KONACNA VERZIJA

  • View
    191

  • Download
    1

Embed Size (px)

Text of KONACNA VERZIJA

Uloga oteenja mitohondrija u apoptozi

UVODApoptoza je proces programirane elijske smrti, za koji je potrebna sinteza enzima i proteina, koji uestvuju u njemu. Programirana elijska smrt je zapisana u

Uloga oteenja mitohondrija u apoptozi

elijskom genomu.Apoptoza se moe indukovati faktorima spoljanje sredine ili unutranjim elijskim faktorima. U nekim sluajevima apoptotini stimulansi su spoljanji signali, kao to su vezivanje liganda za receptore smrti na povrini elije. Ovi ligandi mogu biti solubilni faktori ili se mogu vezivati na povrini elije kao na pr. citotoksini T limfociti. T elije indukuju apoptozu kako kod elija zaraenih virusom(u cilju spreavanja irenja infekcije), tako i kod oteenih elija kako bi se suzbila mogunost nastanka kancerogenih elija(od oteenih elija). Apoptoza se takoe moe indukovati citotoksinim enzimima kao to su granzimi. Aktivacijom receptora pokreu se

Uloga oteenja mitohondrija u apoptozi

mehanizni koji prenose signale od elijske membrane do jedra elije. Najpoznatiji membranski receptori za apoptozu su receptori za faktore nekroze tumora (TNF-tumor necrosis factor-to je citokin koji se stvara u procesu zapaljenja). U drugim sluajevima apoptoza se moe pokrenuti unutranjim putem signalima koji se proizvode usled elijskog stresa. Do elijskog stresa moe doi usled izlaganja radijaciji, ili hemikalijama. Takoe stres moe biti posledica izostanka faktora rasta, poremeaj grupe gena koja regulie elijski ciklus ili zbog oksidativnog stresa izazvanog slobodnim radikalima. U kontroli elijske deobe ukljuen je gen p53, koji se jo zove uvar genoma, on pripada grupi tumor

Uloga oteenja mitohondrija u apoptozi

supresorskih gena (spareava nastanak tumora) i ukoliko doe do oteenja elija ili greaka u procesu elijske deobe moe da zaustavi njihovu deobu u fazi G1, dok se greke ne poprave, a ako se one ne mogu popraviti on pokree apoptozu. Njegovom mutacijom mogu nastati neki tumori. U principu unutranji signali iniciraju apoptozu preko mitohondrija. Mitohondrijalne pore su kompleksi izgraeni od proteina koji reguliu apoptozu i svrstavaju se u dve grupe antagonisti smrti i agonisti smrti. Njihova relativna koliina i meusobni odnos predstavljaju prekida koji ukljuuje ili iskljuuje apoptozu. Relativni odnos razliitih Bcl-2 proteina esto moe odrediti da li je neophodno da se indukuje apoptoza.

Uloga oteenja mitohondrija u apoptozi

Uloga mitohondrija u apoptozi

Mitohondrije, najvei generatori elije, privlae veliku panju u poslednjih nekoliko godina, jer dokazi pokazuju da mitohondrije igraju kljunu ulogu u apoptotinoj smrti elija sisara, oslobaanjem apoptogenih faktora, koji se inae uvaju bezbedno unutar mitohondrija. Smatra se da najranije promene na membranama mitohondrija predstavljaju uvod u apoptozu.

Uloga oteenja mitohondrija u apoptozi

Uloga oteenja mitohondrija u apoptozi

Uloga oteenja mitohondrija u apoptozi

ematski prikaz puteva intramembranskih proteina u aktivaciji apoptoze 1

Proapoptotini signali mogu direktno da promoviu destabilizaciju mitohondrijskih lipida, na taj nain favorizuje se formiranje pora na membrani koje omoguavaju oslobaanje IMS(intermembranskih) proteina. Proapoptotini molekuli Bcl-2 mogu se premestiti iz citosola na spoljanju membranu mitohodrija to rezultuje da IMS-proteini budu puteni u citosol. Proapoptotini signali koji su rezultat poremeaja permaebilnosti mitohodrijske membrane

Uloga oteenja mitohondrija u apoptozi

izazivaju otputanje intermembranskih proteina u citosol. Kada se nau u citosolu intermembranski proteini (IMP) imaju sledee puteve: 1. Kaspazno zavisni put Citohrom C utie na stvaranje konformacije apoptozoma - molekulska platforma za aktivaciju kaspaze 9 koja katalie proteolitiko aktiviranje efektorskih kaspaza koje izazivaju apoptozu.

Uloga oteenja mitohondrija u apoptozi

Inicijalna kaspaza 9 (cepa i aktivira molekule kaspaze) se aktivira polimerizacijom molekula APAF1 (apoptosis protease activating factor 1 (APAF-1)) sa proteinskim kompleksom. APAF1 se nalazi u citosolu kao monomer a njegova aktivacija zavisi od prisustva citohroma C i ATP-a. Citohrom C nadgleda respiraciju koja se odvija u mitohodrijama, a njegova koliina u mitohondrijama zavisi od permeabilnosti mitohondrijske membrane. Usled poremeaja permeabilnosti mitohondrijske membrane Cyt C aktivira prethodno pomenuti APAF1 to indukuje apoptozu. Cyt c----- APAF1---- Inicijalna kaspaza 9---- efektorske kaspaze1

Physiological reviews, article: Mitochondrial Membrane Permeabilization in Cell Death, januar 2007. Preuzeto

Uloga oteenja mitohondrija u apoptozi

2. Kaspazno nezavisni put Faktor koji indukuje apoptozu (AIF) i endonukleaza G premetaju se iz citosola u jedro gde favorizuju fragmentaciju molekula DNK.

3. Indirektni aktivatori apoptoze

Uloga oteenja mitohondrija u apoptozi

Proteini koji se vezuju za proteine inhibitore apoptoze. Endoproteaza i protein koji zahteva visoku temperaturu (high temperature requirement protein Htr A2)A2 se vezuju za IAP (inhibitor of apoptosis protein) i time se indukuje apoptoza.

3.1.2012.

Uloga oteenja mitohondrija u apoptozi

Uloga oteenja mitohondrija u apoptozi

Prikaz transporta molekula kroz membranu mitohondrija2

BCL2 molekuliBCL-2 proteini su familija proteina koji su ukljueni u odgovoru na apoptozu. Neki od ovih proteina (kao to Bcl-2, bcl-w i Bcl-KSL) su anti-apoptotini, dok drugi (kao to su Bad, Bak,

Uloga oteenja mitohondrija u apoptozi

ili ponudu) su pro-apoptotine. Osetljivost elija na apoptotine stimuluse mogu zavisiti od balansa pro-apoptotinih i anti-apoptotinih Bcl-2 proteina. Kada postoji viak proapoptotinih proteina elije su osetljivije na apoptozu, a kada postoji viak anti-apoptotinih proteina elije imaju tendenciju da budu otpornije. Viak pro-apoptotinih Bcl-2 proteina na povrini mitohondrija konformacionu promenu mitohondrijskih pora. Pro-apoptotini BCL-2 proteini se nalaze u citosolu gde deluju kao senzori elijskog oteenja ili stresa. Nakon stresa oni se mogu premesti na povrinu mitohondrija gde se nalaze anti-apoptotini proteini. Ova interakcija izmeu pro-apopoptinih i anti-apoptotinih

Uloga oteenja mitohondrija u apoptozi

proteina remeti normalnu funkciju za borbu protiv apoptotinih Bcl-2 proteina i moe da dovede do stvaranja pora u mitohondrijama i oslobaanja intermembranskih proteina. Ako je uzrok smrti elije oteenje DNK, kljuna je uloga proteina p53, koji je u elijama prisutan u inaktivnom obliku. Oteenja DNK potiu nakupljanjem proteina p53 u eliji, zbog ega dolazi do zaustavljanja elijskog ciklusa u G1-fazi i popravljanja oteene DNK ili do pokretanja apoptoze, ako su ta oteenja nepopravljiva. Protein p53 moe pokrenuti apoptozu tako da poremeti odnos proapoptotskih i antiapoptotskih mitohondrijskih proteina bcl-2 ili da indukuje gene koji poveavaju produkciju reaktivnih spojeva kiseonika, koji su snani aktivatori apoptoze.2

Physiological reviews, article: Mitochondrial Membrane Permeabilization in Cell Death, january 2007.

Uloga oteenja mitohondrija u apoptozi

Uloga oteenja mitohondrija u apoptozi

Put aktivacije putem proapoptotskih proteina3

KaspazeKaspaze su proteolitiki enzimi (citoplazmatske cisteinil-aspartatno specifine endoproteaze) koji podstiu apoptozu. U citoplazmi elije nalaze se u obliku proenzima, a mogu

Uloga oteenja mitohondrija u apoptozi

biti aktivirane autokatalitiki ili drugom kaspazom. Svoju potpunu proteolitiku aktivnost postiu kao tetrameri koji nastaju nakon dvostrukog cepanja. Postepena razgradnja u kojoj jedna kaspaza moe aktivirati druge kaspaze, ali i samu sebe, pojaava apoptotski signalni put i dovodi do vrlo brze smrti elije. Inhibitori kaspaza zaustavljaju apoptozu. Danas je poznato 14 lanova familije kaspaza koje se oznaavaju rednim brojevima od 1 do 14, pri emu prokaspaze 2, 8, 9 i 10 ubrajamo u pokretake, a prokaspaze 3, 6 i 7 u izvrne kaspaze. U receptorskom putu prva se aktivira kaspaza 8, a u mitohondrijskom kaspaza 9.

Uloga oteenja mitohondrija u apoptozi

Navedene kaspaze aktiviraju kaspazu 3 (poznatu kao CPP32, Yama i apopain) koja aktivira endonukleazu CAD (engl. caspase activated DNase). U toku apoptoze kaspaza 3 je odgovorna, ili delom ili u potpunosti, za postepenu razgradnju velikog broja proteina u eliji, fragmentaciju DNK i zgunjavanju hromatina.

3

http://www.sgul.ac.uk/depts/immunology/~dash/apoptosis/mito.htm preuzeto 25.12.2011.

Uloga oteenja mitohondrija u apoptozi

Uloga oteenja mitohondrija u apoptozi

Putevi aktivacije kaspaza4

Molekulski put aktivacije apoptoze usled modanog udaraModani udar dovodi do aktivacije programa elijske smrti, koji je uslovljen aktivacijom poli (ADP-riboze) polimeraze-1 (PARP1) i kulminira elijskom smru u kojoj posreduje faktor

Uloga oteenja mitohondrija u apoptozi

koji uzrokuje apoptozu (apoptozni faktor, AIF). Poli (ADP-riboza) -(PAR)- polimer je signal smrti na ovom putu. U ovom obliku elijske smrti, koja se javlja u mnogim sistemima organa tokom ishemije i reperfuzije, PAR polimer se premeta iz nukleusa u citoplazmu i mitohondrije. Ovo dovodi do oslobaanja AIF iz mitohondija, dejstvo koje se inhibira poli (ADPriboza) glikohidrolazom (PARG), enzimom koji razgrauje PAR polimer ispitivano delovanje kalcijumzavisne proteaze, kalpaina I, na oslobaanje AIF. Uloga kalpaina u medijaciji oteenja neurona je kontroverzna

Uloga oteenja mitohondrija u apoptozi

Kalpain I cepa N-terminalni fragment od AIF, to vodi do njegovog oslobaanja iz HSP10 u mitohondrije, to zatim moda ini AIF raspoloivim za oslobaanje iz mitohondrija. Kalpastatin, inhibitor aktivnosti kalpaina obezbeuje neuroprotekciju, to dalje potkrepljuje da kalpain ima ulogu u oslobaanju AIF i daljem neu

Search related