Közönséges változó immunhiány (CVID) és az autoimmun

betegségekKriván Gergely

Egyesített Szent István és Szent László Kh

Tévhitek• A veleszületett immunhiányos (PID) állapotok ritka

betegségek

• A PID súlyos betegség

• A PID előterében mindig a fertőzések állnak

• A PID többféle kórokozóval szembeni fogékonyságot

jelent

• A PID gyermekkorban jelenik meg

A primer immundefektusok incidenciájának változása

Allergia

Autoimmun betegségek

Immundeficienciák

Malignus betegségek

WHO osztályozáskb. 200 féle primer immundeficiencia

• B-sejt defektus (antitest hiány) 65%• T-sejtes/kombinált immundeficiencia 20%• Komplement hiány 4%• Phagocyta defektus 9%• Egyéb 2%leggyakoribb: IgA hiány, 1/400-700

B-Lymphoblast(aktivált B-sejt)

Plazmasejt

Memória B-sejt

Haemopoetikusőssejt CD34+

Pro-B-sejt Pre-B-sejt

Éretlen-B-sejt

Érett-B-sejt

Csontvelő

Periféria

Limfoid sejtvonal

Negatív szelekció

Receptor érés

Ig osztályváltás

Szomatikus hypermutáció, affinitás érés

AR Agamma-globulinaemiaRAG1, RAG2, Igα, Igμ, γ5, BLNK

XLABtk

CVIDICOS, BAFFR, CD19, TACI

IgA hiány, IgG alosztály hiány,Spec antitest hiányHyper-IgM szindróma*CD40, AID, UNG, IKK-γ

IgM

IgM

IgD

Pre BCR

1. beteg• N.M. 59é, nő• 2008 sicca syndroma (IgG: 6,64 g/l, IgA: 0,46 g/l, IgM:

0,2 g/l)• 2010. áprilisban IgG: 6,23 g/l, IgA: 0,38 g/l, IgM: 0,3

g/l) ISU Ø• 2013. Non-Hodgkin lymphoma (8 R-CVOP 2013

novemberig), CR• 2014. polyneuropathia• 2015. fertőzések: IgG: 2,7 g/l, IgA: 0,3 g/l, IgM: 0,1 g/l • 2015. április: CD3+ T sejt (34%, absz.: 132/ul), CD4+

(15%, 60/ul), CD8+ (18%, 70/ul), CD19+ B sejt (2%, 9/ul)• CD27+/IgD-/IgM- B sejt: 1% (9,2-18,9); CD5+ B sejt:

80%!• CD4/CD8: 0,86

B sejtérés folyamata

Common variable immunodeficiency (CVID) - kóreredet

• B lymphocyták differenciálódásának zavara, csökkent antitesttermeléssel– Memória B sejtek csökkent száma

• Többszörös immunregulációs zavar• T sejtműködés, citokin termelés is zavart

– Csökkent in vitro T sejt proliferáció– Alacsony CD4/CD8 arány

Common variable immunodeficiency -CVID klinikai jellemzői

• Incidencia 1:25.000 (de 1:10.000- 1:50.000)• Rendszerint 30 éves kor előtt; dg és a klinikai tünetek

megjelenése között 5-7 év telik el• Visszatérő és/vagy súlyos fertőzések• Granuloma (tüdő, nyirokcsomó, lp, bőr, máj, csontvelő, vese stb.)

(8-20%)• Autoimmunitás 25-50%-ban (ITP, AIHA, RA, AP, TH, Sjögren sy,

SLE, IBD stb.) Elsősorban a cytopeniák megelőzhetik az infekciókat.

• Autoinflammáció, allergiás kórképek• Malignitás (30x lymphoma, 50x gyomorrák incidencia)• > poligénes öröklésmenet (10-20%-ban CVID vagy IgA hiány a

családban)• T sejt aktiváció és proliferáció zavart lehet, a dendritikus

sejtek és a citokinek defektusa is kísérheti• Kizáráson alapuló, aluldiagnosztizált, „hypervariábilis” kórkép

Az autoimmun betegségek prevalenciája CVID-benÖsszes Autoimmun betegség ÉvN N Százalék

Cunningham-Rundles

248 66 22 1999

Warnatz és mtsai

40 20 50 2002

Bloch-Michel és mtsai

17 7 41 2003

Salzer és mtsai

194 42 21 2004

Pavic és mtsai 32 9 28 2005

Sarmiento és mtsai

35 13 37 2005

Quinti és mtsai 224 39a-58b 17a-36b 2007

Detková és mtsai

41 16 39 2007

aAI betegség prevalencia CVID diagnózisa előttbAI betegség prevalencia a CVID diagnózisa után Lopes da Silva, Rizzo, J Clin Immunol, 2008

37%

18%

Gyakori AI manifesztációk CVID-ben

Mount Sinai 1999 (n=248)

Mount Sinai 2011 (n=473)

DEFI 2010 (n=311)

AIHA 4,8% (12/248) 7% (33/473) 5,4% (17/311)

ITP 6% (15/248) 14,2% (67/473) 13,2% (41/311)

Neutropenia <1% (2/248) <1% (<5/473) 3,2% (10/311)

RA 3,6% (9/248) 3,2% (15/473) 2,6% (8/311)

Vitiligo NS <1% (<5/473) 3,9% (12/311)

Sicca sy <1% (2/248) <1% (<5/473) 4,2% (13/311)

AI thyroiditis, DM, MS

<1% (2/248) <1% (<5/473) 3,9% (12/311)

Alopecia 1,6% (4/248) 1,1% (5/473) NS

Anaemia perniciosa

1,2% (3/248) <1% (<5/473) NS

SLE <1% (2/248) <1% (<5/473) <1% (1/311)

A különböző fenotípusok kórjóslata

Fenotípus A halálozási arány növekedése az infekciós

fenotípushoz képest

Relatív kockázat

Enteropathia <0.001 4.0

Polyclonalis lymphocytás infiltráció

<0.001 3.0

Lymphoid tumor 0.002 5.5

Autoimmunitás 0.03 2.5

Chapel, Blood, 2008

Veleszületett/szerzett immunitás zavara

Folyamatos/visszatérő fertőzésekA külső antigének hibás feldolgozása és eltávolítása

Krónikus gyulladásImmunkomplexek lerakódása

Szövetspecifikus auto antitestképződésMolekuláris mimikri

Genetikai hajlamGenetikai kapcsoltság

(HLA)Monogénes öröklés

(TACI)

A tolerancia indukciócentrális és/vagy perifériás defektusa

Kóros szomatikus hypermutációAz autoreaktív klónok csökkent szelekciója

Kóros DC differenciálódás és érésReg T sejt defektus

ImmundysregulációCitokin dysreguláció

↓IL2, autoreaktív T sejtekcsökkent apoptosisa

Csökkent memória B sejtKrónikus immunaktiváció

(TNF, T ly aktiváció)

Autoimmunitás

Monogénes defektusokICOS deficiency (ICOS, 2q33)

5 families, 11 patients

Late onset, early onset IgG, A, M low

URI, LRI, GI, SP, LP, AI, SG

CD19 deficiency (CD19, 16p11.2)

6 families, 9 patients Early onset

IgG and IgA low, IgM variable

URI, LRI, GI, SP, LP, AI, SG, GN

BAFFR deficiency (TNFRSF13C, 22q13.1-q13.31) 1 family, 2 patients Late onset

IgG and IgM low, IgA normal URI, LRI

CD81 deficiency (CD81, 11p15.5) 1 family, 1 patient Early onset

IgG low, IgA and IgM normal URI, LRI, GN

CD20 deficiency (CD20, 11q12) 1 family, 1 patient Early onset

IgG low, IgA and IgM normal URI

CD21 deficiency (CR2, 1q32) 1 family, 1 patient Late onset

IgG and IgA low, IgM normal URI, GI, SP

TACI (TNFRSF13B, 17p11.2)

About 8 to 10% of CVID patients

Late onset, early onset

IgG and IgA low, IgM variable

URI, LRI, GI, SP, AI, LP, SG

LRBA deficiency (LRBA, 4q31.3)

4 families, 5 patients

Early onset (<15 years)

IgG and IgA low, IgM variable

URI, LRI, AI, GI, SG

AI, autoimmunity (autoimmune hemolytic anemia, immune thrombocytopenic purpura, neutropenia); GI, gastrointestinal tract involvement (gastritis, celiac like disease, Crohn's like disease); GN, glomerulonephritis; LP, lymphoproliferation; LRI, lower respiratory tract infection (bronchitis, pneumonia); SG, sarkoid-like granulomatous disease; SP, splenomegaly; URI, upper respiratory tract infection (sinusitis, rhinitis, otitis media, pharyngitis).

Salzer és mtsai, Arthritis Research&Therapy,2012

Coincidence of granulomatous disease and autoimmune cytopenia with splenomegaly in patients with CVID. The diagram indicates the coincidence of splenomegaly, granulomatous

disease, and autoimmune cytopenia in the European cohort of CVID patients.

Claudia Wehr et al. Blood 2008;111:77-85

©2008 by American Society of Hematology

Esetismertetés (1)

• A. Cs (szül.: 1994. 04. 12., fiú)• Gyermekkorában szokásos betegségek• 2002: ITP, Coombs + AIHA (IgG: 6,3

g/l, IgA: 0,4 g/l, IgM: 0,4 g/l) - gyógyult• 2009: ITP, Coombs + AIHA, neutropenia

(th.: szteroid) (IgG: 0,89 g/l, IgA: 0,1 g/l, IgM: 0,17 g/l)

• A klinikum előterében: AI cytopeniák

Esetismertetés 2.• S.J. szül.: 1987. nőbeteg• 1990-es évek vége otitisek, gyakori felső légúti hurutok• 2007-2008. hasmenés, lymphadenopathia , lymphoma? biopszia:

részben elsajtosodó granulomatosus gyulladás és extrém mértékű follicularis hyperplasia (kórokozó?)

• IgG: 2 g/l, IgA és IgM: 0,22 g/l; memória B sejt:0, CVID, Ig pótlás - IVIG, ScIG

• 2008-2014: szubsztitúció komolyabb panaszok nélkül• 2014 február: bal oldali AV paresis, törzsön szegmentális

érzéskiesés, háti fájdalom• Lp. normális• Gerinc MR: CIII-T VI.:myelon szélesebb, T II-IV: 33 mm

infiltratív térfoglalás, • csv: nem értékelhető minta ; nycs biopszia: malignus hematológiai

betegség nincsen

Gerinc MR

• Gerincvelő CIII- TVI között kiszélesedett, jelgazdag

Gerinc MR

• TII - TIV segmentum magasságában kb. 33 cm hosszan erőteljes halmozást mutató körülírt elváltozás

Esetismertetés 2.

• Idegsebészi tumorbiopszia: diffúz nagy B sejtes lymphoma (DLBCL)

• Teljes test CT: kiterjedt axillaris, hasi, kismedencei, inguinalis lymphadenopathia, mellkasban nodularis elváltozások (max 2cm) (gomba?)

• Th.: R-CHOP 1. blokk

Teljes test CT

• Kiterjedt axillaris, hasi, kismedencei és inguinalis lymphadenopathia. Multiplex tüdő nodulusok (mycotikus?)

Esetismertetés 1.Th.: R-CHOP 1. blokk Szövettani revízió: Non-caseosus granulomatosus myelitis

• Korábbi nycs. szövettan: Reaktív nyirokcsomó follicularis monocytoid B sejtes és paracorticalis hyperplasiával, valamint non-caseosus granulomákkal (ZN negatív)

• BAL: negatív• Romló paresis• Th.: Methylprednisolon shot, kifejezett

javulás.

Koponya MR (2014.12.30.)

Esetismertetés 3.• T. P. ffi. szül.: 1998. 10.06.• Anamnézisében komolyabb betegség nem szerepel• 2013 május. Munka alkalmassági vizsgálat - mellkas rtg.: diffúz-

gócos tüdőbetegség• Mellkasi CT: axillákban, mediastinumban, hilusokban patológiás

méretű nycs.-k. Tüdőben számos apró nodulus és jelentősen megvastagodott falú hörgők ábrázolódtak. A kisebb gócok basalisan konfluálódtak, a legnagyobbak a 34-40 mm-t is elérik.

• Hepato-splenomegália• IgG: 1,8 g/l, IgA: 0,03 g/l, IgM: 0,31 g/l, thr: 137 G/l• 2013 július – tüdőbiopszia: atelectasiás gócok, krónikus lobos

aspecifikus tüdőfibrózisnak felelt meg. Két gócban találtak granulomának megfelelő elváltozást, amelyek körül perivascularis gyulladásos kép mutatkozott.

Mellkas rtg felvételek

2007

2011

2014

Esetismertetés 3.

• 2014. december: IgG: 0,09 g/l, IgA: 0,01 g/l, IgM: 0,17 g/l• Fokozódó splenomegália és csökkenő thr szám • Mellkas CT kontroll (2015 január)• Alacsony T és B sejtszám, hiányzó „switched memory B cell”, thr:118 G/l• Th: IVIG + szteroid

Esetismertetés 3.

Kontroll CT (2015. 03. 29.): lényeges javulásIg szintek (2015. 03.19.): IgG: 7,3 g/l, IgA: 0, IgM: 0,14 g/l

Granulomák - összefoglalás• CVID: autoimmunitás + granuloma nem ritka• Granuloma lokalizációja: tüdő, ritkábban: lép, nyirokcsomó;

rendszerint nem elsajtosodó• Kórokozó ritkán mutatható ki• GLILD: granulomatous lymphoid interstitial lung disease• LIP: lymphoid intersticiális penumonitis• Rossz prognózis - medián túlélés granulomával 13,7 év, granuloma

nélkül 28,8 év• Patofiziológia nem tisztázott: megváltozott citokin mintázat

(magas TNFα és INFγ szint), alacsony CD4, kóros TLR9 jelátvitel, szokatlan TNFα allélok stb.

Terápia: immunszupresszió: szteroid, hydroxichloroquin, cyclosporin-A, MMF, TNF alfa blokkolás

CVID - definíció*• Kezdet: 4 éves kor után• Nagymértékben csökkent se IgG (<4,5

g/l), IgA és/vagy IgM• Csökkent vagy hiányzó antitest válasz az

immunizációra• Egyéb specifikus primer

immundefektusok és szekunder antitesthiányos betegségek kizárhatók

*EGID/PAGID 1999

CVID – új kritériumrendszer (2013)*

• „A” = major kritériumok (mindegyik kötelező):– Hypogammaglobulinaemia: IgG < 5 g/l felőttkorban

– Az immunhiánynak más egyéb oka nem azonosítható

– Életkor > 4 év (ez alatt nem mondjuk ki a CVID diagnózisát, várunk, de ha kell, kezelünk)

R. Ameratunga és mtsai Auckland City Hospital, New Zealand

CVID – új kritériumrendszer (2013)*

• „B” = az immunrendszer hibájából következőklinikai tünetek közül 1 vagy több:

• Rekurrens, súlyos vagy szokatlan infekciók• Antibiotikumra adott gyenge válasz• Antibiotikum profilaxis ellenére kialakuló bakteriális

fertőzés• Egy adott védőoltás ellenére kialakuló fertőzés• Bronchiectasia és/vagy krónikus sinusitis• Inflammációs betegségek vagy autoimmunitás

CVID – új kritériumrendszer (2013)*

C” = alátámasztó laboratóriumi eredmények (3 vagy több):

• IgA (< 0,8 g/l) és/vagy IgM (< 0,4 g/l) társuló hiánya vagy csökkent cc-ja

• B sejtek jelenléte, de a CD27+ memória B-sejtek száma csökkent

és/vagy emelkedett CD21(low)+ sejtszám

• IgG3 deficiencia < 0,2 g/l

• Csökkent vakcinációs válasz az életkori kontrollhoz képest

• Átmeneti vakcinációs válasz az életkori kontrollhoz képest

• Isohaemagglutininek hiánya (ha nem AB vércsoportú)

• Az autoimmunitást támogató laboratóriumi érték (pl. Coombs poz.)

• Genetikai eltérés (TACI, BAFFR, MSH5 stb.)

CVID – új kritériumrendszer (2013)*

• „D” = bármely, a CVID-et alátámasztó, jellemző

szövettani kép (nem kötelező):

• Lymphocytas interstitialis pneumonia

• Granulomás betegség

• A máj nodularis regeneratív hyperplasiaja

• A bél nodularis lymphoid hyperplasiaja

• A bélbiopsziás anyagban a plazmasejtek hiánya

A javasolt új kritériumrendszer alkalmazása

• Valószínű CVID: ABC vagy ABD kritériumok teljesülnek,

szükséges az immunglobulin szubsztitúció.

• Lehetséges CVID: A, AB vagy AC vagy AD, néhány beteg ezek

közül igényelheti az immunglobulin pótlást.

• IgG > 5 g/l és egyetlen más kritériumot sem teljesít = HGUS

(hypogammaglobulinaemia of uncertain significance). Kezelést

nem, de követést igényel immunhiány illetve autoimmun betegség

irányában.

Esetismertetés (4)• Dávid, született: 1983• 5 évesen: Coombs pozitív hemolyticus anaemia

(szteroid), Ig szintek normálisak• 5-15 évesen gyakori otitisek, krónikus bronchitis• 16 évesen: pleuro- és bronchopneumoniák,

splenomegália, ITP, AIHA, neutropenia, hypogammaglobulinaemia (IgG: 0,9 g/l, IgA: 0,21 g/l, IgM: 0,24 g/l): szteroid, IVIG

• 17 évesen: rendszeres IVIG pótlás, splenectomia• 18 évesen: diffúz intersticiális tüdőfolyamat (BAL, CT –

etiológia nem tisztázódott) (LIP)• 2001-2007: csaknem panaszmentes állapot, rendszeres

IVIG (IgG: 6-7 g/l)

Esetismertetés (4)

• 2007 tavasz: krónikus sinusitis, FESS műtét• 2007 nyár, Montenegro: hasmenés,

étvágytalanság, gyors fogyás • Duodenum biopszia: subtotalis boholytrophia

(glutenmentes étrend)• 2007 szeptember: exsiccatio, listeria agytályog (?),

jobb oldali hemiplegia• Centrális véna, parenterális és enterális táplálás,

komplex rehabilitáció

Esetismertetés (4)• Szövődmények: 2 alkalommal szepszis, invazív Candida

fertőzés, kanülproblémák• Átmeneti javulás ( 8 hónapos kórházi kezelés!)• A hasmenés átmeneti javulás után súlyosbodik, 2008

április: duodenumban teljes boholyatrófia fokális foveoláris metaplasiával, kehelysejtek, Paneth sejtek nem láthatók; apoptotikus sejtek, hámban lymphocytás beszűrődés; plazmasejtek teljes hiánya, coeliakiára nem típusos kép; ileumban torzult szerkezetű szubtotális boholyatrófiát mutató nyálkahártya, apoptosissal, gyulladásos infiltrációval; colonban szerkezetileg közel ép, de súlyos hám elváltozásokat mutató nyh.

• Összefoglalva: a duodenum, az ileum és a vastagbél nyh. elváltozások lényegében azonosnak, az alapbetegség részeinek tekinthetők.

Esetismertetés (4)

• Fokozódó hasmenés, elektolitzavarok

• Pszichés instabilitás

• Staphylococcus aureus szepszis

• 2008 májusban meghalt

CVID - Szent László Kh• Klinikai tünetek:

– 88/90 (98%) beteg - infekciók– 20/90 (22%) beteg – jelentős enterális tünetek– 29/90 (32%) beteg – AI manifesztációk

• Hematológiai:– 12/90 (13%) beteg – (ITP: 9, AIHA: 6, neutropenia: 4)

– 12/90 (13%) beteg – granuloma képződés, LIP, lymphadenopathia, jelentős splenomegália

• Tumorok: – Limfómák (13/90) (14%): HD – 3 beteg, NHL- 10 beteg

• 6 autológ és 1 allogén átültetés– Ewing sc – 1 beteg

CVID - Szent László Kh

• Alacsony B sejtszám: 40%

• Csökkent CD4/CD8 arány: 60%

• Ig szintek a diagnóziskor:

– IgG: 1,3 g/l (0- 6,23 g/l)

– IgA: 0,022 g/l (0-0,89 g/l)

– IgM: 0,11 g/l (0-2,39 g/l)

Terápia

• IVIG: minden esetben• 5% és 10% IVIG• Átlagos havi adag: 500 mg/kg (250-1700

mg/kg)• Enterális tünetek esetén > 700 mg/kg• IgG mélykoncentráció: 6,01 (2,88 – 12 g/l)• ScIg: 27 esetben

Az IVIG hatása az immunaktivációra CVID-ben

Paquin-Prouix D, et al.: Frontiers in Immonology 2014

Összefoglalás• Az autoimmunitás és a CVID társulása gyakori

jelenség (~ 30%)

• Ig meghatározás az AI betegségek gyanúja esetén (cytopeniák – ITP esetén is)

• Diagnózis (FACS - genetika)

• Immunglobulin pótló kezelés korai megkezdése, immunaktiváció csökkenthető

• Genotípus, immunfenotípus és klinikai fenotípus egymáshoz rendelése

• Hosszú távú prognózis megjóslása (Txp?)