced gastric cancer without severe peritoneal metastasis after fail-ure of prior combination chemotherapy using fluoropyrimidine plus platinum: WJog 4007 trial. J clin oncol 2013;31:4438–44.

45. Ford HE, Marshall A, Bridgewater JA i sur. docetaxel versus active symptom control for refractory oesophagogastric adenocarcinoma

292

V. Bišof i sur. Kliničke upute za postupak s oboljelima od raka želuca Liječ Vjesn 2018; godište 140

(cougAr­02): an open­label, phase 3 randomised controlled trial. lancet oncol 2014;15:78–86.

46. Thuss-Patience PC, Kretzschmar A, Bichev D i sur. survival advan-tage for irinotecan versus best supportive care as second­line che-motherapy in gastric cancer–a randomised phase iii study of the Arbeitsgemeinschaft internistische onkologie (Aio). eur J cancer 2011;47:2306–14.

47. Fuchs CS, Tomasek J, Yong CJ i sur. ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastro­oesophageal junction adenocarcinoma (regArd): an international, randomised, multi-centre, placebo­controlled, phase 3 trial. lancet 2014;383(9911): 31–9.

48. Wilke H, Muro K, Van Cutsem E i sur. ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro­oesophageal junction adenocarcinoma (rAinBoW): a double­blind, randomised phase 3 trial. lancet oncol 2014;15:1224–35.

49. van den Bent MJ, van Putten WL, Hilkens PH, de Wit R, van der Burg ME. retreatment with dose­dense weekly cisplatin after previ-ous cisplatin chemotherapy is not complicated by significant neuro­toxicity. eur J cancer 2002;38:387–91.

50. Tey J, Back MF, Shakespeare TP i sur. the role of palliative radia-tion therapy in symptomatic locally advanced gastric cancer. int J radiat oncol Biol Phys 2007;67:385–8.

51. Tey J, Soon YY, Koh WY i sur. Palliative radiotherapy for gastric cancer: a systematic review and meta­analysis. oncotarget 2017;8: 25797–805.

52. Fuchs CS, Doi T, Jang RW-J i sur. keYnote­059 cohort 1: effi-cacy and safety of pembrolizumab (pembro) monotherapy in pa-tients with previously treated advanced gastric cancer (abstract). J clin oncol 2017;35:4003.

53. Rosania R, Chiapponi C, Malfertheiner P, Venerito M. nutrition in Patients with gastric cancer: An update. gastrointest tumors 2016; 2:178–87.

54. Mine S, Sano T, Tsutsumi K i sur. large­scale investigation into dumping syndrome after gastrectomy for gastric cancer. J Am coll surg 2010;211:628–36.

55. Elimova E, Slack RS, Chen HC i sur. patterns of relapse in patients with localized gastric adenocarcinoma who had surgery with or without adjunctive therapy: costs and effectiveness of surveillance. oncotarget 2017;8:81430–40.