Kongenitalna citomegalovirusna infekcija - problem o kojem se

malo govori Snježana Mehanid

Mart 2018.godine

2

CMV infekcija - EPIDEMIOLOGIJA

TORCH infekcije

• Toxoplasma gondii

• Ostali uzročnici

• Rubela virus

• C I T O M E G A L O V I R U S

• Herpes simplex virus (tip 1 i 2)

Virusi: parvovirus B19, varicella-zoster virus, coxsackie virusi, HIV, HBV, HCV, virus limfocitnog koriomeningitisa

Bakterije: L. monocytogenes, T. pallidum, streptokoki grupe B, N. gonorrhoeae, C. trachomatis, genitalna tuberkuloza

Paraziti: P. vivax, P. ovale, P. malariae, P. falciparum

3

CMV infekcija - EPIDEMIOLOGIJA

• Najčešda intrauterina virusna infekcija.

• Širom svijeta 0,2% do 2,5% živorođene djece rađa se sa kongenitalnom CMV infekcijom (cCMV).

• U manje razvijenim zemljama (seroprevalenca majki >90%) 1%-5% (Goderis, 2014)

cCMV infekcija - EPIDEMIOLOGIJA

4

• EVROPA 20 000 cCMV slučajeva godišnje

• Njemačka

• 6500 novorođenčadi s cCMV godišnje

• 1200 djece sa trajnim sekvelama

• 40 dojenčadi umre zbog teških formi cCMV

• UK

1000 djece sa CMV/godinu

• US STATISTIKA www.cdc.gov/cmv

• 30 000-40 000 novorođenčadi godišnje

~svakih 15 MINUTA rađa se jedno novorođende sa cCMVI

• 8000 novorođenčadi s trajnim sekvelama

~svaki SAT jednom djetetu cCMV trajno naruši zdravlje

• 400 umrle djece

~ svaki DAN jedno novorođenče umre od posljedica cCMV

• 3 biliona $ godišnje za liječenje djece sa sekvelama bolesti

5

CMV infekcija - EPIDEMIOLOGIJA

• Najčešdi pojedinačni uzrok urođenih negenetskih anomalija

-neurorazvojni poremedaji

-senzorineuralna nagluhost .

6

CMV infekcija - EPIDEMIOLOGIJA

• DNA-beta-herpesvirusa - Herpesviridae

• najvedi je i najkompleksniji od svih herpesvirusa.

• Ubikvitaran

• Humano-patogen.

• Najveda koncentracija virusa je u salivi, urinu, cervikalnom sekretu, sjemenoj tečnosti i majčinom mlijeku.

• sluznica orofarinksa, seksualsni kontakt, TS krvnih derivata i vertikalna infekcija

• Za opštu populaciju izvor infekcije su zaražena dojenčad, mala djeca i trudnice.

CMV infekcija – OPŠTA POPULACIJA

7

• Primoinfekcija

rano djetinjstvo

početak seksualne aktivnosti.

• asimptomatska

• flu-like sindrom

• sindrom infektivne mononukleoze

• produženo febrilno stanje.

• ADULTNA DOB

50% do 85% populacije je ELISA IgG+.

• Hronična latentna infekcija .

--PMN leukociti, T- limfociti

--endotel, bubrežni epitel

--epitel pljuvačnih žlijezda.

• Reaktivacija

• Reinfekcija

SMFM. Congenital CMV diagnosis and antenatal management. Am J Obstet Gynecol 2016.

CMV infekcija - TRUDNICE

Maternal and neonatal risks for cytomegalovirus (CMV) infection

CMVI infekcija - TRUDNICA

9

• TRUDNICA

• Samo 10% simptomatskih CMV primoinfekcija (febrilna epizoda, sindrom umora, faringitis, cervikalna limfadenopatija...)

• Ly, ALT /ili i ALT

• Detkcija IgM , IgG antitijela

• Test aviditeta

• Dokaz genskog materijala PCR-om.

Zin W. NAING,Gillian M. SCOTT,Antonia SHAND,Stuart T. HAMILTON,Wendy J. van ZUYLEN,James BASHA,Beverly HALL,Maria E.

CRAIG and William D.RAWLINSON.-Congenital cytomegalovirus infection in pregnancy: a review of prevalence, clinical features, diagnosis and prevention. Australian and New Zealand Journal of Obstetrics and Gynaecology 2016; 56: 9–18

CMVI infekcija - TRUDNICA

10

• Primoinfekcija

• IgM + ; IgG -/+

• Test aviditeta • PCR urina +/-

• Reinfekcija/Reaktivacija

• IgM +/-; IgG +

• Test avditeta • PCR urina +/-

Fetalni EHO nalaz Amniocenteza (nakon 21 sedmice trudnode ili

sedam sedmica nakon pretpostavljene primoinfekcije trudnice)

PCR amnionske tečnosti + je potvrda kongenitalne infekcije. CMV load >10/3 infekcija...>10/5 bolest fetusa

CMVI infekcija - TRUDNICA

11

TERAPIJA ????

TERAPIJA Doze

Hiperimuni CMV globulin 1x100-200mg/kg

Valaciclovir 8,0 gr /dan

CMVI infekcija – FETUS/NOVOREĐENČE

12

Cntralni nervni sustav

• Glavni patogeni učinak virusa u neuralnim matičnim stanicama (eng. neural stem cells, NSC)

- ukupni broj neurona u mozgu

- poremedaj migracije (polimikrogirija, shizencefalija)

• Endotelne stanice moždane mikrovaskulature - talamostrijatna vaskulopatija

Unutrašnje uho

• Infekcija putem strije vaskularis zahvata endolimfatične strukture, uzrokujudi labirintitis.

15% novorođenčadi ima simptome cCMV bolesti ved na rođenju - dominiraju CNS simptomi (70%). Kliničk slika cCMV bolesti određena je izrazitim NEUROTROPIZMOM virusa

Cheeran MCJ, Lokensgard JR, Schleiss MR. Neuropathogenesis of congenital cytomegalovirus infection: Disease mechanisms and prospects for intervention. Clin

Microbiol Rev 2009;22:99-126.

Shinmura Y, Kosugi I, Aiba-Masago S i sur. Disordered migration and loss of virus-infected neuronal cells in developing mouse brains infected with murina

cytomegalovirus. Acta Nauropathol 1997;93:551-7.

13

cCMV bolest - KLINIČKA SLIKA

F i n d i n g Infants With Abnormality, %

Clinical findings

Petechiae 76

Jaundice 67

Hepatosplenomegaly 60

Microcephaly 53

Intrauterine growth

retardation 50

Chorioretinitis/optic

atrophy 20

Purpura 13

Seizures 7

Laboratory findings

Elevated AST (>80 U/L) 83

Conjugated

hyperbilirubinemia (direct

bilirubin >4 mg/dL) 81

Thrombocytopenia

(<100 000/mm3) 77

Elevated CSF protein

(>120 mg/dL) 46

Table 1. Clinical and Laboratory Findings in Infants With Symptomatic Congenital Cytomegalovirus Infectiona •Abbreviations: AST, aspartate aminotransferase; CSF, cerebrospinal fluid. •a Data from Boppana et al [5].

cCMV bolest – KLINIČKA SLIKA

• Trombocitopenija može biti izolirana klinička manifestacija kongenitalne CMV bolesti!

• I do 70% djece sa simptomatskom konatalnom CMV infekcijom CNS-a bit de mikrocefalično!

• Cerebralne kalcifikacije, najčešde smještene periventrikularno i u području lentikulostrijatalnih krvnih žila na mjestima prethodnog encefalitisa i periependimitisa te vaskulitisa ima 30% djece.

Sanchez PJ, Demmler-Harrison GJ. Viral infections of the fetus and neonate. U: Feigin RD, Cherry JD, Demmler-Harrison J, Kaplan SL (ur.)

Feigin and Cherry´s Textbook of pediatric infectious diseases. 6. Izd. Philadelphia: Saunders, 2009:895-941.

15

cCMV bolest – KLINIČKA SLIKA

Ljubaznošdu Doc dr F.Ćatibušid

cCMV bolest – SEKVELE

16

• Stopa smrtnosti u simptomatske novorođenčadi je 30%.

• 40-58% simptomatske ali i 13,5% na rođenju asimptomne novorođenčadi imade trajne sekvele

• cerebralna paraliza,

• EPI

• usporen psihički razvoj i sporo razvijanje govornih sposobnosti

• problemi ponašanja, poteškode u učenju)

• gluhoda

cCMV bolest – SENZORINEURALNA GLUHOĆA

17

• CMV infekcija vodedi je uzrok senzorineuralne gluhode.

• Češda je u slučajevima u kojih je fetalna infekcija nastala u prvom ili drugom trimestru trudnode.

• Može biti odsutna na rođenju ali de se manifestirati u kasnijem razvoju djeteta.

• Uvijek ima progresivan tok , bilo da je uni- ili bilateralna.

• 21% gluhode novorođenčadi i 25% u četverogodišnjaka uzrokovano je kongenitalnom CMV infekcijom.

Zin W. NAING,Gillian M. SCOTT,Antonia SHAND,Stuart T. HAMILTON,Wendy J. van ZUYLEN,James BASHA,Beverly HALL,Maria E. CRAIG

and William D.RAWLINSON.-Congenital cytomegalovirus infection in pregnancy: a review of prevalence, clinical features, diagnosis and prevention. Australian and New Zealand Journal of Obstetrics and Gynaecology 2016; 56: 9–18

cCMV infekcija/bolest - DIJAGNOSTIKA

• Standard etiološke dijagnostike je određivanje prisutnosti genskog materijala virusa u biološkim tekudinama novorođenčeta.

• Za dokaz infekcije najčešde je dovoljan dokaz virurije (100% SS) ili prisutnosti virusa u salivi.

• Intrauterina se infekcija potvrđuje dokazom genskog materijala virusa u novorođenčeta mlađega od tri sedmice, dok je za postavljanje dijegnoze u starijega novorođenčeta i dojenčeta, uz pozitivan nalaz virusnog genoma, ključna klinička slika.

• Ostale dijagnostičke procedure: EHO/MRI kranijuma, pregled FUNDUSA-a, skining sluha (svakih 6 mjeseci-godinu dana), ehokardiografija, hemogram, hepatogram, EHO-abdomena......

ps. U ekstracelularnom se prostoru virusi zadržavaju vrlo kratko, tako da ih je u krvi (plazmi) moguće detektirati samo u slučaju vrlo aktivne virusne replikacije .

18

c CMV bolest - TERAPIJA

Drug Regimen Monitoring Comments

Ganciclovir

Valganciclovir

6 mg/kg twice daily

intravenous, per 6 weeks.

15 mg/kg twice daily per os, per 6 weeks.

Full blood count, liver

function tests, creatinine,

absolute neutrophil urea and electrolytes

Suspend treatment if

absolute neutrophil

count < 500 cells ⁄μL

or platelet count < 25 000 cells ⁄μL

19

Terapijski pristup cCMV je individualan.

Mandatorno se liječi novorođenče u prvom mjesecu života sa

znacima IUGR, mikrocefalijom i jasnim neruološkim manifestacijama bolesti , uključujući i SNHL.

GANDHI RS, FERNANDEZ-ALVAREZ JR, RABE H. Management of congenital cytomegalovirus infection: an evidence-based approach. Acta Paediatr

2010; 99: 509-515.

cCMV bolest - TERAPIJA

20 Acta Pædiatrica Volume 99, Issue 4, pages 509-515, 24 DEC 2009 DOI: 10.1111/j.1651-2227.2009.01655.x http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1651-2227.2009.01655.x/full#f1

cCMV bolest - PREVENCIJA

21

JOHNSON J., ANDERSON; ROBERT F. PASS. Prevention of Maternal and Congenital Cytomegalovirus Infection. Clin Obstet Gynecol. 2012 Jun; 55(2): 521–530. doi: 10.1097/GRF.0b013e3182510b7b

Perite često ruke sapunom i vodom tokom 15–20

secundi, osobito nakon mijenjanja pelena,

hranjenja , ispuhivanja nosića i rukovanja

igračkama vaših mališana.

Ne dijelite hranu, piće ili pribor za jelo s vašim

mališanom.

Ne stavljajte dječiju cuclu u usta.

Ne koristite istu četkicu za zube s mališanom.

Izbjegavajte kontakt sa salivom tokom ljubljena

mališana.

Redovno čistite igračke i druge površine koje

dolaze u kontakt sa dječijim urinom i salivom.

vakcinacija

22

cCMV infekcija – SVJESNOST u OPŠTOJ POPULACIJI

cCMV bolest – SVJESNOST MEĐU ZDRAVSTVENIM RADNICIMA

23

• 246 zdravstvena radnika

(pedijatri, infektolozi, ORL, ginekolozi,liječnici porodične medicine)

• Samo 1/5 ispitanika znala je da su dječiji poljubac i mijenjanje bebi-pelena glavni rizici zaražavanja CMV.

• Samo ½ ispitanika (2/3 svih pedijatara) znalo je da su IUGR, mikrocefalija i SNHL posljedice cCMV infekcije.

cCMV bolest – PODIZANJE SVJESNOSTI O OVOM OZBILJNOM PROBLEMU

24

25

cCMV bolest - KCUS

• „ Tiha epidemijacCMV i CMV infekcije trudnica”.

• Tek jedna od 15 anketiranih majki/trudnica „čula je za CMV” prije nego sto je dobila pozitivan nalaz.

• Problemi dijagnostike

• „...test aviditeta je ved planiran novim ugovorom koji na žalost, zbog žalbi, nije do sada realizovan...” (februar 2018.god.)

• „...uvođenje CMVDNAPCR testa iz urina....Trenutno nema dostupnog validiranog IVD testa za CMV u urinu....Realizaciju ovog eseja možemo planirati samo kad se nabavi oprema, jer od nje ovisi vrsta tehnologije koja de se koristiti...”(februar 2018.god.)

cCMV bolest - KCUS

26

16.03.2018.god.

• Muško novorođenče

• Porod 13.03.2018.god.u XXXIV gestacijskoj sedmici

• IUGR

• TT 1320 gr

• Agenezija/Hipoplazija corpus calosuma

• Tr 127 000

• CMVDNA PCR URINA 7,04x 10/4 kopija/ml

• Terapija: ganciclovir i.v.

9.03.2018.

• ON, 1989.god. Nastavnica u osnovnoj školi

• Prva trudnoda, XXI sedmica

• Krajem decembra bila „prehlađena” (febricirala 14 dana, kašljala).

• ELISA CMV (parni serumi)

IgM 0.198...0,570,

IgG 1:31042...1:8710

• Odbila uraditi test aviditeta

• PCR CMVDNA nedostupan

• Ultrazvučno se prati status ploda

• Odbila amniocentezu

27

cCMV bolest - KCUS

28

cCMV bolest - KCUS

• cCMV bolest je globalni, ali i naš ozbiljan problem.

• Iskustva potvrđuju da se na preživljenje najteže bolesne novorođenčadi, kao i na stupanj neurološkog morbiditeta, može uticati primjenom antivirusnog liječenja.

• Zbog toga je važno rano posumnjati na cCMV bolest i primijeniti liječenje u one djece u koje je to indicirano.

• PCR CMV urina je dijagnostički standard za konatalnu CMV infekciju

29

cCMV infekcija - ZAKLJUČAK

• Obzirom da ne postoji imunoprofilaksa, higijenske mjere ostaju jedina, ali efikasna metoda prevencije CMV infekcije u trudnica, a time i cCMV bolesti.

• Podizanje svjesnosti o cCMV infekciji u opštoj populaciji, ali i među zdravstvenim profesionalcima (razgovori, debate, paneli, promocije, edukacije, prezentacije) ključ je prevencije cCMV.

30

cCMV infekcija - zaključak