Embed Size (px)
Citation preview
1
Képalkotássalkapcsolatos ikervizsgálatok
jelene és jöv ője: genetika és epigenetika
Dr. Tárnoki Ádám Domonkos PhDDr. Tárnoki Dávid László PhDSemmelweis Egyetem, Budapest
Radiológiai és Onkoterápiás KlinikaMagyar Ikerregiszter
Örökl ődő betegségek�(mindig van környezeti
komponense)
Nem örökl ődő betegségek�(mindig van örökl ődő
komponense)
Fertőzés (?), Baleset, Rákkeltő anyagok(??)
Komplex betegségek
Klasszikus ikervizsgálati modell
•Egypetéjű ikrek? •Kétpetéjű ikrek
Ha MZ hasonlóság >> DZ hasonlóság
a kérdéses vonás részleges genetikai kontroll alatt áll.
MENNYIRE HASONLÍTANAK?
ACE modell:A: öröklődés (Additive genetics) (%)C: közös környezet (Common environment) (%) E: egyéni környezet (uniquE/unshared environment) (%)
100%
Radiológiai módszerek
• Röntgen, CT, mammográfia:• sugárterhelés• főleg szűrő jelleg ű vizsgálatok vagy esetbemutatások• retrospektív elemzések
• Ultrahang, MR:• Elterjedtebb, nincs sugárterhelés• MR – főleg neuroradiológia
4
Radiológiai módszerekRöntgen
• Csípőízület morfológia és csíp őízületi porc vastagság• angol ikerregiszter - 222 MZ és 240 DZ ikerpár• az acetabulum dysplasia a csíp őízület osteoarthritise, mely n őkben
gyakori• a csípőízületi rés besz űkülése röntgen felvételen a porc
elvékonyodásának indirekt jele• AP csíp őfelvételeket készítettek 15 fokos befelé rotációban• A csíp őízületi rés besz űkülésének örökletessége 64%-os volt.
5Antoniades L, Spector TD, Macgregor AJ. The genetic contribution to hip joint morphometry and relationship to hip cartilage thickness. Osteoarthritis Cartilage. 2001 Aug;9(6):593-5.
Radiológiai módszerekMammográfia
6
• Mammográfia denzitás örökletessége: az eml őrák rizikófaktora?
• denz eml őállomány esetén az eml őrák 1.8-6 szor magasabb, mint akiknek kevésbé vagy egyáltalán nem denz az eml őjük
• ausztrál ikervizsgálat: 353 MZ és 246 DZ ikerpár• denzitás örökletessége 63%
Boyd NF, Dite GS, Stone J, Gunasekara A, English DR, McCredie MR, Giles GG, Tritchler D, Chiarelli A, Yaffe MJ, Hopper JL. Heritability of mammographic density, a risk factor for breast cancer. N Engl J Med. 2002 Sep 19;347(12):886-94.
Radiológiai módszerekUltrahang
7
• Uterus myomák örökletessége és rizikó faktorai• finn ikervizsgálat - 80 MZ és 80 DZ ikerpár transvagi nalis ultrahang
vizsgálata• myoma el őfordulása 66%-os • myomás n őknek nagyobb BMI-jük, korábban szülték meg els ő
gyermeküket ill. több gyermekkel rendelkeztek, mint a myomával nem rendelkez ő nők
• myomák számának örökletessége 26%
Luoto R, Kaprio J, Rutanen EM, Taipale P, Perola M, Koskenvuo M. Heritability and risk factors of uterine fibroids--the Finnish Twin Cohort study. Maturitas. 2000 Nov 30;37(1):15-26.
Radiológiai módszerekMR - CT
8
• Intracranialis aneurysma• multicentrikus retrospektív vizsgálat: olyan családok, ahol legalább 4
családtag érintett volt
• 16 ikerpár közül 11 MZ-ből 8 konkordáns volt az aneurysma lokalizációra, de 5 DZ-ből csak 1 DZ párnál fordult elő azonos lokalizáció
• MZ korreláció magasabb volt a DZ-knél: felmerül genetikai tényezők szerepe
Mackey J, Brown RD, Sauerbeck L, Hornung R, Moomaw CJ, Koller DL, Foroud T, Deka R, Woo D, Kleindorfer D, Flaherty ML, Meissner I, Anderson C, Rouleau G, Connolly ES, Huston J, Broderick JP. Affected twins in the familial intracranial aneurysm study. Cerebrovasc Dis. 2015;39(2):82-6.
Radiológiai módszerekMR
9
• Fizikai aktivitás és magas rizikójú zsírszövet• 16 MZ és DZ finn ikerpár - hosszútávon diszkordánsak voltak a fizikai aktivitásra (32 éves
követés)• MR vizsgálat (1.5T, T1) a visceralis, máj és intra muscularis zsírszövetet nézték L4-5
magasságában • A fizikailag inaktív ikernek 50%-kal nagyobb viscer alis zsírszövete, májzsírosság 170%-kal,
az intramuscularis zsírszövet mennyisége 54%-kal ma gasabb volt az aktív testvéréhez képest• A rendszeres fizikai aktivitás fontos tényez őnek a magas rizikójú zsírszövetek lerakódásának
megelőzésére hosszú távon, még akkor is, ha a genetikai m eghatározottság és a gyermekköri hajlamosító környezeti tényez ők vannak a BMI mögött
Leskinen T, Sipilä S, Alen M, Cheng S, Pietiläinen KH, Usenius JP, Suominen H, Kovanen V, Kainulainen H, Kaprio J, Kujala UM.Leisure-time physical activity and high-risk fat: a longitudinal population-based twin study. Int J Obes (Lond). 2009 Nov;33(11):1211-8.
Radiológiai módszerekMR
10
Magas-rizikójú zsírszöveti akkumuláció példája egy fizikailag inaktív MZ férfi ikerpáron. Mindketten azonos foglalkozásúak. Az aktívabb iker (jobb oldal) rendszeresen futott, míg a bal oldali inaktív testvére ül ő pozícióban töltötte legtöbb idejét. Az inaktív testvérnek 74%-kal több volt a visceralis zsírszövete, 150%-kal magasabb volt az intramuscularis zsírszövet és 63%-kal magasabb volt a zsírszöveti indexe.
Leskinen T, Sipilä S, Alen M, Cheng S, Pietiläinen KH, Usenius JP, Suominen H, Kovanen V, Kainulainen H, Kaprio J, Kujala UM.Leisure-time physical activity and high-risk fat: a longitudinal population-based twin study. Int J Obes (Lond). 2009 Nov;33(11):1211-8.
Integrative Personal Omics Profiling (iPOP) – személyre szabott medicina
11Li-Pook-Than & Snyder, 2013
Epigenetikai változások az id ő előrehaladtával egyre kifejezettebbek
Fraga, M. F. et al. Epigenetic differences arise during the lifetime of monozygotic twins. Proc. Natl Acad. Sci. 102, 10604–10609 (2005)
A gének befolyásolhatók a környezet által
Aktív gének
Inaktív gének
13
Piros körök: metilált citozinok
Phenotypic differences in genetically identical organisms: the epigenetic perspective. Human Molecular Genetics
Epigenetikai modell az egypetéj ű ikrekdiszkordanciájára
14
15
Epigenetikai hatások
� ontogenesis-anyai hatás
� táplálkozás, hidratáció
� fizikai aktivitás
� gyógyszerek
� mérgek, dohányzás
� fertőzés, sugárzás
� fény
� zene
� stressz
� magatartási, lelki, meditatív hatások
� szociális környezet
� microbiota – együttél ő mikróbák
Dr .Falus András ábrája alapján
Epigenetikai modell: a rákra diszkordáns ikrek
Roos L et al. Using epigenomic studies in monozygotic twins to improve our understanding of cancer. Epigenomics. 2014 Jun;6(3):299-309.
17
Globális hypometiláció
Epigenetika: emlőrák
Heyn H et al. DNA methylation profiling in breast cancer discordant identical twins identifies DOK7 as novel epigenetic biomarker. Carcinogenesis 34(1), 102–108 (2013).
• 15 MZ ikerpár, emlőrákra discordansak
• DNS metilációs különbségek a teljes vérben (Illumina 450k)
• 403 különböző metilációjú régiók, többségük hypometilált volt az emlőrákos ikerben
• 27% a CGI régióban helyezkedett el
• DOK7 gén hypermetilált volt a tumoros ikerben - a DOK7 ígéretes epigenetikai vérmarker lehet a korai emlőrák szűrésre
Differentially methylated CpG sites within MZ twin pairs(D) Delta methylation level (cancer-healthy twin) of a differentiallymethylated promoter CpG site of FGFR2.(E) bcDMP DNA methylation level is color coded (yellow: samplewith lowest methylation level; red: sample with highest methylationlevel). (E) DNA methylation data: Unpaired analysis of twin samplescomparing healthy and breast cancer blood samples. (*P < 0.05).
18
Radiogenomika
Rutman AM, Kuo MD. Radiogenomics: creating a link between molecular diagnostics and diagnostic imaging. Eur J Radiol. 2009;70(2):232-41.
Különböző array-alapú módszerek és molekuláris sejtbiológiai markerek
Radiogenomika
Segal E, Sirlin CB, Ooi C, et al. Decoding global gene expression programs in liver cancer by noninvasive imaging. Nat Biotechnol
2007;25(6):675–80.
HCC-s tumoros képanyag tulajdonságai a minta génexpressziós mintázatával kombinálható
Összefoglalás
Klasszikus képalkotással kapcsolatos ikervizsgálatok (A CE)• Képalkotással megítélhető fenotípusok hátterében álló
• additív vagy domináns genetikai• közös körmyezeti tényezők• egyéni környezeti tényezők összjátéka
Radiológiai módszerek • sugárterhelés elkerülése (retrospektív röntgen, esetleg CT vizsgálatok)• Prospektív: ultrahang és MR
Epigenetikai ikervizsgálatok discordans MZ ikrekben– Hajlamossági locusok azonosítása, amely szenzitív lehet a környezetre
Radiogenomika– Imaging fenotípus + génexpressziós profil kombinációja
21
