Kontroversen in der adjuvanten System- und Radiotherapie des Endometriumkarzinoms

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    14-Dec-2016

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  • Onkologe201218:866875DOI10.1007/s00761-012-2290-2Onlinepubliziert:8.September2012Springer-Verlag2012

    V.Strnad1P.Mallmann21Strahlenklinik,UniversittsklinikumErlangen2Frauenklinik,UniversittsklinikKln

    KontroverseninderadjuvantenSystem-undRadiotherapiedesEndometriumkarzinoms

    Die Entscheidung ber die adjuvante Therapie bei Patientinnen mit Endo-metriumkarzinom hngt von den kli-nisch-pathologischen Risikofaktoren ab. Fr die Low-Risk-Situation ist die alleinige chirurgische Therapie ohne eine weitere postoperative Behand-lung ausreichend. In der Intermedia-te-Risk-Situation sollte die Indikation zur postoperativen Strahlentherapie auf die Gruppe der Patientinnen mit einem hohem Rezidivrisiko fokussiert werden (15 % oder mehr), um das re-zidivfreie und krankheitsfreie berle-ben zu verbessern.

    Nach Abschluss der operativen Primr-therapie bestehen bei der Behandlung des Endometriumkarzinoms prinzipiell fol-gende Situationen:1. Der Tumor wurde komplett entfernt

    und damit die Patientin durch die Operation allein geheilt. Dies trifft fr die Patientinnen in einer Low-Risk-Situation zu, die nach FIGO 2009 de-finiert ist als Stadium FIGO Ia, d. h. keine oder auf die innere Hlfte be-schrnkte myometrane Infiltration, Grading I oder II und eine endome-trioide Histologie. Dies trifft fr ca. 50 % aller Patienten mit Endome-triumkarzinom zu. Das rezidivfreie Fnfjahresberleben liegt in dieser Gruppe bei ca. 95 %.

    2. Der Tumor wurde komplett entfernt, aber es liegen histologische Risikofak-toren vor, die mit einem mittleren Re-zidivrisiko (intermediate risk) ver-bunden sind. Zu dieser Intermedia-te-Risk-Situation gehren Frauen mit einem Stadium FIGO Ia, G3 sowie Ib,

    G12 ohne Nachweis einer Lymph- oder Hmangiosis. Diese Situation trifft auf ca. 30 % aller Patientinnen mit Endometriumkarzinomen zu, das rezidivfreie Fnfjahresberleben liegt in dieser Gruppe bei 8085 %. Diese Patientinnen mit einem intermediate risk bentigen eine postoperative Bestrahlung.

    3. Es bestehen mikroskopische oder makroskopische Tumorreste, z. B. Lymphknotenmetastasen oder an-dere High-Risk-Kriterien, die durch eine alleinige Bestrahlung nicht kura-tiv behandelt werden knnen und die unbehandelt zu einer Progression der Tumorerkrankung fhren werden. Dies trifft fr ca. 20 % aller Patientin-nen mit Endometriumkarzinom zu, die somit durch Operation und Strah-lentherapie allein nicht ausreichend behandelt sind. Hierzu gehren al-le Patientinnen mit FIGO-Stadium Ib, G3 sowie Stadium II und III, d. h. ins-besondere Patientinnen mit Lymph-knotenmetastasen und alle sersen bzw. sers-papillren und klarzelligen Karzinome. Obwohl diese Gruppe nur ca. 20 % aller Endometriumkarzi-nompatientinnen ausmacht, ist diese doch fr 50 % aller Rezidive verant-wortlich [27].

    Adjuvante Therapie bei intermediate risk: postoperative Bestrahlung

    Prinzipiell stehen bei der postoperativen adjuvanten Bestrahlung zwei Anstze zur Verfgung.

    PostoperativekonventionelleperkutaneStrahlentherapie

    Die erste Studie eine norwegische Stu-die, publiziert 1980 untersuchte 540 Frauen im klinischen Stadium 1 ([1], .Tab.1). Nach einer Hysterektomie und postoperativer vaginaler Brachytherapie wurden die Patientinnen randomisiert, entweder zur adjuvanten konventionellen Strahlentherapie (40 Gy in 2-Gy-Fraktio-nen) oder zur Beobachtung. Obwohl die adjuvante perkutane Strahlentherapie die lokoregionre Rezidivrate reduzierte (2 % in 5 Jahren vs. 7 %), wurde das berleben nicht verbessert (89 % vs. 91 % in 5 Jah-ren). Die Subgruppe mit Grad-3-Tumo-ren und Infiltrationstiefe > 50 % zeigte sowohl bessere lokale Kontrolle als auch besseres berleben (18 % vs. 27 %). Aller-dings waren es zu wenige Patientinnen in dieser Subgruppe, um einen signifikanten Unterschied erreichen zu knnen.

    In der PORTEC-1-Studie (Post-Ope-rative Radiation Therapy in Endometrial Carcinoma; [7]) wurden 714 Patientinnen im Stadium I, Grad 1 oder 2 und Infiltra-tionstiefe 50 % oder Grad 2 oder 3 mit Infiltrationstiefe < 50 % nach einer Sal-pingo-Oophorektomie (TAH-BSO) ran-domisiert, entweder zu einer konventio-nellen RT (46 Gy in 2 Gy Fraktionen) oder zur Beobachtung. Die lokoregion-re Rezidivrate (LRR) nach 15 Jahren war 6 % fr RT vs. 15,5 % fr die Beobachtung (p < 0,0001). Das Gesamtberleben nach 15 Jahren war 52 % vs. 60 % (p = 0,14) und das krankheitsfreie berleben 50 % vs. 54 % (p = 0,94). Fr Patientinnen mit High-intermediate-Risk-Merkmalen war das 15-jhrige Gesamtberleben 41 %

    Leitthema

    866 | DerOnkologe102012

  • vs. 48 % (p = 0,51) und die 15-jhrige tu-morbedingte Sterblichkeit lag bei 14 % vs. 13 %. Die hufigsten lokoregionren Re-zidive in der Beobachtungsgruppe waren vaginale Rezidive (11,0 % von 15,5 %). Die Rate der Metastasierung lag nach 15 Jah-ren bei 9 % vs. 7 % (p = 0,25). Die Risi-kofaktoren fr ein lokoregionres Rezidiv waren Grad 3, Alter > 60 Jahren und In-filtrationstiefe > 50 % des Myometriums. Die multivariaten Analyse besttigte die prognostische Signifikanz von Grad 3 fr ein lokoregionres Rezidiv [Hazard Ra-tio (HR) 3,4, p = 0,0003] und fr die tu-morbedingte Sterblichkeit (HR 7,3, p < 0,0001); fr das Alter > 60 (HR 3,9, p = 0,002 fr lokoregionres Rezidiv und 2,7, p = 0,01 fr die tumorbedingte Sterblich-keit) und fr die Myometriuminfiltra-tionstiefe > 50 % (HR 1,9, p = 0,03 and HR 1,9, p = 0,02).

    Die GOG#99-Studie [13] untersuchte 392 Patientinnen mit FIGO Stadium IB, IC oder IIA Grad 13 (1988), welche nach einer TAH-BSO und Lymphadenekto-mie zu einer konventionellen perkutanen Strahlentherapie (RT; 50,4 Gy in 1,8-Gy-Fraktionen) oder einer Beobachtung ran-domisiert wurden. Die GOG#99-Studie mit der Patientenrekrutierung von 1987 bis 1995 war nach der Norwegischen Stu-die und der PORTEC-1-Studie die drit-te multizentrische randomisierte Stu-die, welche die Rolle der konventionel-le perkutanen Strahlentherapie beim En-dometriumkarzinom FIGO 1 untersuch-te. Die Ergebnisse brachten sehr wich-tige abschlieende Informationen ber die Indikation der adjuvanten Strahlen-therapie. Der chirurgische Eingriff in der GOG#99-Studie bestand aus einer totalen

    abdominellen Hysterektomie und bilate-raler TAH-BSO, peritonealer Zytologie und anders als in anderen Studien aus einer bilateralen pelvinen und paraaor-talen Lymphadenektomie. Fr die High-intermediate-Risk- (HIR-)Gruppe wur-den unterschiedliche Kombatinionen von nachfolgenden Risikofaktoren definiert:FPatientinnen > 70 Jahre mit einem

    beliebigen Risikofaktor Grad 2 oder 3, Tumorinfiltration des ueren Drit-tels des Myometriums oder L1-Situa-tion,

    FPatientinnen > 50 Jahre mit 2 beliebi-gen Risikofaktoren oder

    FPatientinnen unabhngig von Alter mit allen 3 Risikofaktoren.

    Der Median des Follow-up lag bei 69 Mo-naten. Die GOG#99-Studie besttigte er-neut eine signifikante Reduktion von lo-koregionren Rezidivraten durch die Strahlentherapie: Die kumulative loko-regionre Zwlfjahresrezidivrate war bei 12 % im Beobachtungsarm und bei 3 % im RT-Arm [relative hazard (RH) 0,42; p = 0,007]. Darber hinaus zeigte sich eine kleine, noch nicht signifikante Verbesse-rung des Gesamtberlebens bei den Pa-tientinnen: Vierjahresgesamtberleben lag bei 86 % (Beobachtung) und bei 92 % (Strahlentherapie; RH 0,86; p = 0,557). So besttigte sich wieder, dass der Nutzen der adjuvanten Strahlentherapie bei Endome-triumkarzinompatientinnen mit Interme-diate-Risk-Situation sehr schwierig zu be-werten ist. In dieser 12-jhrigen Nachbe-obachtung konnten nur wenig Rezidive (44) beobachtet werden. Ferner ist eine Verbesserung des Gesamtberlebens sehr schwierig zu beweisen, weil das Endo-

    metriumkarzinom insbesondere eine l-tere Population mit entsprechenden Ko-moribiditten betrifft. Tatsache ist, dass in der GOG#99-Studie mehr als 50 % der beobachteten Todesflle nicht tumorbe-dingt waren. Trotzdem beweist diese Stu-die klar, dass die adjuvante Strahlenthera-pie das Rezidivrisiko um 58 % senkt. Ins-besondere die vaginalen Rezidive wurden dramatisch reduziert: von 13 (8,7 %) auf 2 (1,1 %). Das berleben war besser in der Strahlentherapiegruppe (92 % vs. 86 %), erreichte aber nicht die statistische Signi-fikanz. Die Ergebnisse von GOG#99 sind auffllig hnlich den Ergebnissen der PORTEC-1-Srudie.

    In den gepoolten ASTEC- und EN5-Studien [5], wurde 905 Patientinnen im Stadium FIGO I mit Risikofaktoren (tie-fe Myometriuminvasion oder Grad 3) zu einer adjuvanten Strahlentherapie oder einer Beobachtung randomisert. Es gab keinen Unterschied im Gesamtberleben (HR 1,05; 95 %-CI 0,751,48; p = 0,77), das Fnfjahresgesamtberleben lag bei 84 % in beiden Gruppen und besttigte so die Ergebnisse von PORTEC-1 und GOG#99. Hinsichtlich der Rezidivraten zeigte sich auch kein signifikanter Unterschied. Die Autoren berichteten ber ein lokoregio-nres Rezidiv bei insgesamt 129 Patientin-nen (67/62 Beobachtung vs. RT). Ent-sprechende zeigte die statistische Analy-se eine HR von 0,93 (95 %-CI 0,661,31; p = 0,68). Allerdings war die HR fr iso-lierte vaginale oder pelvine Rezidive 0,46 (95 %-CI 0,240,89; p = 0,02), mit einer kumulativen Fnfjahresinzidenz von 6,1 % in der Beobachtungsgruppe und 3,2 % in der RT-Gruppe. Das ist ein ab-soluter Unterschied von 2,9 % (95 %-CI

    Tab. 1 RandomisierteStudienberdieadjuvanteStrahlentherapieimStadiumIdesEndometriumkarzinoms

    Studie/Referenz Patientinnen Chirurgie Randomisa-tion

    LokoregionreRezidive berleben

    p-Wert p-Wert

    Norwegian[11],19681974 540StadiumI TAH-BSO VBTvs.VBT+RT

    7%vs.2%in5Jahren

  • < 0,15,9 %). Das krankheitsspezifische rezidivfreie Fnfjahresberleben lag bei 84,7 % in der Beobachtungsgruppe und bei 85,3 % in der RT-Gruppe, ohne sig-nifikanten Unterschied. Leider mssen in diesem Zusammenhang sehr wichti-ge Bias der ASTEC-Studie erwhnt wer-den: Die adjuvante vaginale Brachythera-pie wurde bei 53 % der Patientinnen der Beobachtungsgruppe durchgefhrt. Folg-lich haben insbesondere die Ergebnisse und vergleichenden Analysen betreffend der lokoreginren Rezidivraten eine sehr geringe Aussagekraft.

    DieadjuvantekonventionelleperkutaneStrahlentherapiebewirkteineVerbesserungderlokalenTumorkontrolleohneberlebensvorteil

    Zusammenfassend zeigen alle diese Stu-dien, dass die adjuvante konventionelle perkutane Strahlentherapie eine bedeu-tende Verbesserung der lokalen Tumor-kontrolle bewirkt, jedoch ohne berle-bensvorteil.

    PostoperativealleinigeBrachytherapie

    Die Ergebnisse der oben aufgefhrten randomisierten Studien suggerieren, dass die vaginale Brachytherapie (VBT) fr Pa-tientinnen in der Intermediate-Risk-Si-tuation gleich effektiv ist wie die konven-tionelle RT, aber mit weniger Nebenwir-kungen und besserer Lebensqualitt sein knnte, da die meisten der beschriebenen lokoregionren Rezidive offensichtlich in der Vagina lokalisiert sind (75 %).

    Die Daten einer ganzen Reihe retro-spektiver Studien mit alleiniger VBT sind in .Tab.2zusammengefasst [2, 3, 4, 6, 8, 10, 11, 15, 18, 19, 21, 23, 24, 26]. Die beob-achteten Raten von lokoregionren Rezi-diven bewegen sich zwischen 0 und 10 %. Die berwiegende Mehrheit der Arbeiten berichtet ber Rezidivraten 4 %. Die meisten Untersuchungen definierten das Rckfallrisiko basierend auf dem FIGO-Stadium und dem Grading. Es gibt zwei Ausnahmen aus Washington University und aus William Beaumont [11, 16], wel-

    che die GOG-99-Kriterien fr die Studien verwendet haben. Allerdings wurden die untersuchten Patientinnenkohorten aus Beaumont und Washington University nicht nur auf High-intermediate-Risk-Pa-tientinnen beschrnkt. Die Untersuchung aus Beaumont analysierte die Ergebnisse der alleinigen Brachytherapie (50 Patien-tinnen im Stadium FIGO IB, IC, oder IIA nach einer TAH-BSO) und verglich diese Ergebnisse mit einem hnlichem Patien-tinnenkollektiv der GOG#99 nach einer konventionellen RT. 17/50 Patientinnen (34 %) aus Beaumont waren Patientin-nen der High-intermediate-Risk-Gruppe

    nach GOG#99 [11]. In der Untersuchung der Washington Universitt wiesen 21/52 (40 %) Patientinnen eine High-interme-diate-Risk-Situation auf [16]. In beiden Analysen war die lokoregionre Rezidiv-rate nach einer alleinigen VBT (24 %) vergleichbar mit den Rezidivraten nach einer adjuvanten konventionellen RT der randomisierten Studien.

    Die Frage Kann die VBT die konven-tionelle RT ersetzen? war die Rationa-le der randomisierten PORTEC-2-Stu-die [20]. PORTEC-2 vergleicht RT und VBT hinsichtlich der Effektivitt, der Nebenwirkungen und der Lebensquali-

    Zusammenfassung Abstract

    Onkologe201218:866875 DOI10.1007/s00761-012-2290-2Springer-Verlag2012

    V.StrnadP.Mallmann

    Kontroversen in der adjuvanten System- und Radiotherapie des Endometriumkarzinoms

    ZusammenfassungDieEntscheidungberdieadjuvanteThera-piebeiPatientinnenmitEndometriumkarzi-nomhngtvondenklinisch-pathologischenRisikofaktorenab.FrdieLow-Risk-SituationistdiealleinigechirurgischeTherapieohneeineweiterepostoperativeBehandlungaus-reichend.InderIntermediate-Risk-SituationsolltedieIndikationzurpostoperativenStrah-lentherapieaufdieGruppederPatientinnenmiteinemhohemRezidivrisikofokussiertwerden(15%odermehr),umdasrezidivfreieundkrankheitsfreieberlebenzuverbessern.HierzuzeigendieneustenDaten,dassdieal-leinigevaginaleBrachytherapievorzugsweiseangewandtwerdensollte,ummitminimalerMorbidittundbessererLebensqualittdas

    RisikodesvaginalenRezidivszuverringern.InderHigh-Risk-SituationstelltdieKombina-tionderplatinhaltigenChemotherapiemiteinerStrahlentherapiedieeffektivstepost-operativeBehandlungdar.Einigeunbeant-worteteFragenbleibenzurzeit:dieAuswahlderKombinationspartnerzumPlatin,wievie-leZyklensowiedieSequenzderChemothe-rapieinRelationzurBestrahlung.Hierzums-sendieResultatederlaufendenrandomisier-tenStudienabgewartetwerden.

    SchlsselwrterEndometriumkarzinomRisikofaktorenStrahlentherapieChemotherapieVaginaleBrachytherapie

    Controversies in adjuvant systemic and radiation therapy of endometrial cancer

    AbstractAdjuvanttreatmentofpatientswithendome-trialcancerdependsonclinicalandpatholog-icalriskfactors.Forlowriskendometrialcan-certhestandardtreatmentissurgeryalonewithoutanyadjuvanttherapy.Forintermedi-ateriskendometrialcancertheuseofpost-operativeradiationtherapyshouldbelimit-edtothegroupofpatientswithasufficientlyhighriskoflocoregionalrecurrence(15%ormore)towarranttheriskoftreatment-associ-atedmorbidityandinordertomaximizeini-tiallocalcontrolandrelapse-freesurvival.Re-centdatasuggestthatvaginalbrachythera-pyaloneshouldpreferablybeusedtoreducetheriskofvaginalrelapsewithlessmorbidity

    andbetterqualityoflife.Forhighriskdiseasethecombinationofplatin-basedchemother-apyandradiationtherapyisthemosteffec-tiveadjuvanttreatment.Unansweredques-tionscurrentlyremainingaretheselectionofdrugsforcombinationwithplatin,howmanycyclesandthesequenceofchemotherapyinrelationtoradiationtherapy.Fortheanswerstothesequestionstheresultsofongoingran-domizedtrialsmustbeawaited.

    KeywordsEndometrialcancerRiskfactorsRadiationtherapyChemotherapyVaginalbrachytherapy

    870 | DerOnkologe102012

  • tt (HRQL). In dieser Studie wurden ins-gesamt 427 Patientinnen im FIGO-Stadi-um IIIA (1988) mit High-intermediate -Risk-Charakteristika (Alter > 60 Jah-re, Grad 1 oder 2 mit Invasion der u-eren Myometriumhlfte (> 50 % Inva-si...

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