(Aus dem Hygienischen Institut der Universit~t Basel.)

Kritisehes und Experimentelles zur ~itiologisehen Erforsehung des Herpes febrilis und der Encephalitis lethargiea.

V o n

R. Doerr und E. Zdansky.

~berblickt man die bisherigen Ergebnisse der ~ttiologischen En- cephali$isforschung, so kann man nach kritischer Sichtung der gesamten Befunde vier Umsti~ndo konstagieren, welche schon einzeln betrachte~, noch viel mehr aber in ihrem gegenseitigen Zusammenhange geeignet erscheinen, den Weft des Geleisteten erheblich einzuschr~inken:

I. die Aussage, d~13 ein bestimmter Infektionsstoff mit dem belebten Erreger der Encephalitis lethargica s. epidemica, der durch v. Economo entdeckten Krankheitsform, identisch ist, stiitzt sich ausschlieBlich auf die Tatsache, dab es gelingt, mit Material yon kllnisch und anatomisch diagnostizierten Encephalitisfallen bei gewissen Versuchstieren iiber- tragbare Erkrankungen hervorzurufen, die mit Riicksicht auf ihre Sym- ptome, die histologisch nachweisbaren Ver~inderungen und die Lokali- sa~ion des die ~ber t ragung vermi~telnden Agens als Entzfindungs- prozesse der Hirnsubstanz, als Encephalitiden bezeichnet werden mfissenl). Die Beweisgri~nde reduzieren sich 8omit au/ die Provenienz des Ausgangsmaleriales und au] die F, ncephalotropie des in demselben ent.

1) Es wird somit stillschweigend vorausgesetz~, dab ein in Serien von Tier zu Tier iibertragbarer Infektionsstoff unter allen Umst~nden ein Contagium animatum, ein pathogener Mikroorganismus sein miisse. Gegen die Zwangl~iufig. keit dieses Schlusses hat indes Doerr auf Grund des d'Herelleschen Ph~nomens Stellung genommen und sps sind auch andere Autoren (Arlcwright, Vomela) dagegen aufgetreten. Dal] eine gewiss~ Vorsicht in dieser Rich~ung sehr am Pla~zo ist, geht aus den interessanten Untersuchungen yon Frey tiber die Ansteckung gesundcr Erythrocyten dutch gesch~digte (mit Piperidin odor gekochgen Organ- extrakten behandelte) hervor, wobei eine direkte Intervention der primiiren Noxe ausschliel~bar war; t'rey nimmt un, dal3 das primiire Gift die Bildung y o n Zellprodukten bewirkt, die ihrerseits neue Erythrocyten angreifen. DaB die Befunde yon Frey intimere Beziehungen zu den Resultaten der experimenteUen Encephalitisforschung haben kSnnten, wird der auf dem letztgenannten Gebiete Bewanderte kaum a limine ]eugnen; da es sich abet hier um reine Vermutungen handelt, als deren tats~tchliche Basis hiichstens die Angaben yon Jahnel und lllerr heranzuziehen sind, soll dieser Gesichtspunkt in der prinz~piellen Diskussion nicht beriicksichtigt werden.

Zeitschr. f. Hygiene~ Bd. 102. 1

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haltenen In/dctionssto/[es; zwei Argumente, die nicht eindeutlg und in ihrer Bewertung voneinand~r abh~ngig 8ind. Es exis~ieren n~mlich -- wie bekannt -- auch andere Infektionsstoffe, welche eine ausgesprochene ~ f in i t~ t zum Zentrahlervensystem der gebr~uchlichen Laboratorinms- ~iere besitzen und dortselbst akute oder ehronische entziindliche Re- aktionen auslSsen; ihre Abwesenheit im Ausgangsmaterial muB daher zun~chst au]3er Zwei/el gestellt werden, bevor die eingangs formulierte Aussage als einwand/rei gelten darf. Gerade diese Forderung wurde jedoeh noch nicht restlos erffillt. Selbst bei mikroskopisch siehtbaren oder gar in vitro zfichtbaren Mikroorganismen kSnnen sich Sehwierig- keiten ergeben, welehe dureh die .immerhin begrenzte Leistungsf~higkei~ der Methodik bedingt sind; doch muB hier die sorgf~ltige Untersuchung der infektiSsen Organe der Passagetiere sehlieBlich auf die richtige Spur leiten und die Fehlerquelle aufdecken. Welt komplizierter gestaltet sich aber die Situation durch die MSgliehkeit, daI~ das Ausgangsmateria! Infektionsstoffe beherbergt, die vom Encephalitisvirus verachieden, aber gleich/alls encephalotrop und invisibel sind. ])as Problem des Aus- schliel3ens soleher Virusarten bleibt nur insoweit 15sbar, als dieselben durch besondere Merkmale (Resistenz gegen ~iul]ere Einfliisse, Art der Pathogenitiit, empfindliche Tierspezies, spezifisehe aktive Immuniti~t oder spezifische AntikSrper, Bildung typischer Produkte im erkrankten Gewebe wie z. B. Negrische KSrperchen usw.) charakterisiert und sieher diagnostizierbar sind. Fehlen derartige Kriterien d. h. finder man in verschiedenem Material nichtencephalitischer Herkunft In- fektionsstoffe, die ihr Vorhandensein nur durch die F~higkeit doku- mentieren, bei Versuchstieren iibertragbare Eneephalitiden zu erzeugen, dann wird der gleiche Effekt, den man mit einem yon menschlicher Encephalitis ]ethargica stammendenSubstrat (Gehirn, Lumbalpunktions- fliissigkeit, Nasopharyngealsekret) erzielt, selbstverstiindlich mehr- deutig. Im Prinzip w~ren unter diesen Umst~tnden 3 Falle denkbar. Entweder stellt die experimentelle infekti5se Hirnaffektion die Wirkung des wahren Erregers der Encephalitis lethargica dar, oder sie wird lediglich durch ein anderes , zufiillig vorhandenes Virus hervorgerufen, oder sie ist a lse ine Mischinfektion durch echtes Encephalitisvirus und Begleitvirus aufzufassen: Die vorerst n u r logisch konstruierte Not- Wendigkeit einer solehen ~berlegung kann nun in praxi tats~ehlich eintreten; mit anderen Worten: es sind yon einigen Autoren de facto Beobacht.ungen gemacht worden, da~ man bei bestimmten Versuchs~ tierea iibertragbare Encephalitiden hervorrufen kann, obwohl die In- fektion des ersten Tieres der Passagereihe m i t einem Material erfolgte, das yon Menschen entnommen war, die nicht an Encephalitis lethargica litten. Anderweitige Eigenscha~ten, welche eine zuverl~ssige Ab- grenzung dieser Virusarten yon dem im Zentrah~ervensystem bei

F, rforsehung des ~erpes febrilis und der Encephalitis lsthargica. 3

Encephalitis lethargica vorhandenen und experimentell naehweisbaren Infektionsstoff gestatten wiirden, kennt man zur Zeit noeh nieht. Es sei bier in erster Linie auf die vor kurzem erschienene Mitteilung yon Jahne~ undll lert verwiesen, deren Inhal~ noch an anderer Stelle aus- fiihrlieher diskutiert werden soll; sie bringt Belege ffir die Behauptung, dab im Gehirn yon in sehwerem Siechtum verstorbenen, niehteneepha- litischen Menschen Virusar~en naehweisbar sind, welche eine in Serien verimpfbare unspezifische Encephalitis beim Kaninehen erzeugen und ihre Pathogenit~t ungeschw~cht bewahren, wenn man die infekti6sen Hirnteile 10 Tage lang in 50 proz. Glycerinkoehsalz liegen l~tl~t. J~hnlich, wenn auch nicht ganz gleich, liegen die VerhMtnisse beim Virus des Herpes febrilis, dessen ausgesproehene Encephalotropio zuerst Doerr konstatiert hat. Der Herpeskeim vermag sieh allerdings nicht nur im Zentralnervensystem, sondern auch in der Cornea des Kaninehens an- zusiedeln (Gri~ter, L6wenstein)und biil~t diese Fi~higkeit selbst nach li~ngerem Aufenthalt in der lebenden oder in Glycerin konservierten Hirnsubstanz infizierter Kaninehen nicht ein (Blanc und Caminopetros, Salmann, JDoerr und Schnabel); die fortgesetzte Kaninchenpassage ver- niehtet ferner die genuine Infektiosit~t fiir das iiul~ere Integument oder fiir die Hornhaut des Menschen nicht, wie die gelungenen Riick- fibertragungen vom Kaninchen auf den Mensehen beweisen (Gri~ter, Salmann, .Fontana), deren prinzipielle Bedeutung ~lurch die ziemlieh zahlrciehen negativen Resultate (Teissier, Gastinel und Reilly, eigene Versuche) nicht aufgehoben wird. Ftir die Abgrenzung des Herpesvirus vom hypothetischen Encephalitiserreger wurden jedoeh alle vorstehend auigezhhlten Wirkungen belanglos, seit Levaditi und Harvier beim Kaninchen analoge Keratoconjunctivit iden zu erzeugen vermochten, wenn sie auf die searifizierte Hornhaut die emulgierte t t irnsubstanz yon Kaninchen brachten, die mib menschlichem Encepha]itisma~erial infiziert worden waren. Dieses Experiment wurde yon Doerr und Schnabel, Schnabel, Doerr und Berger, Berger wiederholt und besti~tigt, wobei jeder der genannten Autoren yon einem anderen Fall yon Ence- phalitis lethargica ausging. Die aus Herpeserup~ionen einerseits, aus Gehirn oder Lumbalpunktat yon Encephalitispatienten andererseits abgeleReten Kaninchenpassagest~mme glichen einander nicht nut hinsichtlich ihrer Angriffspunkte im Kaninchenorganismus, sondern �9 waren auch immunisatorisch identisch oder zum mindesten nahe ver- wandt (Doerr und Sch~u~bel, best~tigt yon Levaditi, Harvier und Nicolau). Ffir die vorliegende Bebraehtung ist es irrelevant, dab die Angaben yon Levaditi und Doerr in der Fo!ge yon anderer Seite besCritten wurden, indem man yon Encephalitismaterial ausgehend zu St~mmen gelangte, welche auf die Kaninchencornea entweder fast gar nicht (Kling, Daride und Zilienquist) oder aber zwar stark wirkten (Bastai), im gekreuzten

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Immunib~tsversuch jedoeh ihre Verschiedenheit vom Herpesvinls manifestierten; wichtig im Sinne dieser Ausftihrungen ist und bleibt die Tatsache, dab die ~bertragung yon Encephalitisma~erial auf das Kaninchen Virusst~mme geliefer~ hat und zweifellos aueh in Hinkunft liefern wird, die sich La keinem essentiellen Punkte yon Herpesst~mmen unterscheiden, womit man eben vor die Wahl zwisehen den drei M6glich- keiten :,,Herpeserreger,I-Ierpes- plus Encephalitisvirus oder reines, mit dem tterpesvirus identisehes oder verwandtes Encephalitisvirus" gestellt wird.

Im gleichen Zusammenhange darf schlieBlich noeh der zuerst yon Au]eszky (1902) beschriebenen _Pseudolyssa gedacht werden, fiir welche sparer Marek den Namen ,,akute infektiSse Bulbi~rparalyse" vor- gesehlagen hat. Diese Krankheit befallt primer Rhlder, Hunde, Ratten und Katzen, kann aber experimentell auf Kaninchen, Meersehweinchen, Ratten und M~use, Schafe und Ziegen, schwerer auf Esel und Pferde iibertragen werden. Ob der Mensch empf~nglich ist, l~Bt sich derzeit nich$ sagen, da keine Beobachtung vorliegt (Zwick und Zeller, Hutyra und .Marek), welche einen SchluB nach der positiven oder negativen Richtung erlauben wtirde; wahrscheinlich ist die Disposition des Men- schen jedenfalls und unter dieser Voraussetzung w~re die eigenartige Pathogenit~it des yon Koritschoner geziichteten Virusstammes leieht versthndhch, w~hre, nd seine Deutung als Virus der Encephalitis lethargica zu unlSsbaren Widerspriichen fiihrt. Der Vergleich der verschiedenen aus encephalitischem Material abgeleiteten Virusarten wird die Ge- ]egenheit bieten, die Befunde yon Koritschoner eingehend zu wiirdigen. Vorlaufig sei bloB betont, dal~ auch das Virus der Pseudolyssa ,,in- visibeF' und gegen Glycerin resistent ist; es finclet sieh im Zentral- nervensystem der erkrankten Tiere, dessen subdurale, intraokul~re, intramuskulare und subcutane u die Krankheit hervorruft. Intraokulgre Infektion erzeugt eine hSchst intensive Keratoconjunetivitis (Zwick und ZeUcr); fiber corneale Intektion scheinen in der Literatur keine Angaben vorzuliegen. Die nervSsen Symptome, die bei subcutan geimpften Kaninchen naeh 2--4, bei subdural infizierten nach 1112 bis 2 Tagen auftreten, sind naeh der yon Zwick und Zeller herriihrenden, sehr anschauliohen Schilderung (1. c. S. 392--393) vSllig identisch mit den Erscheinungen, welche bei der gleichen Tierspezies nach eornealer oder subduraler Einverleibung yon Herpesvirus beobachtet werden. Der Modus der natfir]ichen Ansteckung ist noeh nicht hinreichend ge- klart. Kolonits vermutet, dal] die Weiterverbreitung dureh rauhes Futter (stechende l~lanzenteile) vermittelt wird, wenn auf dasselbe kurz vorher virushaltiges Blur kranker Hunde gelangt; andere Autoren meinen aber, dab die Haustiere dureh kranke Ratten oder M~use an- gesteckt werden, da Massenerkrankungen unter Katzen, Rindern und Hunden yon Rattenepizootien begleitet werden (Balds, Hutyra). Da

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Ra t ten und Mause auch in Laboratoriumsstal lungen oft genug zu treffen sind, ware damit ein neuer Anlal3 zu Irr t i imern bei Versuchen mit Encephalitis- und Herpesvirus gegeben. Wit werden indes zelgen kSnnen, daI3 solehe Fehler bisher nieht unter laufen sindl).

2. Die Encephalotropie lieBe sich scharfer definieren und ware ffir die Abgrenzung der versehiedenen encephalotropen Vira voneinander brauehbarer, wenn m a n bei jedem Virusstamm, der in Frage kommt , exakt festgestellt hatte, ftir welehe Tierspezies derselbe pathogen ist und wie sich die Resultate der l~bertragung yon jeder einzelnen emp- f~nglichen Spezies auf alle fibrigen gestalten. In dieser Hinsicht sind indes noch groBe Lfieken auszufiiIIen. Material yon menschlichen Eneephalitisf~llen ha t man bisher nur aui A/fen (Wiesner, Loewe, Hirsch/eld und Straufl, Mc Intosh und TurnbuU), Meersehweinehen (Thalhimer, Ottolenghi, d'Antona und Tonietti, JBesseman8 und van Boeckel), Katzen (eigene, nicht publizierte Versuehe yon Doerr und Schnabel), meist aber auf Kaninchen pr imar zu fibertragen versucht. :Die Experimente an Katzen verliefen negativ, jene an Meerschweinchen lieferten zwar positive, aber nicht vSllig einwandfreie Ergebnisse 2) (vgl. auch Schnabet); es eriibrigen sohin nur die positiven Befunde an Affen und an Kaninchen, die histologiseh und dutch weitere Passagen geniigend gesichert wurden, und bei denen die Interven$ion irgend- weleher bekannter mikroskopisch siehtbarer oder in vitro zfichtbarer Mikroben naeh dem iibereinstimmenden Zeugnis mehrerer Autoren sieher ausgeschlossen werden darf. Diese Kenntnisse reichen jedoch fiir den angestrebten Zweek, wie sich herausgestellt hat, nicht aus. Unvollst~ndig und widersprechend erseheinen auch die Daten fiber sekund~re (~bertragungen yon den pr imar infizierten Tierspezies auf andere; wenn auch bertieksichtigt werden muB, dal3 sich die Eigen- schaften eines humanen Infektionsstoffes durch die Tierpassage ~ndern k6nnen, so w~ren doch zuverl~ssige und mSgliehst umfassende Angaben fiber dieses Kapi te l yon hoher Bedeutung.

1) Der Volls~ndigkeit halber erw~hnen wir an dieser Stelle noeh die beiden S~mme ,,S" und ,,Z" yon Danila und Stroe. Eine sichere Einreihung derselben in irgendeine bekannte Katcgorie yon eneephalo~ropen Virusarten erscheint unmSglich, da sie dureh Verimpfung yon nich~ herpetischen Blasen gewonnen wur- den, die sizh auf der Haut yon Kranken im Verlaufe yon weder klinisch noeh anatomisch diagnostizierten Infektionen entwickelt hatten. Sie wirkten nieht auf die Cornea, tSteten aber Kaninehen naeh subduraler Injektion in 20 Stunden bis 3 Tagen und schw~chten sieh dureh Passage rasch ab (bakterielle Verunreinigungen sind wobl hier nicht ausgesehlossen).

2) Die Arbeiten yon Thalhirner waren uns nur in Form kurzer, die Versuehe am Meersehweinehen fliichtig erw~hnender Referate zugi~nglich. Die zwei an- scheinend positiven Experimente yon Bessemans und van Boeckel sind nich~ be- weisend (geringffigige histologisehe Yeranderungen, fehlende Riiekiibertragung auf Kaninehen).

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3. Der Urteilswert der Provenienz des Ausgangsmateriales wi~ehst mit dem Prdzentsatz der mit solchem Material erzielbaxen positiven Tierexperimente. Wfirde beispielsweise die Verimpfung des Gehirnes oder der Lumbalpunktionsflfissigkeit oder selbst des Nasopharyngealsekretes yon Fallen yon Encephalitis lethargica auf irgendeine Tierar t aus- nahmslos zu einer i ibertragbaren Encephalitis der Versuehstiere ffihren, so brauchte man kaum Bedenken zu hegen, die gezfichteten Virus- s t~mme (falls sic untereinander identiseh sind; siehe weiter unten) als Stiimme des gesuchten Erregers der Krankhei t des Menschen zu er- kl~ren. E s handelt sieh dabei um nichts anderes als um eine spezielle Anwendung eines der von Jakob Henle und sparer yon R. Koch for- mulierten Postulate. Dal~ in eneephalitischem Ausgangsmaterial stets das namliche oder bald das eine, bald das andere encephalotrope, in- visible Begleitvirus auftritt , wiire wenn aueh nicht geradezu unm6glich, so doch hochgradig unwahrseheinlich. D i e Infekt ion von Versuchs- tieren mit encephalitischen Material gelingt aber, wie immer wieder beton't wird, nieht konstant, sondern nur ab und zu. Das genaue Ver- haltnis der positiven zu den negativen l~bertragungsversuchen lal3t sieh allerdings nicht ziffernmal3ig angeben aus mehrfaehen Gri inden. Vor allem liegen fiber viele MiBerfolge keine oder nur summarisehe Berichte vor; dann aber haben versehiedene Autoren verschiedene Kriterien des positiven Impfeffektes herangezogen, indem z. B. Doerr und seine Mitarbeiter, Levaditi u. a. auf eine deutliche, von schweren Symptomen begleitete, fast immer zum Tode ffihrende Erkrankung der Versuchstiere abstellten, w~ihrend sich Kling, Davide und Lilienquist mit den histo- logisch nachweisbaren Ver~nderungen bei vSllig symptomlosem Verlauf des Infektes begniigten und diesen Ausfall der Experimente als den einzig beweisenden hinstellten. Es hat den Anschein, dal~ sich die Zahl der gelungenen l~bertragungen wesentlich erh6ht, wenn man den an zweiter Stelle genannten MaJ3stab anlegt (Mc. Intosh); selbst dann bleibt jedoch der Prozentsa~z der Versager noch immer betr~ichtlich, ganz abgesehen davon, dais die Zuverliissigkeit des Ma8stabes vorl~ufig clurch die Mitteflung yon Jahnel und IlIert weft mehr in Frage gestellt erseheint, als jene der yon Levaditi, Doerr u. a. verwerteten Impffolgen.

Man kann freilich den Einwand der Inkonstanz des Nachweises durch manche Analogien und ~berlegungen partiell entlu.iiften:

a) Schon Doerr wies darauf hin, da~ die subcutane Einspritzung yon Fleckfieberblut bei Allen, Meerschweinchen, ja sogar bei Menschen nur in 30--500//0 der Versuche zu einer naehweisbaren Infekt ion ffihrt. Beim Meerschweinchen verzeichnet man selbst dann noeh merkwiirdig viele Versager, wenn man die Injekt ionen subcutan oder intrakardial vornimmt und gleiche Mengen derselben Blutprobe einverleibt. I s t einmal die Infekt ion angegangen, so bereitet die Fortsetzung der Passage

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innerhalb derselben Tierart keine weiteren Schwierigkeiten, speziell wenn man als Impfmaterial nieht mehr das Blur, sondern gewisse Or- gane, in erster Linie das Gehirn der Passagetiere verwendet. Leider weiB man nicht, wie d . h. in weleher relativen H~ufigkeit Meer- schweinchen auf die prim~re Iniektion mit m6glichst frischer Hirn- substanz yon Fleckfieberleichen reagieren; Doerr beriehtet jedoeh an einer Stelle, dab er sich vergeblich bemiiht habe, mi$ dem Gehirne mehrerer an Fleckfieber verstorbener Individuen Meerschweinchen zu ilffizieren, obwohl er sich Material yon anscheinend sehr geeigneten :Frfihsektionen verschaffen konnte. Es muB einger~umt werden, dab die Ergebnisse der Versuche fiber Encephalitis lethargica viel J~hn- lichkeit mit diesen Effahrungen erkennen lassen. Namentlich be- gegne~ man auch in den Eneephalitisexperimenten der ungleiehen Wirkung gleicher Quantitaten desselben Infektionsstoffes (vgl. z. B. Doerr und Berger, Berger, Szymanowski und Zylberlast-Zand) sowie dem eigentiimlichen Gegensatz zwischen dem seltenen Haften der prim~ren ~bertragung vom Mensehen auf das Tier und der leichten Fortffihrbax- keit der Tierpassagenl), ein Gegensatz, derJLevaditi bewog, dem Original- virus das ,,Virus fixe" der Kaninchenpassage gegeniiberzust~llen. Diese Antithese sagt iibrigens schon, dab das Fleekfiebervirus nicht die einzige Analogie repr~sentiert; in der Tat st6Bt man auf die geschil- derten Verhaltnisse auch bei anderen encephalotropen Infek~ionsstoffen, bald in st~rkerer, bald in schw~cherer Auspr~igung.

b) Der inkonstante Ausfall primarer l~bertragungen k6nnte ferner dureh den weehselnden Gehalt des Ausgangsmateriales an lebenden und infektionstiichtigen Erregerelementen verursaeht sein. Unter- schiede in dieser Richtung bestehen vermutlich sehon zwisehen Gehirn, Liquor cerebrospinalis und Nasopharyngealsekret; die Lokalisation der anatomischen L~sionen bei der Encephalitis lethargiea maeht es mehr als wahrseheinlieh, dab selbst verschiedene Partien desselben Gehirnes hinsiehtlich ihrer Iiffektiosit~t sehr ungleiehwer~ig sein diifften. Bei gleichartigem, abet yon verschiedenen Patienten stammendem oder yon demselben Kranken zu verschiedenen Zeiten entnommenem Material wird wieder das Krankheitsstadium, die Art des Falles, die Schwere und Akuit~t resp. Chroniziti~t des Verlaufes die Pathogeniti~t ent- seheidend beeinflussen. So wollen Szy,manowsIci und Zylberlast-Zand konstatiert haben, dal3 die Virulenz der iufekti6sen Substrate weniger

1) Nut Szymanowski und Zylberlast.Zand wollen das Gegentcil beobaehtet habcn: ,,It is more difficult to infect rabbits with material taken from ether infected rabbits than with material from human lcatients. '' Diese Behauptung widerspricht irides nicht nur den ausgedehnten Erfahrungen aller anderen Ex- perimentatoren, sondern ist durch die angefiihrten Versuehsresultate auch nieht hinreiehend motiviert.

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yon ihrer Beschaffenheit (,,source'.') als yon der Intensiti~t der Krankheit des betreffenden Patienten bestimmt wird und wit kSnnen dieser Ansicht insofern zustimmen, als die drei in Basel gewonnenen Encephalitisstamme durchweg yon schweren, innerhalb kurzer ~rist letal verlaufenen Fallen abstammen. Andererseits erhielSen wlr jedoeh yon mehreren, sehr schweren, akut letalen, klinisch und anatomisch sieher diagnostizierten Fallen yon Encephalitis lethargica keine einzige positive l~bertragung, obwohl die Zahl der geimpften Kaninehen nieh$ unbedentend war und das Material (Gehirn, Lumbalpunktat , Nasenrachensehleim) sowie der Applikationsmodus (subdural, intraven6s) vielfach variiert wurde.

Die zahlreiehen Versager, welche man bei der primaren l~bertragung yon mensehliehem Eneephalitismaterial auf Tiere, speziell auf Kanhlchen, zu verzeichnen hat, k6nnten somit sehr wohl auf Faktoren beruhen, welche in der besonderen Besehaffenheit des verwendeten Materiales oder in der Individualitat der Versuchstiere gegeben sind. Nur ist der Experimentator derzeit nicht in der Lage, im Einzelfalle die Intervention eines oder mehrerer dieser Faktoren exakt nachzuweisen; die IiLkonstanz der pathogenen Wirkung encephalitischen Materiales sehliel~t daher die M6glichkeit, dal~ diese Wirkung dem hypothetischen Erreger der En- cephalitis lethargiea zuzuschreiben ist, nicht aus, sie bleibt aber ein die Skepsis reehtfertigendes Moment.

4. Die aus Fallen mensehlieher Encephalitis lethargiea abgeleiteten Virusst~mme sind untereinander nieht identisch. Der experimentelle Teil der vorliegenden Arbeit wird sich u. a. auch mit einer vergleichenden Analyse der Eigensehaften tier verschiedenen Sti~mme befassen; vorder- hand sei nu t bemerkt, dab Differenzen de facto vorhanden sind, und dab man dieselben in graduelle (quantitative), welehe die Ident i ta t der betreffenden Vira nieht unbedingt aufheben, und in wesentliche (qua- litative), die mit der Artgleichheit dot betraehteten Infektionsstoffe unvereinbar sin(t, einteilen kann.

Damit ware der aktuelle Stand der atiologisehen Encephalitis- forschung objektiv gekennzeichnet. Im folgenden sollen unsere eigenen, bisher noch nicht publizierten Versuchsresultate wiedergegeben und kommentiert werden; sie erstrecken sieh zum Tell auf das Virus des Herpes febrilis, zum Tell auf Stamme, die durch Verimpfung yon en- eephalitisehem Material auf Kaninchen gewonnen wurden.

I. Herpesvirus. Man dare wohl heute damit rechnen, dab die Eigenschaften und

Wirkungen des Virus des Herpes febrilis ziemlich aligemein bekannt sind; die Referate yon Levaditi, Schnabel, da .Fano,.Fontana u. a. haben dazu viel beigetragen und ]assen es als iiberfliissig erscheinen, die Ent- wicklung dieses Gebietes nochmals unter Anfiihrung aller Einzelheiten

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zu sehildern. Immerhin wird dem Leser eine summarische Zusammen- fassung nicht unwiUkommen sein, um so mehr als sieh an dieselbe die Bespreehung einiger inzwischen erzielter Fortschritte am zweck- mM~igsten angliedern 1M~. Mit Beziehung auf folgende Punkte herrseh~ befriedigende Ubereinstimmung:

1. Alle Herpeseruptionen (mit einziger Ausnahme des Herpes zoster) sind ohne Riicksicht auf ihre spezielle Lokalisation (Herpes corneae, H. faeialis, labialis, genitalis, H. ]aryngis) und auf die Verschiedenheit der Zustiinde, bei denen sie auftreten, als lokale Wirkungen eines ein- heitlichen Virus aufzufassen. Die aus solchen Efflorescenzen isolierten Virusstiimme kSnnen quantitative Virulenzunterschiede aufweisen(Doerr und Schnabel, Zevad#i und Nicolau), gleichen einander aber hinsichtlich der Art ihrer Pathogeniti~ und mit Beziehung auf ihre immunisatorischen Effekte.

2. Herpes wird in Begleitung yon Fieber auch bei sonst Gesunden ohne konstatierbare Veranlassung beobachtet; dieses Krankheitsbild wird als ,,febris herpetica" bezeichnet und kann nich~ nur sporadisch, sondern auch epidemisch auf~reten (Zimmerli, K. Mayer, Zlocistl). I)iese Tatsachen legen den Gedanken nahe, daft das Herpes~irus beim Menschen aueh Allgemeininfekto hervorzurufen vermag; ob dann die Haut- und Seh]eimhautefflorescenzen Ausgangspunkte oder sekund~re Lokalisationen der generalisierten Infektion repriisen~ieren, erscheint fraglich. Im letzteren Falle miil3te man die M6g/ichkei~ einer ,,Herpes- in/ektion ohne Herpes" zugestehen.

3. Beim Menschen wurde das Virus mit Sicherheit nur im Inhalte yon Herpesbl~ischen (Gri~ter, LSwenstein), in 2 Fillen im Liquor yon Herpeskranken (Bastai), ferner im Speichel yon Herpesrekonvaleszenten oder Personen, die an habituellem Herpes leiden (Levaditi, Harvier und ~icolau, Doerr und Schnabel), und im Speichel gesunder Individuen (sog. ,,Speichdvirws" yon Levaditi, Harrier und Nicolau) nachgewiesen. /)as Virus in den Herpesblasen ist mit dem Virus im Speichel der Herpes- rekonvaleszenten und Herpestr~iger zweifellos identisch (Doerr und Schnabet, Zevaditi, Harrier und Nicolau), h6chsSwahrseheinlieh auch mit dem Virus im Speichel gesunder Individuen. Levaditi, Harvier und Nicolau waren anfingheh geneigt, das ,,Speichelvirus" vom Herpesvirus abzutrennen, erldiirten dasselbe aber spiiter fiir eine wenig virulente Variet~t des letzteren, die sich nicht unbegrenzt in cornealer Passage for~ziichten liiBt, keine tSdliche Encephalitis beim Kaninchen erzeugt und nur gelegentlich gegen die Infektion mit vollvirulentem herpetischem Material schiitztl).

i) Entschieden ist die AngeIegenheit indes noch niche. Denn Blanc, Carol. nopetros und Melanidi konnten mit dem Speichel gesunder Menschen, besonders hhufig aber mit dem Spelchel normaler Hunde, Ratten und P]erde beim Kaninchen

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4. Vom Menschen k a n n das Herpesv i rus auf die H o r n h a u t des K a n i n c h e n s (Gritter, L6wenstein), des Meerschweinehens (Doerr und V6chting, JLuger und Lauda, Fontana) u n d der weiBen R a t t e (Teissier,

Gastinel u n d Reilly) i i be r t r agen werden ; dasselbe E x p e r i m e n t , an A l l e n (Macaeus sinicus u n d M, cynomolgus) , Hunden , K a t z e n , T a u b e n und K r 6 t e n ausgef i ihr t , l ieferte b isher nega t ive R e s u l t a t e (Blanc und Cami- nopetros, Doerr u n d Schnabel), Die Ersche inungen an der ~ o r n h a u t -con Meerschweinchen und R a t t e n s ind weir weniger in tens iv als jene a n der Kan inehenco rnea ; l e tz te re is t wei taus a m empfangl ichs tenl ) , emp- f~ngl icher sogar als die t I o r n h a u t des Menschen, de ren Dispos i t ion Critter n u r sehr n iedr ig e insch~tzt , spezie l l wenn m a n , ,artefieiel l v i ru len tes Ma: Cerial" (corneales Kan inchenpassagev i rus? ) zur I nocu l a t i on ve rwende t .

I n n e r h a l b de r gleichen Tierspezies (Kaninehen, R a t t e ) gel ingt die ~ o r t i m p f u n g y o n Cornea zu Cornea oft in sehr langen, p r ak t i s ch un- begrenz ten Ser ien (L6wenstein, Doerr und V6chting, Teissier, Gastinel n n d .Reilly); be i manchen Herpess t / tmmen relict indes die Passage ba ld ab , was v ie l le icht mi t einer geringen, n i ch t s te igerungsfahigen Ausgangs- v i ru lenz zusammenh~ng t (Doerr und Schnabel).

Keratoconjunctivlden erzeugen, welche den mit He13?esvirus hervorgerufenen Prozessen vSllig glichen. ]?iltrate yon Hundespeichel (Kerze LL) wirkten in zwei l~i~llen gleichfalls. Die erzielten IA4sionen liel~en sich zwar auf die Hornhaut anderer Kaninchcn fibmtragen, doch war nur eine geringe Zahl cornealer Passagen (2---5) mSglieh. Die Infektionssteffe wirkten nicht auf das Gehirn; w.eder bei den corneal noch bci subdural infizierten Kaninchen entwickclte sich einc letal vcIlaufende Encephali.tis. Tiere, we]che die c0rneale Infektion iiberstanden hatten, waren weder gegen echtes Herpesvirus noch gegen einen von Encephalitis lethargica abgeleiteten, dem Herpesvirus immunisatorisch gleichwertigen lnfektionsstcff immun. Bei diesen ,,Speichelvira" kann es sich nicht mehr um minder virulentc bzw. schw/icher immunisierende Spielarten des Herpesvirus hande]n; denn der Hundespcichcl war nicht nur fiir die Hornhaut des Y~aninchens, sondern auch ftir jene des Hundes pathogen und die Keratit is lieB sich vom Hunde auf das Kaninchen fiberpflanzen. Hcrpcsvirus hingegcn ist ffir die t tornhaut des Hundes avirulent. /-Iier w~iren sorgfiiltige Nachpiiifungcn am Platze, namentlich auch unter Rficksichtnahme auf die Untersuehungen fiber bacterie]le, iibertragbarc Keratoconjunctivitiden, welche Ro~e verSffentlicht hat. Dabei miil~te man gleich- zeitig im Auge behalten, dab spontaner, fieberhafter Herpes nicht nur beim Men- schen, sondern aueh bei Pferden im Anschlusse an Brustseuche, DItt~e und Magen- darmka$arrhe (R61l, Siedamgrotzknj; Schindelka), beim Sehweine und zwar in epidemiseher ~orm (Peter und Schloflleitner), vielleieh$ sogar auch beim Hundc (Petit und Kedynski, ziticrt nach Fontana) beobachtet wurde; ob diese Herpes- formen tibertragbar sind, wcIche Tierartcn sich gegcn dieeelben als empf/~nglich erweisen und wie sic sieh zum Speichelvirus der spontan erkrankenden Tierspezies einerseits, zum Virus des menschlichen Herpes febrilis andererseits verhalten, sollte ehestens systematisch festgestellt werden.

1) Griiter hat indes ein Kaninehen bcobachtct, welches gegen die sukzessive cornea]e Einimpfung yon drei virulenten Herpesst~mmen absolut refrakt/ir war. Nach unsercn Erfahrungen dfirften solche Vcrkommnisse zu den allergr6Bten Seltenheiten geh6ren.

Erforschung des Herpes febrilis und der Encephalitis lethargica. 11

Heterologe •bertragungen yon der Hornhaut einer empf~nglichen Tierspezies auf jene einer anderen sind mSglieh und wurden mit positivem Erfolge in nachstehenden Kombinationen bewerkstelllgf: Meersehwein- chen--Kaninchen und umgekehrt (Doerr und Vi~chtincj, .Luger und Lauda, Blanc und Caminopetros), Kaninchen--Menseh {Griiter, Salma~n), Rat t e - - Kaninehen und umgekehrt (Telssier, Gastinel und BeilIy).

5. Um die Infektion zum Haften zu bringen, ist eine vorherige Scarification des Cornealgewebes erforderlieh, lqur beim Kaninehen geniigt es, wenn man virushaltiges Material unter Vermeidung jeder Verletzung in den Conjunctivalsaek einfiihrt (Docrr und V6chting, Siegrist). Bei dieser Tierspezies kSnnten daher Spontanin]ektionen (durch direkten oder indirekten Kontakt) zustande kommen, wenn man gesunde und herpetisch infizierte Exemplare in gemeinsamen K~ifigen halt. Gri~ter gibt an, dab er solehe natiirliehe Ansteekungen gesehen habe; er liefert aber nieht den sehon yon Doerr und Schnabel, sparer yon Rose geforderten Beweis fiir den herpetischen Charakter der yon ihm konstatierten spontan entstandenen Augenaffektionen.

6. Die Inkubation der experimentellen herpetischen Kaninchen- keratitis betr~gt 24--48 Stunden, seltener 3 Tage; noch l~ngere Latenz. perioden sind durch besondere Umst~nde (geringe Virulenz des Herpes- stammes, partielle Immunit~t der geimpften Cornea) bedingt (Doerr und Vgchti~uj). Inkubationen yon mehr als 9 Tagen haben wir bei einer sehr grolten Zahl yon Versuchen nie verzeiehnet.

7. Naeh Ablaut der Keratitis bleibt beim Kaninchen eine Immunit~t gegen die Reinfektion mit Herpesvirus zuriiek, die zuni~chst rein region~r (auf die abgeheilte Cornea beschr~nkt) ist (L6wenstein), allm~hlich aber auch auf die kontralaterale, nieht infizierte Cornea (Doerr und V6chting, Doerr und Schnabel) und auf den ganzen Organismus (Doerr und Schnabel) iibergreifen l~ann, Die regionare Immunit~t der Hornhaut naeh iiberstandenem Herpcsinfekt hat keine unbegrenzte :Dauer, sondern schwindet im Mittel nach 6--7 Monaten (Doerr und SchnabeI).

8. Der Herpes l~l~t sich auch yon einem Mensehen auf den ~nderen verimpfen, und zwar kann man mit dem Inhalte yon Hautblaschen sowohl Herpes corneae (Fuchs, Lauda und Luger) als auch neue Haut- effloreseenzen (z. B. auf der Haut des Vorderarmes) erzeugen { Vidal, Evans, Douard, l~ureau, Lipschii.tZ, Teissier, Gaslinel und Reilly). Die Cutane Verimpfung bleibt oft resultatlos (Fournier, Broeg, Darier, Doerr, Teissier, Gastinel und Reilly, Nicola~ und Poincloux). ~ber die Ursache dieser Versager ist niehts Sicheres bekannt; ihre Zahl scheint naeh den Erfahrungen yon ff'eissier, Gastinel und Reilly abzunehmen, wenn man die Versuehe zur Zeit geh~uft auftrebender Erkrankungen an Febris herpetica-bzw. Angina herp. vornimmt und das yon solchen F~llen stammende Infektionsmaterial beniitzt.

12 R. Doerr und E. Zdansky : Kritisches und Experimentelles zur ~itiologischen

Bedeutungsvoll ist die yon den eben genannten Autoren festgestellto Tatsache, dab die eutane Verimpfung auch dann positiven Erfolg h~t, wenn das Material vom Impfling selbst herrfihr~, daft also die Haut des Herpeskranken gegen die Herpesin/ektlon emp/dinglich bleibtl). Von 16 derartigen Autoinoculatlonen verlicfen nieht weniger als 13 positiv; und mit dem Material aus so hervorgerufenen Blaschen konnten aber- mals Herpeseruptionen beim gleichen Individuum erzeugt werden. Bei einzelnen Versuchspersonen liel]en sich bis zu 7 derartige Autoinocula- tionspassagen ausfiihren; bei anderen entwickelten sieh nach der 2. oder 3. Passage nicht mehr Blasen, sondern papulSse RStungen, die aber noch immer Herpesvirus enthielten, wie die l~bertragung auf die Kaninchencornea lehrte.

Die Blasen treten nach cutaner Insertion yon Herpesvirus beim Menschen am 2. bis 4. Tage auf (vgl. Punkt 6).

Kiinstliche Herpesblasen wurden ferner beim Menschen durch cutane Verimpfung yon Herpesvirus erzeugt, welches auf der Cornea oder im Gehirne yon Kaninchen ein oder mehrere Passagen dm'chgemacht hat te (Fontana, Nicolau und Polncloux). Es stellte sich dabei heraus, d ~ das an die Cornea (das Ektoderm im engeren Sinne) akkommodierte Kaninehenvirus auf der Haut des Menschen i n einem weir grSi~eren Prozentsatz der Versuche halter als das durch subdurale Passage an das Zentralnervensystem angepaBte (Nicolau und Poincloux); die posi-

1) Wenn daher Teissier, Gastlnel und Reilly in einer zweiten Untersuchungs- reihe fanden, dal3 7 Encephalitiker (myoklonischer und oeulo-lethargischer Krank- heitstypus) auf die cutane Insertion yon Herpesvil~s mit der Bildung typischer Blasen reagierten und dab sieh bei ihnen ebenfalls wiederholte Autoinoeulations- passagen bewerkstelligen lieBen, so kann man darin keinesfalls ein Argument gegen die yon/)oerr und Schnabel aufgestellte, yon Levad~ti akzeptierte ]typothese der inimunisatorischen Gleichwertigkei~ yon Herpes- und Encephalitisvirus er- blieken; diese Gleichwertigkeit vermag selbstverst~ndlich nnr bei jener Tierspezies (Kaninchen) in Erscheinung zu tre~en, welche dureh den Herpcsinfekt eine homo~ loge region~re und allgemeine Immunitiit yon l~ngerer Dauer erwirbt, nieht aber beim ~Ienschen, bei dem man sehon unter natiirlichen Verh~ltnissen oft genug Anzelchen einer gesteigerten Disposition wahrnimmt (Rezidive des Herpes corneae, habitueller Lippenherpes). Deutet ja aueh die Leiehtigkeit, mit der die Herpes. infektlon auf der Haut von tterpespatienten angeht, darauf hin, dal~ der allergische Zustand des menschlichen Organismus nicht als antiinfektionelle Immuniti~t, son- dern eher als Hypersensibilit~t zum Ausdruek kommt; es mul~ dem Unbefangenen auffallen, dab Teissier, Gastinel und Reilly hervorheben, dab nieht nur alle Ence- phali~iker ohne Ausnahme gegen Herpes empf~inglieh waren nnd dab sich die Autoinoeulationen in seheinbar unbegrenzter Folge repetieren lieBen, sondern dab die Herpesblasen aueh besonders ,,typisch" wurden. I n einem Falle (sehwere myoklonische Encephalitis) erreichten sie eine sons~ bei kiinst|ich hervorgerufenem Impfherpes iiberhaupt nicht beobaehtete GrSBe, waren yon breiten Erythem- h6fen umgeben und konfluierten zu umfangreiehen Plaques. Man sollte jedenfalls die eutane Sensibilit~t dos Encephalitikers gegen Herpesvirus (auch gegen ab- get6tetes) weiter priifen und sich nicht mit den vorliegenden Beriehten abfinden.

Erforschung des Herpes febrilis und der Encephalitis lethargica. 13

given l~esultate verhielten sich wie 60 : 11%. Ferner gclang es, d i e Virulenz~eines cornealen wie auch eines subduralen Kaninehenpassage- virus fiir einen wenig empf~ngliehen Menschen deutlich zu erhShen, indem man die beiden Virusst~mme zun~chst auf die Haut eines stark reagierenden Individuums verpflanzte; Herpesvirus scheint somit auf die Tierspezies, die zuletzt damit infiziert war, starker zu wirken als auf ,eine hcterologe, ein Gesetz, das indes sicher n icht allgemein gilt, da die ~bertragung yon einer nur leicht erkrankten 1Y[eerschweinchen- oder Rattencornea auf das Kaninchenauge eine schwere Keratoconjunetivitis zur ]~olge hat (Luger und Lauda, Blanc und Caminopetros, Teissier, Gastinel und t:eilly).

Mensehen, welche sich gegen die absichtliehe Infektion mit Herpes- virus refrakt~r verhalten, k6nnen kurz darauf an spontanem Herpes erkranken. Nicolau und Poincloux, welehe diese Beobachtung machten, schliel~en aus derselben, dal~ das Herpesrezidiv einen ganz anderen (endogenen) Mechanismus besitzen miisse als die kiinstliche (exogene) Inokulation, da die Empfhnglichkeit gegen das Virus, welches das (Rezidiv ausl6st, mit Immuniti~t gegen exogene Insertion vergesell- sehaftet sein kann. Indes mu[~ man in solchen Fgllen wohl auch an die M6glichkeit cler Existenz ,,serum/ester Herpesstdimme" denken.

9. Corneal mit positivem Erfolge infizierte Kaninchen zeigen in einem gewissen, yon der Virulenz des verwendeten Herpesstammes abh~ngigen Prozentsatze Allgemeinerscheinungen, welche 6--12 Tage nach der cornealen Infektion auftreten und in starkem Speichelflul] sowie in versehicdenen StSrungen nervSser Natur (Man~gebewegungen, tonischen und klonisehen Kr~mpfen, Paresen und Paraplegien) be- ~stehen. Dieses Bild wurde zuerst yon Doerr beobaehtet und riehtig in dem Sinne gedeutet, daI~ es yon der St~tte der prim/~ren Ansiedlung im Cornealgewebe aus zu einer Generalisation der Herpeserreger im Kaninchen- organismus mit vorwiegender Lokalisation im Zentralnervensystem kommt. :Den Beweis ftir diese Auffassung erbrachten in der Folge Blanc und Caminopetros, Sa~mann, Doerr und Schnabel, 5~icolau und Polncloux, indem sie mit der Gehirnsubstanz der erkrankten und ~erendeten Kaninchen die typischen Li~sionen auf de r Hornhaut gesunder Kaninchen resp. auf der Haut des Mensehen zu erzeugen vermochten. Die anato. mische Grundlage der nerv6sen Erscheinungen bilden entziindliche Ver- /inderungen der Meningen und der Hirnsubstanz, die sich in verschiedener Intensiti~t und Art aus leukoeytiiren und lymphocyti~ren Infiltrar :Degeneration der Nervenzellen, Neuronophagie und proliferativen Pro- zessen zusammensetzen und in ihrer Gesamtheit die Reaktion des 0r- ganes auf die Anwesenheit und Vermehrung der Erregerelemente re- pr~sentieren; sie wurden als ,,Encephalitis herpetica" des Kaninchens bezeiehnet und wiederholt ausffihrlieh beschrieben (Doerr und Schnabel,

14 R. Doerr und E, Zdansky: Krltisches Lind Experimentelles zur 'atiologischen

Zdans]~y, da Fano, Zylberlast-Zand, Le _~vre de Attic u. a.). Darfiber kann somit kein Zweiiel herrschen : DaB Herpesvirus ist ]is das Kanincheu ein Encephalitiserreger und Seine Wirkung auf das Gehirn dieser Tier- spezies bietet sowohl hinsichtlieh der intra vitara zu beobachtenden Sym- ptome als aueh in Beziehung auf die histologischen Befunde groge :~hnlichkeit mi t der Art und Weise dar, in welcher das kausale Agens der Encephalitis lethargiea das Gehirn des Menschen sehi~digt, D a s muB bei allen Diskussionen fiber die sog. , , Identi t i tshypo~hese" stets im Auge behalten werden, weft es das Fundament derselben darstell~.

Die Encephalitis herpetica entwickelt sich beim Kaninchen nicht nut nach cornealer, sondern auch nach subduraler oder intravengser Ver- impfung yon virulentem Material, sei es, dalt letzteres in Form von Inha l t menschlieher Herpesblasen oder yon eitrigem Conjunctivalsekret ~risch erkrankter Kaninchenaugen oder yon Hirnsubstanz encephali- ~ischer Kaninchen zur Anwendung gelangt (Doerr und V6chting; yon anderen Au$oren best i t igt) . Am sichersten hal ter die subdurale In- fektion mit virulenter HirnsubstarLz; diese Methode ist die zweck- ma~igste und am haufigste n benfitzte, wenn es auf die Fortzfichtung encephalotroper Herpess tgmme dureh Passage ankommt, wobei man aus Ersparnisgriinden zwischen die einzelnen Gl iederder Passagereihe Konservierungen der virushaItigen Hirnmassen in Glycerin-Koehsalz- 16sung einschalten k a n n . IntravenSse Virusinjektionen wirken weir unregelmil~iger als subduralel), eine Tatsache, die auch in anderer Beziehung Beaehtung verdient. Gri~ter machte n~mlich einem seiner Mitarbciter eine Injekt ion mit dem Inhal te mehrerer ganz frischer Herpesblasen; der Versuch verlief negativ, w~hrend ein an der Horn- hau t geimpftes Kontrollkaninchen eine schwere Kerat i t is bekam. Der Ausfall dieses einen Experimentes berechtigt, wie die Erfahrungen am

I) Ats Beispiel sei folgender Versueh, den wir zu anderen Zwecken anse~zten, wiedergegeben:

])as in Glycerinkochsalzl6sung konservierte Herpesloassagegehirn D D wird mit NaC1 verrieben, die Emulsion stark verdiinnt und filtrier~. Es erhalten je 1,0 ccm intraven6s:

Kaninchen H 161, dauernd normal. Kaninchen H 162 erkrankt nach langer Inkubation (20 Tage) unter typischen

Symptomen, verendet naeh 24stiindiger Krankheitsdauer und zeigt einen aus. gepri~gt positiven histologisehen Hirnbefund.

Kaninchen H 163, dauernd normal. Kaninchen H 164, erkrank~ nach 16 Tagen unter typischen Symptomen

(Speichelflul~, Mi~nnchenstellung) und geht noch am gleichen Tage ein. Der hisfx): logische Bcfund im Gehirn ist vollkommen typisch.

Das Gehirn yon tt 164 wird subdural auf die Kaninchen L~ und L~ iibertragen, die beide mit letaler Encephalitis reagieren. Mit dem Gehirn yon La werden wieder die Tiere H 175 und H 176 coreal geimpft; bei beiden entwmkelt sich eine starke Keratoeonjunetivitis herpetica.

Erforschung des Herpes febrilis und der Encephalitis lethargica. 15

Kaninchen lehren, iiberhaupt zu keiner Sehlul3folgerung, am aller- wenigsten aber zu der Behauptung, ,,dal3 die intravenSse Injektiorr y o n Herpesmaterial fiir den Menschen vSllig unsehi~dlieh ist und keine Encephalitis hervorruft".

~ber eine gelungene intranasale Inokulation (mit konsekutiver En- cephalitis) beriehten Perdrau und da Fano.

Der Weg, den das Virus bei cornealer Insertion einschliigt, um zum Gehirn des Kaninchens zu gelangen, wurde noeh nicht sicher ermittelt: Doerr und Schnabel sowie Luger, Lauda und Silberstern wiesen das Virus im Blute der nach cornealer Impfung an Encephalitis erkrankten Ka- ninchen nach und denken daher an eine Verbreitung durch den Blut- strom 1) ; Doerr und Schnabel geben aul3erdem an, dal3 intravenSs infizierte Kaninehen spontan und typisch am Auge erkranken kSnnen, da~ sich also kreisendes Herpesvirus in der Hornhaut ansiedeln kann (,,metasta-

�9 fischer Herpes corneae"). .Levaditi, Harvier und Nicolau halten es angesiehts der Neurotropie des Herpeserregers fiir wahrscheinlieher, dab derselbe yon der Hornhaut aus in das Augeninnere eindringt und yon da durch den Nervus op$icus das Gehirn erreieht. Friedenwald dagegen meint, dal3 das Virus die sensiblen Nerven der Cornea als BahrL beniitzt; er konstatierte bei einem Kaninehen die Anwesenheit des- selben im Ganglion Gasseri (dureh den Cornealversuch) und iiberzeugte sich aul3erdem, dal} im Ganglion Gasseri nach erfolgreieher Infektion der Cornea anatomisehe VerKnderungen (Oegenerationen der Ganglien- zellen, Neuronophagie, perivaseul~re l~undzelleninfiltrate) auftreten2).

~) Bei einem mit Herpespassagevirus (Gehirn) intraeerebral geeimpften, unter typisch eneephalitischen Erscheinungen erkrankten und priiagonal getSteten Kaninchen haben wir das Gehirn, das Blur, die Leber, die Milz, die •iere, den Ham, die quergestreifte Muskulatur, die Tr~nendriise, den Inhal$ des Bulbus, die Parotis und die Sublingualis mit Hilfe des Cornealversuches, das Gehirn und (]as Blut~ auch dutch subdurale Verimpfung auf den Gehal$ an Herpesvirus geimpft. Alle Versuche lieferten ein negatives l~esultat; nur die corneale und die subdurale ~)bertragung des Gehirnes hatte ein positives Ergebnis. DerartigeUn~ersuchungen sollten fortgesetz$ und dureh solche bei keratogener Encephalitis ergi~nzt werden, um vSllige Klarheit zu erzielen und festzustellen, ob hinsichtlieh der Generalisation des Virus je nach dem Infektionsmodus Unterschiede bestehen. Die einschliigigen Beobachtungen yon Imffer, Lauda und Silberstern, Kooy usw. sind zu gering an Zahl, zum Teile auch nicht einwandfrei (Rose}.

2) Ob die Prozcsse im Ganglion Gasseri der Hirninfektion zeitlich vorausgehen, miil3te an einem grSl3eren Material ermittelt werden; die Veri~nderungen im Ganglion und im Gehirn kSnnten auch der Ausdruck koordinierter sekundi~rer Lokalisatio- nen des h~matogen versehleppten Virus sein. Le F~vre de Arrle untersuchte bei Kaninchen, die an herpetischer Encephalitis nach cornealer, eerebraler oder cutaner Infektion verendet waren, die spinalen und sympathischen Ganglien und stcllte Hypers pcrivascul~irc Infiltrate, Degenerationen der Ganglienzellen, Auftreten yon Trabantzellen und Neuronophagie /est; die L/isionen iihnelten jenen in den Ganglienzellen rabischer Hunde.

16 R.Doerr und E. Zdansky: Kritisches und Experimentelles zur iitiologischen

Frledenwald macht darauf aufmerksam, dab man pathologische Be- funde am Ganglion Gasseri oder an den Ciliarnerven auch bei Menschen erhoben hat, die an Herpes febrilis oder an Herpes corneae litten (Ho- ward, Gilbert).

10. Die Encephalitis herpetica verl~uft beim Kaninchen rasch und unter schweren Symptomen t6dlich; die Krankheitsdauer betr~gt dann einige Stunden bis 2 Tage. Es kommen aber zweifellos aueh Fi l le vor, in denen die ]~rscheinungen weniger stiirmisch sind und sieh mehr chron isch entwickeln; solche Fi l le k6nnen, wie bereits Doerr und Schnabel betonten, ab und zu in Genesung fibergehen, Die Schwere des Verlaufes wird einerseits dureh die IndividualRat bzw. durch den momentanen Zustand des Versuchs~ieres, andererseits dureh die Viru- lenz des zur Infektion benfitzten Herpesstammes, vermutlich auch durch den Infektionsmodus (Doerr und Schnabel) bestimmt. Le 2'~vre de Attic gewann aus einer Angina h6rpetica ehlen Stamm, der auf ein Kaninehen corneal iibertragen erst nach 41 Tagen ~ eine rechtsseitige Hemiparese hervorrief; das Tier verendete am 66. Tag naeh der Injektion. I m Gefolge weiterer Kaninehenpassagen verkiirzte sich die Latenzzei~ immer mehr, die Symptome wurden schwerer und ver~nderten ihren Charakter und schlieitlieh starb jedes (subdural geimpfbe) Kaninchen iimerhalb yon 3 Tagen. Dementsprechend zeigten aueh die histologischen Be- Iunde im Gehirne verschiedene, yon der zunehmenden Virulenz des Stammes abh~ngige Bilder.

Die Encephalitis herpetica wird yon einer Temperaturbewegung begleite~, die besonders nach keratogener Infektion typisch ist; das Kaninchen fieber~ zuni~ehst, dann aber sinkt die KSrperwiirme (oft nach einer vorherigen ,,perturbatio crRiea") raseh ab und zwar yon dem Momente des Auftretens der sehweren nervSsen StSrungen an; prae- agonal kommt es meist zu einer ganz betr~ehthchen Hypothermie (B/anc und Caminopetros, Doerr und Schnabel, Pontana). In der Regel besteht Hyperleukocytose (11 000--26000 naeh _F~vre de Attic); an der Vermehrung partizipieren insbesondere die Po]ynucle~ren und die gro~en Mononuclei~ren, wi~hrend die Zahl der Lymphoeyten hi~ufig vermindert ist (Le .F~vre de Arric). Fast immer enth~lt der Harn Eiweil3, manchmal auch hyaline und granulierte Zylinder; nach intracerebraler Infektion t r i t t die Albuminurie pl6tzlieh ein. Untersueht man den Liquor der erkrankten Tiere (Entnahme naeh der yon Plaut angegebenen suboeeipitalen Punl~tionsmethode), so finder man Eiweil~- und Globulin- vermehrung und namentlich eine oft starke Pleoeytose (bis zu 1000 bis 2500 Zel|en im Kubikzentimeter); an der Pleoeytose beteiligen sich vorwiegend Plasmazellen und Lymphocyten (Jahnel und Illert).

Es hat den Ansehein, aIs ob der yon Doerr und V6chling besehriebene, spi ter yon Luger und Lauda, Schnabel, Blanc und Caminopetros u. a.

Erforsehung des Herpes febrilis und der Encephalitis lethargica. 17

genauer analysierte eharakteristische (natiirlich jedoeh nicht patho- gnomonisehe) Symptomenkomplex bisweilen .aueh ganz fehlen kann und zwar sowohl bei perakutem als bei iiuterst ehronischem Verlauf; im letzteren Falle unterscheiden sieh die Kaninehen in ihrem VerhaRen nieht von normalen Tieren und nur die Pleoey~ose des Liquors ~Jahnel und Illert) und die positiven histologischen Befunde im Gehirne der nach Wochen oder Monaten getSteten Tiere kl i ren fiber die Existenz der bestehenden oder evtl. der schon abgelaufenen Encephalitis auf. Nun ist aber Zdansky auf Grund sorgf~ltiger und an einem sehr groBen Material durehgefiihrter histologiseher Untersuchungen zu dem Schlusse gelangt, dal~ die pathologisch-anatomischen Ver~nderungen in keiner Weise als spezifisch angesehen werden kSunen und dai~ sieh die her- petischen Eneephalitiden yon Prozessen anderer, infektiSser oder toxischer Atiologie morphologisch nicht differenzieren lassen; anderer- seits waren Jahnel und Illert imstande, die Pleoeyt0se des Liquors durch subeutane, sub- oder intrascrotale Injektion yon mensehlicher I-Iirn- substanz zu erzeugen, die yon Personen stammte, die in schwerem Siechtum an verschiedenen Krankheiten gestorben waren, ohne dab die zufMlige Anwesenheit yon Herpesvirus in dem verwendeten Material anzunehmen war: Angesiehts dieser Sachlage mu[~ man ganz entschieden verlangen, daft die herpetische Natur bei ]eder atypisch oder latent ver- lau/enden Kaninchenencephalitis dutch alle zur Ver]ii~un~ s~ehenden Methode~ (Cornealversuch, Priifung der Immuniti i t gegen authentisches Herpesvirus, subdurale Passagen) sicher gestellt wird. Der histologischc Befund und die Pleoeytose des Liquors reichen nicht aus, um eine bestimmte Aussagc zu ermSglichen. Diesen Verh~ltnissen wurde indes bishcr meist nicht Rechnung getragen, was um so mehr zu bedauern ist, als der ehronische und der v~Jllig latente Verlauf der herpetischen Kaninchenencephalitis auch noch ftir ein anderes Gebiet, nimlieh ftir die i~tiologisehe Erforschung der Encephalitis lethargiea Bedeu- tung hat.

11. Beim Meerschweinchen konnte ein ~bergreifen der herpetisehen Keratit is auf das Gehirn nicht beobaehtet werden (Doerr und Svhnabel). Rat ten verenden dagegen 5fters nach cornealer Verimpfung yon Herpes- virus, nachdem sie zuweilen intra vi tam Zeichen einer Parese der hin- teren Extremiti~ten geboten haben; das Geh~n solcher Rat ten erzeugt bei anderen Rat ten oder bei Kaninchen die typisehe Keratitis, an die sich wieder eine Encephalitis ansehlieBen kann. Die herpetische En- cephalitis der Rat te t r i t t - - dieser Umstand ist wiehtig -- aueh dann ein, wenn d.~s Virus an der Applikationsstelle (der Cornea) nur ]eiehte oder gar keine erkennbaren Lisi0nen hervorgerufen hat (Teissier, Gastinel und l~eilly). 0b die Hornhaut aueh beim Kaninchea, ohne selbst zu erkranken, als Eintri t tspforte ffir eine Allgemcininfektion

Zeitschr. f. Hygiene, Bd. 102. 2

18 R. Doerr und E. Zdansky: Kritisch~s und Experimentelles zur ittiologischen

resp. fiir eine Ansiedlung im Gehirne dicnen kann, l~9t sieh derzeit nicht bestimmt angeben; jedenfalls darften solehe Vorkommnisse wegen der hohen Empf~nglichkeit der Kaninchenhornhaut zu den Rarit~ten zi~hlen.

Durch subdurale Injektion laBt sieh auch bei Meersehweinehen und M~usen (Doerr und Schnabel, Blanc und Camlnopetros, Vegni) eine herpetisehe Encephalitis provozieren; des Gehirn der MiSuse is t ffir des Kaninchenauge~ pathogen (Doerr und Schnabel).

12. Auf ' der Haut des Kaninchens erzeugt Herpesvirus (Inhalt mensehlieher Herpesblasen, Kaninchenpassagevirus) RStung und papu- 15se Effloreseenzen, die yon Schuppen bedeekt shad und sich spater (6. bis 9. Tag) in Blasen umwandeln. Nach unseren Erf~hrungen ist jedoeh die Haut des Kaninchens weft weniger empfindlieh als die Cornea. Von dem cutanen Herpes aus kann eine Generalization stat~finden; Zevaditi hat kurz nach dem Auftreten der Hautblasen die Entwicklung yon bflateraler Keratoeonjunctivitis, in anderen Experimenten die Entstehung ehaer herpetischen Encephalitis beob- achtet.

13. Es ist kein sieherer Fall bekannt, in welchem sich an /-terpes corneae oder an cutanen Herpes des Menschen eine typische Encephalitis angescMossen hi~tte (Griiter). DaB aber das Zentralnervensystem in Mitleidenschaft gezogen werden kann, geht aus den yon .Levaditi u. a. zitierten Beobachtungen mancher Kliniker hervor. Die nervSsen StS- rungen (heftige neuralgisehe Schmerzen, Kri~mpfe der Sphinkteren, Tenesmus, Pruritus) gehen der Iterpeseruption entweder voran oder begleiten dieselbe. Der Herpes genitalis ist dureh die besondere Hi~ufig- keit soleher Symptome ausgezeiehnet (Mauriac, Ravaut); Ravaut und Darrd konstatierten sogar bei 26 F~llen yon Herpes genitalis 21real eine deutlich pathologische Ver~nderung des Lumbalpunktates, die nach einigen Woehen wieder verschwand. Spezie]les Interesse bieten aber Krankengesehiehten vonder Art, wie sie Szymanowskl und Zylber. last.Zand publiziert haben. In einem ihrer F~lle zeigte ein 7jahriger Knabe alle Zeichen einer sehweren Cerebrospinalmeningitis und am 3. Tage eine profuse tterpeseruption; die Lumbalpunk~ion best~tigte jedoch die Diagnose ,,Meningitis" nieht. Im 2. Falle (30jahrige Frau) bestand intensiver Kopfschmerz,: Erbreehen, Schluckbeschwerden, Schwindel und Schlafsucht; die Untersuehung ergab eine profuse Herpeseruption an den Lippen und vergrSgerte Tonsillen. Beide Pa- tienten genasen nach kurzer Krankheitsdauer; Szymanowski und Zylber- last-Zandsind geneigb; als Ursaehe eine herpetisehe Infekti0n mit Aus- wirkung auf das Gehirn anzunehmen. Vermutlieh liege sich diese Kasuistik weft reiehhaltiger gestalten, wenn man dem Herpes mehr Aufmerksamkeit zuwender/ wiirde als bisher; natfi2rlich ware es er-

Erforschung des Herpes febrilis und der Encephalitis lethargica. 19

wiinseht, die klinische Untersuchung dureh Pathogeniti~tspriifung des Liquors zu erg/~nzen.

14. Das Herpesvirus bfiBt seine Infektiositi~t durch 30 Minuten langes Erw~men auf 56 ~ oder 1 t~giges Bebriiten bei 37 o ein (L6wenstein). Virulentes Gehirn yon Kaninchenpassagen kann in Glycerin-Kochsalz- 16sung wochen-, ja monatelang aufbewahrt werden, ohne dai] die Pathogenit~t fiir die ttornhaut oder ffir das Gehirn des Kaninchens merkbar abnimmt; nach verschiedenen Beobaehtungen zu schliei]en, erseheint es nieht ausgeschlossen, dab die Konservierung in Glycerin (bei der Temperatur des Eissehrankes) sogar eine Steigerung der In- fektiosit~t zur Folge hat, eine Wahrnehmung, die man bekanntlich aueh beim Gehirne yon Lyssakaninehen in analoger Art gemaeht haben will.

15. Die Versuche fiber die Filtrierbarkeit des Herpesvirus (Z6wen- stein, I.~ler und Zauda, Blanc und Caminopetros, Zevaditi, Harrier und ~Yicolau, Fegni, Perdrau) haben keine iibereinstimmenden Resultate gezeitigt; Perdrau und da /;ano halten die Frage ffir unentsehieden. ~brigens haben Levaditi und Nicolau erneu~ festgestellt, dab f/ir die Passage durch die Wand porSser Kerzen nieht so sehr die G.r6Be der Viruspartikel als die Adsorption durch das Filtermaterial aussehlag- gebend ist, und geben an, dal] versehiedene neurotrope Virusarten (Neurovaeeine, ,,Encephalitis", Lyssa) durch Kerzen zuriiekgehaIten werden, w/~hrend sie Collodiummembranen (unter Druek) durehwandern nnd zwar auch dann, wenn diese l~Iembranen fiir Serumproteine, 16sliehe Fermente oder Toxine impermeabel sind. Levaditi und Nicolau halten sich fiir berechtigt anzunehmen, dab die Elemente solcher Virusarten, zu denen ja auch das tterpesvirus geh6rt, nicht gr6Ber sind als die EiweiBteilchen, welche als Trigger fermentativer Wirkungen oder bak- terieller Gifte fungieren.

16. Eine einwandfreie Ziichtung yon Herpesvirus in vitro ist bis jetzt nieht gegliickt.

17. In herpetiseh infizierten Epithelgeweben sowie im Gehirne yon an Encephalitis herpetica verendeten Kaninchen hat man zum Tell eigenartige, kleinste Granula (tterpesk6rperehen), zum Tell degene- rative Kernver~nderungen naehgewiesen (Lipschi~tz, Z, uger und Zauda, da Fano, Ze F~vre de Arric) und diese Befunde in versehiedenen Konnex mit dem hypothetisehen Herpeserreger gebracht. Abgesehen davon, dab sich Ehnliche Gebilde auch beim Herpes zoster finden, dessen Virus yon dem des Herpes febrilis (simplex) sicher verschieden ist (IApschi~tz), liegen auf diesem Gebiete die Verh~ltnisse so, dab eine mikroskopisehe Diagnose des spezifischen Herpesinfektes derzeit un- mSglieh erscheint; und dieser Umstand ist fiir die vorliegenden Unter- suchungen aUein wesentlich.

2*

20 1~. Doerr und E. Zdansky: Kritisches und Experimentelles zur ~itiologischen

Sehon in der ersten Mitteilung yon Doerr und Schnabel, die sioh mit den Beziehungen des Herpes febrilis zur Encephalitis lethargica befai~te und die M5glichkei~ einer engen Verwandtschaft der zugehSrigen Erreger auf Grund gekreuzter Immunititsexperimente zur Diskussion stellte, warden die in Betraeht kommenden Fehlerquellen der beniitzten Versuehsanordnungen eingehend er6r~er~. Vor allem betonten Doerr und Schnabel, daI~ die Wirkung des yon ihnen untersuchten encephali- tischen Lumbalpunktates durch den zufitllig darin vorhandenen Herpes- keim bedingt sein konnte, in welehem Falle der merkwiirdige Ausfall der gekreuzten Immunititsreaktionen zwischen authentischem Herpes- virus und vermeintlichem ,,Encephalitisvirus" eine Selbstverstindlich- keit w~re. Sic verlangten daher Untersuchungen in der l~ichtung, ob man mit Lumbalpunktaten yon Mensehen, die an Meningitis, Typhus, tMeumonie (mit oder ohne konkomitierenden Herpes) leiden oder mit dem Gehirne der an solchen Krankheiten verstorbenen Individuen die gleichen Wirkungen wie mit encephalitischem Material (Keratoconjuncti- vitis und Encephalitis des Kaninchens) erzielen kann. ])iese Forderung erschien um so berechtigter, als Rouillard mitteilte, dal~ der Eneephalitis- stamm, mit welchem Levaditi und seine Mitarbeiter die Ergebnisse yon Doerr und Schnabel, betreffend die gekreuzte Immunitit , zu be- stgtigen vermochten, aus dem Gehirn eines Falles geziichtet worden war, der intra vitam eine fiber die ganze rechte GesichtshMfte aus. gedehntc Herpeseruption gezeigt hatte.

Schnabel ist dieser Angelegenheit nachgegangen und hat die Lumbal- punktate yon 12 niehtencephalitischen Krankheitsfillen, die ohne Herpes febrilis einhergingen, und 4 ebenfalls nichSencephalitischen, abet yon Herpes begleiteten Erkrankungen gepriift; in keinem Falle liel3 sich aus dem Lumbalpunktat ,,ein in Passagen leicht fortziicht- bares" tterpesvirus gewinnen. Nur das Lumbalpunktat eines mi~ Lippenherpes behafteten Gonorrhoikers erzeugte bei einem corneal ge- impften Kaninchen nach 25 Tagen eine in 5 Tagen abheilende Kera to - conjunctivitis, die sich aber auf ein zweites Kaninchen nichb fiber- tragen lieG. Ein mit dam gleiehen Lumbalpunktat cerebral geimpftes Tier blieb dutch 6 Wochen symptomlos. Die I)auer der Inkubation beim Cornealversuch, sowie das Fehlen der Ubertragbarkeit gestatten es wohl, dieses l~esultat glcichfalls als negativ zu bezeichnen. Als positiv wird in der Literatur ein Versuch yon Ravaut und t~abeau ge- wertet, der indes zu Zweifeln AnlaG bietet. Die genannten Autoren iibeItrugen das Lumbalpunktat einer an Herpes genitalis und gleich- zeitig an Nearalgien leidenden Frau auf die scarifizierte Hornhaut eines Kaninchens. Lokale Erscheinungen am Auge traten nicht auf. Wohl aber zeigten sich bei diesem Tiere 15 Tage nach der cornealen Impfung cerebrale Erscheinungen, die aIlm~hlich zuriickgingen; das Kaninchen

Erforschung des Herpes febrilis und der Encephalitis lethargica. 2I

magerte ab und verendete spontan 43 Tage naeh dem Eingrfff. Der Inhalt der Herpesblasen der Patientin fief dagegen bei einem anderen Kaninehen die typische Keratit is hervor, die sehon am 3. Tage manifest wurde und an welehe sieh am 7. Tage eine Encephalitis ansch]ol3. In Obereinstimmung mit Bastai kSnnen wir diesem Versuche keine Be- deutung fiir die von Doerr und Schnabel gestellte Frage zuerkennen; denn das Lumbalpunktat besaB die charakteristisehe Pathogenit~t fiir die Kaninehenhornhaut nicht und aul~erdem wurden Beweise fiir die ~bertragbarkeit der Wirkung auf das Kaninchengehirn und fiir dis immunisatorische Gleichwertigkeit mit authentischem Herpesvirus nieht erbracht.

Einwandfrei scheinen uns einzig und allein die Untersuchungen yon Bastal zu sein. Bas~ai tiberzeugte sich zun~ichst, da~ der Liquor normaler Individuen (,,individui sani") auf die scarifizierte Cornea des Kaninchen~ nicht einwirkt. Er priifte sodann die Lumbalpunktate yon an Herpes leidenden Personen. War die Herpeseruption ,,leicht", so erzeugte das Lumbalpunktat am Kaninchenauge keine Ver~nderung oder nur un- bedeutende, gegen spatere Inokulation yon Herpesblaseninhalt nicht schfitzende Veranderungen; in 2 F~llen yon ausgedehntem Herpes hingegen rief die Inokulation des Liquors bei mehreren Kaninchen nach der ty-pischen kurzen Inkubation Keratoconjunetivitis hervor, welehe naeh ihrem Ablauf fast regelm~i,~ig (bei 8 yon 9 Kaninehen) Immunitat gegen die Insertion von echtem Herpesvirus hinterIiel3. Ob das Virus der Lumbalpunktate encephalotrop war, d.h. ob es beim Kaninchen zur Encephalitis herpetica fiihrte, wurde nicht entschieden; die corneal infizierten Kaninchen zeigten ]edenfalls keine cerebralen Symptome.

/~astai nimmt in Anbetracht dieser Beobachtungen und mit Riick- sicht auf die yon anderer Seite erzielten Ergebnisse der Herpesforschung an, dab der Herpes ~ebrilis des ]~Ienschen eine Spontaninfektion re- pr~tsentiert, bei der die Eintri t tspforte des Erregers im Munde oder im Pharynx liegt; yon da aus komme es zu einer Generalisation der eingedrungenen Keime und zu sekund~ren Lokalisationen auf der Haut und den Schleimh~,uten unter Bildung der typischen ]31asenerupt, ion. Er halt es ferner nieht nur ftir m6glieh, sondern sogar ftir wahrscheinlich, da6 die sekundRren Lokalisationen auch fehlen k6nnen und glaubt mit Recht, dab der sichere Beweis fiir solche herpetische Allgemeininfek- tionen ,,ohne Herpes" nur in der Weise zu Ieisten w~ire, da0 man im Blute oder Liquor yon Kranken, bei denen Herpes erfahrungsgem~l] h~ufig zu sein pflegt, die aber keinen sichtbaren Herpes aufweisen (z. B. bei Pneumonie, Cerebrospinalmeningitis usw.), das Virus fest- stellt oder aber im VerIaufe kurzdauernder fieberhafter Zustande, die (yon der fehlenden Herpeseruption abgesehen) klinisch dem Herpes febrilis iihnein.

22 R. Doerr und E. Zdansky: Kritisches und Experimentelles zur ~ttiologisehen

W i t h ie l ten es fiir erwi inscht , uns durch eigene U n t e r s u c h u n g e n f iber dieses T h e m a zu informieren u n d nich~ n u r Blur u n d Liquor y o n K r a n k e n , sondern haup t s~ch l i eh das Gehirn y o n Leichen zu pr i i fen - - sowohl durch den Cornealversuch ais auch du tch subdurale Verimp/ung. ] )as Geh i rn wurde meisb a m T a g e der Obdukt ion , mSgl iehs t b a l d nach de r E n t n a h m e aus dem K a d a v e r v e r w e n d e t ; nu r ausnahmsweise: b l ieben d ie Hi rn te f le vorher fiir 24 S t u n d e n in Glycer in -Kochsa lz lSsung l iegen. Die ge impf t en Tiere wurden sorgf~lt ig b e o b a c h t e t ; v e r e n d e t e n sie n i c h t spon tan , so wurden sie naeh 3 - - 5 Mona t en ge tSte t , in j edem Fa l l e a b e t sez ier t ; d ie Gehi rne wurden bak te r io log i sch (mikroskopisches P r ~ p a r a t , ae robe und anae robe K u l t u r ) auf ihre S t e r i l i t a t kon t ro l l i e r t u n d zweeks h is to logiseher U n t e r s u c h u n g in 4p roz . Fo rmol lSsung f i x i e r t .

1. Leiche eines im Korea an Malaria tropica plStz l ich ges to rbenen Mannes, de r Base l gerade auf e iner Reise pass ie r t h a t t e ; de r O b d u z e n t daeh t e urspr i ing l ich wegen des makroskop i schen H i rnbe funde s a n En- cephal i t i s l e tha rg iea u n d s te l l te die Diagnose ers t r ieh t ig , n a e h d e m wi r d i e T ie rversuche bere i t s ausgef i ihr t hat, t en : Verwende tes M a t e r i a l : Groflhirnrinde, Stammganglien u n d innere Kapsel.

Infektions- Pa th . -anatom. Befund Kaninchen modus Symptome Tod nach im Zontralnervensystem

G~s 5 c e r e b r a l 0 3 l ~ I o n a t e n n e g a t i v Gls a ,, 0 3 ,, ,, G~sD ,, 0 3 ,, , , Gj90 ,, nicht charakt. 20 Tagen HirnabsceB G191 ,, 0 5 M o n a t e n n e g a t i v

G19 2 ,, 0 5 ~, , , G~9 3 , , 0 1 , , , ,

G19 4 ,, 0 21/Z . . . .

G1,s ,, 0 23 Tagen ,, Gls 7 corneal 0 - - - - G,ss ,, 0 - - - - G19s ,, 0 ~

2. Leiche eines an Pneumonia crnposa ges to rbenen Mannes. 3 Tage an t e m o r t e m Herpes labialis. Verwende tes Mate r i a l : Groflhirnrinde, Nucleus caudatws, innere Kapsel.

Infektions- Path.-anaLom. Befund Kaninchen modus Symptome Tod nach im Zentralne~vensystem

HI~ a c e r e b r a l 0 4 M o n a t e n n e g a t i v

H I 7 4 ,, 0 4 ,, . G9 ,, 0 3 . . . . D1~1 ,, 0 4 ,, ,, D~4 ,, Paresen lO ,, Hirnabscel~ U4 corneal 0 - - - - Us ,, 0 - - - - U~o ,, 0 - - - -

Erforschung des Herpes febrilis und der Encephalitis lethargiea. 23

3. Le iehe eines an Pneumonia cruposa ges to rbenen Mannes . Aus- gedehnte Herpese]]lorescenzen waren noch bei de r O b d u k t i o n s ieh tbar . Mate r ia l : Groflhirnrinde, Nucleus lenti/ormis, innere Kapsel.

Ua cerebral 0 - - - - U6 ,, 0 4 Monate negativ Gl~ ,, mening. S. 2 Tage S~rep~okokkenmeningitis G,~ ,, 0 11/~ Monato negativ U 5 corneal 0 - - - - U0 ,, 0 ~ - -

4. Leiehe e ines a n Endocarditis lenta ges to rbenen I n d i v i d u u m s . Mater ia l : Groflhirnrinde u n d Marklager,

Px cerebral mening. S. 1 Tag S~aphylokokkenmeningitis. B15 ,, voriiber- 2 Monate Bis auf eine gliSse Narbe

gehende an der Injektionsstelle mening. S. negativ.

5. Meningitis tuberculosa. Mate r i a l : Liquor veto Patienten. Gas cerebral 0 4 Monate negativ GI~ corneal 0 ~ - -

6. Leiche eines a n Grip'pe-Pneumonle ges to rbenen I n ~ v i d u u m s . Mate r ia l : Groflhirnrinde, Nucleus caudalus, inhere Kapsel (das Geh i rn enthie l t n ich t n~her b e s t i m m t e g r a m n e g a t i v e St~behen) .

H 1 cerebral 0 4 Monate negativ H2 ,, mening. S. "[" 2 Tage Meningitis mycotica H a ,, 0 4 Monate negativ H~ ,, 0 4 ,, "1 Ha ,, Schwi~che, t 5 Tage ,, )

Conjunctivitis He corneal 0 4 Monate ,, H 7 ,, O 4 ,, ,,

U n t e r den un te rsuch$en P r o b e n b e f a n d e n sich also 3 Gehirne, welehe yon Mensehen s t a m m t e n , welche wah rend ih re r Todeskrankhei~ Herpes - e rup t ionen gezeigt h a t t e m U n d doeh war in ke inem Fa l l e ein Virus nachzuweisen, welches mi t au then t i s ehem Herpesv i rus h ins ich t l ich de r be iden ffir die Iden t i f i z i e rung wesen t l i ehen W i r k u n g e n (Kera tocon junc- t iv i t i s , u n t e r t y p i s e h e n S y m p t o m e n a k u t l e t a l ve r laufende Encepha l i t i s ) i ibe re inges t immt h~t te , g a es lieB sich sogar konsta$ieren, dab aueh der his tologische Befund im Gehl rne der nach Mona t e n ge tS te t en K a n i n e h e n abso lu t nega t i v war .

a) Einige wenige schwach ausgebildete perivascul~ire Infiltrate waren bei diesem Tier vorhanden; die, ]~rber~ragung des Gehirnes auf die Cornea eines anderen Kaninehens ergab jedoch kein l~esultat, was bei der kurzen ~rist, die zwisehen Impfung und Exitus versr zu fordern war, falls es sich um Tod infolge yon Encephalitis herpetica gehandelt h~tte.

24 R. Doerr undE. Zdansky: Kritisches und Exporimontulles zur iitiologischen

Im Zusammenhalt mit den Angaben yon L6wenstein und Schnabel lassen diese l~esultate wohl den Sehlul~ zu, dab das Herpesvirus bei Individuen, die nieht an Encephalitis lethargica leiden, nur ganz aus- nahmsweise im Zentralnervcnsystem, Liquor oder Blut zu finden ist, und zwar auch dann, wenn bei den betreffenden t 'ersonen w~hrend oder kurz vor der Entnahme des zu prfifenden Materiales Herpes der Haut resp. der Schleimh~ute besteht bzw. bcstanden hat. V.611ig in Abrede stellen kann man solche Vorkommnisse mit Rficksicht auf die zwei positiven Befunde yon .Bastai nicht. Leider vermissen wir genauere Daten dariiber, wie groB die Zahl der Herpetiker war, deren Lumbalpunktate Bastai einer Pathogenit~tsprfifung am Kaninchen unterzogen hat. Indes betont Bastal ausdrficklich, dal3 die zwei posi- riven Liquores von Mensehen mit ausgedehntem Hautherpes herrfihrten und dab die Untersuchungen bei Individuen mit leiehtem Herpes negativ verliefen.

Jedenfalis liegt kein einziger Berieht fiber den einwandfreien Nach- weis yon Hcrpesvirus im Zentralnervensystem (Gehirn oder Liquor) von Menschen vor, welche nicht an Encephalitis lethargica erkrankt und die gleichzeitig frei yon Hcrpesefflorescenzen waren. Diese Tat- saehe fi~llt ins Gewieht, wenn man zu der Identit~tshypothese Stellung nehmen ~'ill, die ]a gerade darauf beruht, dal~ man aus Gehirn und Liquor bei Encephalitis lethargica Virusst~mme ableiten konnte, die sich vom Herpesvirus nicht abgrenzen ]ieBen. Die F~lle, yon denen diese Virusst~mme gewonnen wurden, zeigtcn eben (-con dem Falle Levaditis abgesehen) keine Herpeseruptionen; fiir die Stgmme ,,Basel I, I I und I I I " k6nnen wir das sicher, ffir den Stamm ,,Berlin" mit gr6Bter Wahrscheinlichkeit behaupten, da Schnabel zweifellos das Vorhandensein yon Herpes besonders erw~hnt haben wfirde. DaB man es hier immer wieder nu t mit einem akzidentellen Herpesvirus zu tun hat, dessen zufallige Anwesenheit im Ausgangsmaterial die i~tiologisehe Beziehung zur Encephalitis lethargiea blol3 vort~uscht, erseheint somit durchaus nieht plausibel. Eine Eventualiti~t mul3 man allerdings mit Rfieksieht auf gewisse Beobaehtungen y o n JLevaditi Und Nicolau erwi~gen; das Ausgangsmaterial k6nnte fiberhaupt yon jeder Art von Virus frei ge- wesen sein und die Versuchskaninchen k6nnten sich spontan in herpes- verseuchten 8tallungen infiziert haben, wobei das Operationstrauma (die Trepanation) durch Schaffung einer kfinstliehen Eintri t tspforto vermittelnd gewirkt haben wfirde. In der Ta t wurden ja fast alle ,,Encephalitisst~mme" du rch subdurale ~bert ragung von Gehirn oder Liquor auf Kaninchen gewonnen und in den meisten Insti tuten diirfte man wohl parallel fiber die J~tiolog~e des Herpes und der Encephalitis lethargica gearbeitet hahen. Doch wurde im Basler Inst i tut niemals die Entstehung einer typischen, akut letal verlaufenden Encephalitis

Erforschung des Herpes febrilis und der Encephalitis lethargica. 25

herpetica auf dem Wege einer spontanen Infekt ion t repanier te r Kanin- chen beobachtet, obwohl sieh die Zahl der zu den verschiedensten Zwecken operierten Ticre in die Hunder te bel~uft. Wir gingen sogar noch einen Schritt welter, indem wit 8 Kaninchen corneal mi t einem virulenten Herpess tamm infizierten und bei der Hhlfte der Tiere gleich- zeitig eine Trepanation und nachfolgende subdurale Injekt ion yon sterfler physiologiseher NaC1-LSsung ausfiihrten. Es liel) sich keine die Entstehung einer Encephalitis begfinstigende Wirkung des Sch/~del- resp. Hirntraumas feststellen.

Versuch.

Die Kaninchen H17~, Hl~8, H179 und His0 werden beiderseitig mit Herpes (cornealer Kaninchenpassagestamm) corneal infiziert. Unmittelbar vorherwurden die Tiere in der iiblichen Weise trepaniert und erhielten 0,2 ccm 0,85 proz. ~qaCl- L~sung subdural.

4 Kontrollkaninehen, H~81, Iffls~, Iffls3 und l=[is 4, werden nut beidseitig corneal mit derselben Virusprobe infiziert.

Alle 8 Tiere zeigen naeh 48 Stunden die tyl3ischen Symptome der Kerato- conjunctivitis herpetica.

�9 Bei HjT~ und H~so einerseits, bei His ~ und H:83 andererseits treten die Erseheinungen der akuten Encephalitis hinzu, die rasch letal abl~uft.. Die histo- logische Untersuchung der Gchirne der verendeten Ticre er~ibt in allen 4F/illen die bekanntcn u (miichtige 1)erivaskulgre Infiltrate, Infiltrationen der GroBhirnrinde, Glisherde).

Bei der Hi~lfte der trepanicrten nnd der nicht trepanierten Tiere bleiben dagegen akute nervSse StSrungen aus. Diese Kaninchen iiberlehen oder gchen spgter an interkurrenten Erkrankungcn ein.

II. Encephalitisvirus. Wie einleitend betont wurde, sind die verschiedenen Virusst~mme,

die man bisher durch subdurale Verimpfung yon menschlichem En- cephalitismaterial auf Kaninchen gewonncn hat, untcreinander nicht identisch. Umfangreichere und systematische experimentelle Vergleiehe aller Virusst~mme verschiedener Herkunf t wurden bisher nieht durch- gefiihrt; diese Aufgabe zu 15sen war auch uns nicht mSglich, einmal, weil die dem Basler Ins t i tu te zur Verffigung stehenden Mittel ffir diesen Zweek nicht ausreichten, dann aber auch, weil wir nicht in der Lage waren, uns yon s~mtlichen in Amerika, England, Frankrcich, Deutsch- land, Rumiinien, Polen, Schweden usw. isolierten St~mmen virulente Proben zu bcschaffen. Wir sahen uns daher genStigt, den Kreis der vergleichenden Untersuchungen einzuengen, indem wir die Virus- s tamme auf G r u n d der vorliegenden Literaturangaben in Kategorien einteilten, yon denen jede eine Anz~hl identiseher oder 'doeh sehr ~ihn- licher Vh'usarten itl Sich vereinte, und aus diesen Kategorien nur jene zweeks genauerer Analyse auswiihlten, die hinsichtlich ihrer Merkmale

261 R. Doerr und E. Zdansky: Kritisches und Experimentelles zur tttiologischen

am st/~rksten voneinander abweichen. Die grSltten Differenzen zeigten nun folgende 3 Gruppen:

a) die herpetiformen Virusst~mme (Levaditl, Doerr), b) die St/~mme yon Kling, Davide und Liljenqulst, c) das fiir Hunde pathogene Virus yon Koritschoner.

a) Die herpeti/ormen Viruss~mme.

/-Iierher gehSren die yon Levaditi in Frankreieh isolierten , die in der Sehweiz gewonnenen Sthmme ,,Basel I, I1 und I I I , ' (Doerr und seine i~_itarbeiter) und der Stature ,,Berlin", yon Schnabel in I)eutsehland geziichtetX).

Sic l assen sich dutch nachstehende Eigenschaften eharakterisieren: i: Die primiire Obertragung yore Menschen auf das Kaninchen

geling~, nicht bei allen Fhllen yon Encephalitis !ethargica, sondern stets nu t in einem geringen Prozentsatz kliniseh und anatomiseh sieher- gestellter Erkrankungen. Impf t man mit demselben Material mehrere Kaninchen subdural, so reagieren nur vereinzelte Exemplarc auf den Eingriff in typischer Weise.

2. D i e mi t Erfolg geimpften 'Kaninchen erkranken nach relativ ktirzer Inkubat ion (hath mehreren: Tagen) unter schweren eerebralen Symptomen. Die Impfkrankheit gleicht auff~llig der herpetischen Kaninchenencephalitis und endet wie diese in der Regel schon nach 1--2~giger Dauer letal. Der histologische Befund im Gehirn der ver- endeten Tiere besteht aus denselben Ver~nderungen,'die man auch bei der herpetischen Kaninchenencephalitis festgestellt hat (Zdansky, Levaditi und seine Mitarbeiter).

3. Vom primer infizierten Kaninehen li~Bt sieh der Infekt auf andere Kaninchen in praktisch unbegrenzter Folge weiter iibertragen, wenn man als virushaltiges Material das (in Glycerin konservierbare) Gehirn und als Infektionsmodus die subdurale Einspritzung bcnutzt (Kaninehen- passage).

4. Das Gehim der Kaninehenpass~gen erzeugt auf der scarifizierten Kaninchencornea eine der herpetischen ~hnliche Keratoeonjunctivitis, an die sich of t eine (keratogene) Encephalitis der corneal infizierten Versuehstiere anschliellt.

5. ~berleben corneal infizierte Kaninchen, so sind die abgeheflten Hornh~ute gegen sp~tere Insertion von Herpesvirus refrakt~r oder

1) Zauda erw~hnt in einer Diskussion zu einem Vortrage yon Koritschoner, dal] er gemeinsam mit Y, uger aus dem Liquor eines Encephalitiskranken einen wei$eren Stature gewinnen und in lis Passage fortztichten konnte, welche sich im gekreuzten Immuniti~tsversuch so verhielt, dab drei mit demselben ge- impfte Kontrollkaninchen naeh 5--6tKgiger InkulJation unter typischen Er- scheinungen zugrunde gingen, w~hrend ein tterpesimmuntier dutch 3 Wochen gesund blieb (Wien. klin. Wochensehr. 1923, S. 386).

Erforschung dee Herpes febrilis un~ der Encephalitis iethargica. 27

nur in sehr vermindertem Grade empf~nglich. Umgekehrt schiitzt der Ablauf der herpetisehen Corneallnfektion gegen die nach/olgende corneale Insert ion der in diese Gruppe geh6renden Encephalitisstiimme; Tie~e mit ausgehefltem I-Ierpesinfekt vertragen ferner die flit normale KontroUen t6dliche subdurale Injekt ion yon encephalitisehem Passage- virus.

6. Encephalitisches Kaninchenpassagevirus dieser Kategorie ist fiir 1VIeerschweinchen und weiBe MiSuse bei subduraler (intracerebraler) Ein. verleibung pathogen. Riickiiberr au~ das Gehirn und die Hornhaut des Kaninchens wurden mi t Erfolg ausgefiihrt.

7. Als neues Merkmal kSnnen wir noeh auf Grund unserer Er. ~ahrungen anfiihren: das Fehlen der Pathogenit~t fiir den t tund.

Versuch. FAn weiBer, stichelhaariger Hund yon 9,4 kg, 41/3 Monate alt, erhiilt naeh

~Injektion yon 0,03 l~orphin + 0,003 Atropin in Ch]oroformnarkose Encephalitis- virus ,,Basel I I I " (Gehiru veto Passagekaninchen GT~) intracerebral und bleibt dauernd symptom~rei.

Dasselbe Virus wird zur Kontrolle auf das Kaninchen G77, und zwar auf die beiden Corneac des Tieres iibertragen. Sehon am folgenden Tage sieht man eine Infiltration der Impfstriehe; naeh 48 Stunden hat sich beidseitig eino intensive Keratoconjunctivitis entwickelt. Am 9. Tage naeh der cornealen Infektion Z~hne. knirschen bei stumpfem, apathisehem Verhalten. Am 10. Tage liegt das Kaninehen auf der Seite, ist aber unruhig und wirft sieh bin und her; am Naehmittage des 10. Tages Exitus. Das Gehirn erweist sieh bei der Obduktion als leieht hyperi~misch; aerobe und anaerobe Kulturen yon der Impfstelle bleiben steriL Histologisch: eneephalitisehe, ziemlich intensive Ver~nderungen (diffuse zellige Infiltration, perivaseulAre Infiltrate).

Auch in dieser Beziehung konstat ier t man somit eine ~Jberein- s t immung der EneephalitisstAmme dieser Gruppe mit dem Herpes- virus, welches weder nach eornealer noeh naeh subduraler Einverleibung beim Hunde hal ter (Versuehe yon Blanc und Caminopetros).

Wir waren natlirlich bestrebt, die Zahl der herpetiformen En. eephalitisst~mme zu vergrSl~ern, indem wir im Laufe des Winters 1922/23 und im Friihjahr 1923 alles erreichbare Material yon Encephalitis lethargica (Liquor und Gehirn) zu neuen Ubertragungen auf Kaninchen benutzten. I m ganzen konnten wit 4 Gehirne und 2 Lumbalpunkta te un~er- suchen; yon allen F~llen, mi t Ausnahme yon Fall 6, liegen Obduktions- protokolle vor, so dab die Diagnose nieht nur klinisch, sondern aueh pathologisch-anatomiseh gesichert ist; es hande l t sioh:

1. um den Liquor des Falles ,,Riidin", 2. um das Gehirn des gleichen Falles (obduziert am 12. I I . 1923 in

Basel), 3. um das Gehirn des Falles ,,Hollinger" (obduziert am 14. I I . 1923

in Basel),

28 R. Doerr und E. Zdansky: Kritisches und Experimentelles zur ~atiologischen

4. um das Gehirn des Falles ,,EngstrSm" (obduziert am 5. II. 1923 in Sehweden),

5. um das Gehirn des Falles , ,Hogander" (obduziert am 24. VI. 1922 in Schweden),

6. um einen Liquor, der uns aus Zfirich iibersandt worden war. 1. wurde uns yon Prof. St(ihelin, 2. und 3. von Prof. R. R6ssle (Basel),

4. und 5. yon Dr. Klin 9 (Stockholm), 6. yon Prof. JL6//ler (Ziirieh) in dankcnswerter Weise zur Verfiigung gestellt. Probe 6 betrifft einen Fall, der vor 4 Jahren an Encephalitis erkrankt war und zur Zeit der Entnahme (Ventrikelpunktion) nur noch Residuen des urspriinglichen Prozesses in Form yon Hemitremor der linken GesichtshMfte und der linken oberen Ex t r emi t i t sowie in Form einer eigenartig hisi t ierenden Sprache darbo~; hier durfte man sich daher auf ein negatives Ergeb- nis der Tierversuche a priori gefal]t machen. Dagegen stammten die Proben 1--5 yon rezenten, letal abgelaufenen Erkrankungen; 1--3 wurden frisch, 4 und 5 nach arbeitet.

Obwohl wit mit diesen 16 corneal impften, hat ten suehe ein positives l~esultat anderer Ste]le (Schweiz. reed. haben.

l~ngerer Konservierung in Glycerin ver-

6 Proben 28 Kaninehen cerebral und wit doch nut bei einem einzigen Ver- zu verzeichnen, fiber das wir sehon an Wochenschr. 1923, Nr. 14) kurz referiert

Es handelte sich um das Kaninchen G19s, welches am 9. XI. 1923 mit dem Gehirne des in Schweden obduzierten l~alles ,,Hogander" beidseitig corneal geimpft wordcn war. Es zeigte 48 Stunden sp~ter eine doppelseitzge Keratoconjunctivitis, die in den n~chsten Tagen noch an Intensitig erheblich zunahm. 6 Tage naoh der cornealen Infektion t ra t eine ttemiplegie der linken K6rperseite auf, verbunden mit groBer Unruhc. Die Lihmungen gingen wieder zurtick; dagegen stellten sieh am 11. Tage Man~gebewegungen nach links ein, das Tier rennt an verschiedene Hindernisse wie blind an und knirschg mit den Ziihnen; opisthotonisches zuriickziehen des Kopfes, M~innchenstellung. Exitus am 20. Tage. / )er histologische Befund im Gehirne entsprach dem Bilde eines protrahierten encephalitischen Prozesses und war aus prolifer a- tiven Ver~nderungen und Res~en bzw. Nachschfiben der zelligen Ex- sudation kombiniert.

]:)as im Cornealgewebe und im Conjunctivalsekret yon G19s ent- haltene Virus liel3 sich nun unbegrenzt yon t{ornhaut zu Hornhaut weiter iibertragen. Die .Augenerkrankungen hat ten in allen diesen Passagen das typische Gepr~ge. Die meisten der corneal infiziergen Tiere fibcrlebten; nur 3 (D~i, Di04 und Dns ) gingen spontan nach 17, 18 und 44 Tagen ein, wobei 2 (DTi und Dns ) fortschreitend abmagerten, w~hrend bei OlO 4 der charakteristische encephalitische

Erforschung des Herpes febrilis und der Encephalitis lethargica. 29

Symptomenkomplex auftrat. Die 3 spontan verendeten Kaninchen zeigten im Gehirne schwere histologische Ver~nderungen, deren Art und In- tensiti~t der Dauer der Erkrankung korrespondier~e; die iiberlebenden wurden nach Monaten getStet und wiesen entweder einen negativen histologischen Hirnbefund auf oder liel~en Residuen einer fiberstandenen Encephalitis in Form sp~rlicher bis vereinzelter perivascul~rer Gerbil infiltrate und kleiner Gliaherdchen erkennen. Bei einem der iiber- lebenden Tiere (G1) kam fibrigens der Ablauf der Encephalitis auch kliniseh (durch eine transitorische Hemiplegie) zum Ausdruck. Die nachstehende Tabelle liefert einen ~berblick fiber die gesamten yon Gl~ 8 abgeleiteten cornealen Passagen ( + bedeutet typische Kerato- conjunctivitis, -- negative oder zweifelhafte I~eaktion der geimpften Augen, E einen positiven histologischen ttirnbefund).

Tabelle.

Gl~s + E J

H161 - - H16 3 "+ .L

bso + E D~s + E

Gl~t +

D3~ - -

Gig 0 + E G 1 + E

G~5--'"

G,s, + E L

D:I + E t

])114 -~ D l l 8 -~- E

L I)11~ + Du. + Dlo~ + E

l~iickiibertragungen des Virus mit dem Gehirne der an keratogener Encephalitis eingegangenen Kaninchen auf die Cornea oder das Gehirn anderer Kaninchen wurden bei D71 und D104 ausgefiihrt und ver- liefen wie folg~:

Ver~tch.

Virushaltiges Material: Gehirn des Kaninchens O n. GI~, corneal infiziert, positiv,

G127s s~ ~ ~

GI~, ,, ,, zweifelhaft, M48 . . . . . positiv (Augensekret auf G1~2 corneal verimpft, gleich-

falls positiv), G~9, cerebral ,, positiv, G130, ,, ,, ,, GIsl . . . . . negativ.

30 R. Doerr und E. Zdansky: Kritisches und ]~xperimentelles zur atiologischen

Versuch. u162 Material: Gehirn yon Dlo4.

Gla, cerebral infiziert, positiv, G~l . . . . . negativ, G62, ,, ,, ,,

Das Gehirn yon Gls wurde welter subdural iibertragen auf: GI: s mit negativem und auf G~24 ,, positivem Erfolg.

Encephalitis konnte somit nicht nur durch corneale, sondern auch durch subdurale Verimpfung virushaltigen Materiales hervorgerufen werden. In ersterem Faile stand die Schwere der Hirnaffektion in keinem Verhi~ltnis zum Grade der I tornhauterkrankung. D~I z. B. reagierte auf die eorneale Infektion nur mi~ einer leiehten, yon sp~rlieher Eitersekretion begleiteten Keratoeonjunctvitis des einen Auges, so dab erst die MSgliehkeit einer weiteren Passage die positive Bewertung der Lokalsymptome gestattete; trotzdem ging das Tier schon nach 15 Tagen ein und bet histologiseh das Bild der akuten, exsudativen Encephalitis.

Der klinische Ablauf der Eneephalitiden gestaltete sich rech~ ver- sehieden und zeigte aile l~bergKnge yon der akuten, in kurzer Fris~ letal endigenden Erkrankung, wie sie bei der herpetisehen Kaninehen- encephalitis die Regel ist, his zur vSllig symptomlosen Latenz und zum Ausgang in Heilung. Im allgemeinen lie$ sieh ein deutlieher Parailelismus zwischen der Akuit~t und Intensit~t der intra vi tam aufgetretenen nerv5sen St5rlmgen und dem histologisehen Befund konstatieren. Die fiberlebenden mid erst naeh mehrmonatiger Beobachtung getSteten Tiere wiesen oft nur vereinzelte Rundzelleninfiltrate um Gef~l]e des Grol]- und Mittelhirnes auf, gelegentlieh auch Residuen stattgefundenen Gewebszerfalles; bei den akut eingegangenen Kaninehen fanden sieh dagegen in den Hirnh~uten und im Inneren der Hirnsubstanz alle Zeichen der akuten, exsudativen Entzfindung und regressiv~n Meta- morphose. Die Existenz derartiger Abstufungen in der Wirkung eine~ und desselben Virus auf das Gehirn derselben Tierspezies l~flt es jeden- fails nieht als geraten erseheinen, dem Kri ter ium der Intensi~it der experimentell hervorgerufenen ]Eneephalitiden eine allzu grebe Be- deutung fiir die Differenzierung der verschiedenen eneephalotropen Virusst~mme einzur~iumen, wie das z. ]3. Kling getan. Virulenzunter- sehiede verschiedener Sti~mme der gleichen Virusart und die variierende Empf~ngliehkeit der infizierten Individuen fallen gerade bei den en- cephalotropen Virusarten viel zu sehr in die Wagsehale, wofiir ja aueh die kilnisehe Kasuistik der Encephalitis lethargiea und die bei dieser Krantrheit erhobenen anatomischen Befunde reichhaltige Belege liefern.

Die yon Kling beschriebenen Kn6tehen (miliaren Granulome) and die yon Doerr and Zdansky in diesen KnStehen entdeckten Parasiten

Erforschung des Herpes febrilis und del" Encephalitis lethargica. 31

konnten bei den durch das Virus , ,Hogander" erzeugten Kaninchen- encephalitiden in keinem einzigen Falle naehgewiesen werden. Der Stamm war somit mit den von.Kling, Davide und Lil]enquist gewonnenen Passagevirusarten (siehe welter unten) keinesfalls identisch; er gehSrte vielmehr in die Gruppe der herpetiformen Eneephalitissti~mme, da sich zeigen lie~, dab der Ablauf einer echten herpetischen Keratoconjuncti- vitis gegen die corneale Infektion mit , ,Hogander"virus sicher schiitzt.

Versuch. Die Kaninchen D~5, D~T and DTs waren am 14. November 1922 mit

tferpesblaseninhalt beidseitig corneal infiziert worden und hasten s/tmtlich nach 24---48stiindiger Inkubation mit heftigen Keratoconjunctivitiden reagiert, welche bei D77 und DTs vSllig abhcilten, w/ihrend bei D u am rechten Auge eine weillo Narbe der Hornhaut zuriickblieb.

Die Kontrollen D104, Dl~2 und D~a waren nich$ vorbehandelt. Am 5. Dezember wurden alle 6 Kaninchen beidseitig mit einem Gemisch

der Augensekrete yon Dn4 und D:_,~ (corneale ,,Hogander".Passagen) in der iiblichen Weise infiziert.

Die Augen von D75, D77 und DTs zeig~en keinerlei Reak$ion. Bei D10a, Dn2 und DlI~ traten dagegen nach 3---4tfi~giger Inkubation

beidseitige schwere Keratoconjunctivitiden auf.

Resiimee: Von 44 teils cerebralen; teils cornealen ~bertragungen menschlichen Encephalitismateriales verschiedener Provenienz haftete nut eine einzige, und zwar primer auf der Cornea eines Kaninchens. Das auf diese Weise gewonnene Virus erwies sich als herpetiform. Dan verimpfte Material war das Gehirn eines in Schweden diagnostizierten und obduzierten Falles yon Encephalitis le'thargiea. Die Reaktion brat bei dem infizierten Tiere au] beiden Augen nach der typischeu kurzen Inkubation auf. Es sei noch erganzend hervorgehoben, dab mi$ demselben Material (Gehirn des Falles , ,Hogander") auger G19 s noch 4 weitere Kaninehen corneal und 5 subdural geimpft wurden; bei keinem dieser 9 Tiere waren lokale oder allgemeine Symptome yon seiten der

A u g e n oder des Gehirnes z u beobaehten, und als die Kaninehen naeh Monarch getStet und das Zentralnervensystem histologiseh untersucht wurde, fehlten anatomisch naehweisbare eneephalitische Ver~nderungen g~nzlieh. Eine intravitale oder postmortale Diagnose der Encephalitis lethargica dutch den Kaninchenversuch erscheint unter diesen Urn. st~nden natiirlich ausgeschlossen.

Dieses schwierige und geradezu ausnahmsweis e Haf ten der primi~ren ~)bertragung yore Menschen auf das Kaninchenkonnten andere Autoren nicht konstatieren. Es geniigt, wenn wir in dieser Beziehung auf die Angaben yon Loewe, Straufl and Hirsh/eld, Thalhimer, Zylberlast.Zand, Mc Intosh usw. verweisen; mehrere der genannten Autoren verzeichneten einen derar~igen Prozentsatz positiver Ergebnisse, dal3 sie das Kaninehen- experiment Ms diagnostisches Verfahren direkt empfehlen. Es ist

32 R. Doerr und E. Zdansky: Kritisches und Experimentelles zur ittiologischen

allerdings zu berficksichtigen, da~ ein erheblicher Tell der betreffenden Versuche mit dem Fil trate des Nasenrachensekretes vorgenommen wurde, in welchem das auch bei Gesunden h~ufig vorkommende Herpes- bzw. Speichelvirus enthalten gewesen sein konnte. Aber selbst nach Abzug dieser Quote bleibt noch immer eine groBe Zahl positiver Er- gebnisse iibrig. So verimpften z. B. Szymanowsky und Zylberlast-Zand ein eneephalitisches Meuschenhirn auf 6 Kaninchen, yon denen 5 spontan eingingen; das 6. iiberlebte zwar, zeigte jedoch, als es 6 Monate sp~iter get6tet wurde, charakteristisehe histologisehe Ver~nderungen. Von 2 ~bertragungsversuehen mit dem Lumbalpunktat eines anderen Falles yon Encephalitis lethargica verliefen beide positiv. Mc Intosh konnte durch cerebrale Verimpfung der Gehirne yon 5 Kranken 3mal den charakteristischen Symptomenkomplex beim Kaninchen erzeugen; yon 3 Liquores erwies sich einer als virulent. Dabei muB speziell betont werden, dab die Kanineheninfektionen, die Mc. In~osh erzielte, zum Tell sehon naeh 5--6 Tagen letal endigten und nur zum Teil symptom- los und chronisch verliefen. Das gleiehe gilt ffir einen Bericht yon .Loewe und Straufl, welche die Liquores yon 16 Encephalitikern 29 Ka- ninehen intraeerebral in Mengen yon 0,25--1,0 cem injizierten; 15 von den 29 Tieren zeigten ,,typische" histologische L~sionen und 11 yon diesen 15 verendeten spontan innerhalb yon g, 3 binnen 6 und I binnen 8 Tagen; bei 12 yon den 16 Lumbalpunktaten best~tigte der Tierversueh die klinische Diagnose. Thalhimer hatte bei 7 Gehirnuntersuchungen 100%, bei 45 Lumbalpunktaten 85% und bei 5 Untersuchungeu yon Nasenrachenwaschwasser 100% positive Resultate; die intrakraniell ge- impften Kaninchen gingen nicht so raseh ein wie in den Versuchen yon Loewe und Strau[3, aber doch immerhin nach 2--8 Wochen (zitiert nach einem Referate yon Schnabel) usf.

Wir gestehen unumwunden zu, dab uns die vorstehend wieder- gegebenen ])aten vorl~ufig vollkommen unverst~indlich sind. ])aft die yon den genannten Autoren gewonnenen Virusst~mme yon den her- petiformen St~mmen yon Levaditi, Doerr, Berger, Schnabel, Lauda und Luger mehr oder weniger abwiehen, ~ndert ja nichts an der Tatsache, daI~ das Gehirn und der Liquor yon Encephalitikern anscheinend leieht und sehr regelmiii~ig auf Kaninchen fibertragbar war und dab der Impferfolg so deutlieh in Erscheinung trat . Weder akute, raseh letal verlaufende Impfencephalitiden noeh die positiven histologischen Be- funde der ,,infections inapparentes" h~tten sich unserer Aufmerksamkeit entziehen kSnnen, gleiehgiiltig, dutch welche Virusart sie bedingt waren. Und doch lag die Saehe bei unseren Versuchen so, dal~ die Mehrzahl der Ubertragungen yore Menschen auf das Kaninchen keinen Erfolg hat te (genau wie bei Levaditi) und dal~ doff, wo sich Wirkungen einstellten, das in Passagen fortziichtbare Virus ausnahmslos die Charaktere eines

Erforschung des Herpes febrilis und der Encephalitis lethargica. 33

herpetiformen Stammes in dem hier pr~zisierten Sinne besaB. ~brigens stimmen die Resultate jener Experimentatoren, die nieht auf dem Boden der Identit~tshypothese stehen, nicht einmal untereinander iiberein. Das ergibt sich bereits aus der fliichtigen Gegeniiberstellung der einzelnen Beriehte, indem z. B. McIntosh sowie Loewe und Strau[3 den Tod der Kaninchen in der Regel naeh einigen Tagen eintreten sahen, Thalhimer naeh mehreren Wochen, Bessemans und van Boeckel am Ende der 3. bis 4. Woehe. Alle derartigen Differenzen rein willkfirlich auf ,,Virulenz- unterschiede" zurfiekzufiihren, haRen wir fiir unzul~ssig; die E n - eephalitisfhlle, yon denen das Material ffir unsere negativen Versuche entnommen worden war, hat ten zum Teile einen schweren, bald zum Exitus fiihrenden Verlauf gezeigt und waren nicht nur als sporadisehe Infektionen, sondern in Zeiten ausgesprochen epidemischer Verbreitung aufgetreten. Besse~nans und van Boeckel verarbeiteten Material aus einer belgischen Encephalitisepidemie (Arch. mgd. belges 1922, Nr. 4); sic verimpften 5 Gehirne, 5 Lumbalpunktate, 2 Proben yon Serum resp. Vollblut, 2 Ventrikelflfissigkeiten, einen Urin und ein StuhlfiRrat auf 61 Kaninchen und 30 Mecrschweinchen; 70% der Tiere fiberlebten ohne Symptome (Sbiehproben ergaben negative histologisehe Hirnbefunde), 20% erlagen interkurrenten Krankheiten und nur 10~/o (durehvcegs mit Gehirn oder Liquor cerebral geimpfte Tiere) verendeten naeh 3 bis 4 Woehen und zeigten (nieht sehr hoehgradige) histologische Ver- ~nderungen; mit dem Gehirne der letztgenannten Tiere gelang die weitere ~Jbertragung in :Form subduraler Passagen. Mit der Annahme von Virulenzunterschieden klart man somit d i e Widersprfiche nicht alff; eher k6nnte die Technik der ~Jbertragung auf die Versuehstiere (speziell die hltraeerebrale bzw. subdurale Injektion) yon den Ex- perimentatoren in wechselnder Art gehandhabt worden sein.

b) Die Passagestgmme von Kling, Davide und Liljenquist.

Die Passagest~mme yon Kling, Davide und Liljenquist zeiehnen sich nach den Angaben dieser Autoren aus:

I. Dureh die fehlende Pathogenit~t fiir 1VIeerschweinchen und wei~e M~use.

2. Sic erzeugen auf der Kaninchencornea nicht die fiir das Herpes- virus typische Augenerkrankung, sondern nur eine unbedeutende ,,Ver- diekung"l).

x) Dieses negative Merkmal w~re an und fiir sich nut als ffradueUe (quantitaZive), nicht aber als wesentliche (qualitative) Differenz gegeniiber den herpetiformen Eneephalitisst~mmen zu bewerten, ein GesichSspunkt, der nich~ nur (fir die St~imme yon Davide, Kling und Izil]er~tuist, sondern auch fiir die anderen, nicht ,,keratoge- nen" Encephalitisvira (z. B. jene yon Besseman~ und van Boec~l, Danila und Stroe, Szymanowskl und Zylberlast.Zand usw.) Gfiltigkei~ besitzt und dutch eine

Zeitschr. f. Hygiene. Bd. 102. 3

34 R. Doerr und E. Zdansky: Kritisches und Experimentelles zur atiologischen

3. Sie rufen bei cornealer oder subdura ler Ver impfung auf K a n i n c h e n

ungemein chroniseh, meist vSllig symptomlos ver laufende Eneepha l i t iden hervor, die sich mi t dem Gehirne der naeh mehreren Monaten getSte ten Tiere auf andere K a n i n c h e n f iber t ragen lassen.

4. Histologisch f inder m a n im Gehirn der getSteten Tiere eine aus- schlie$1ieh monocyti~re Gewebsreakt ion u n d knStchenar t ige Herde, die aus Epi theloidzel len und L y m p h o e y t e n aufgebaut s ind und im Z e n t r u m oft nekrot ischen Gewebszerfall zeigen.

5. Es ist n ich t mSglich, mi$ diesen Sti~mmen gegen die In fek t ion mi t Herpesvirus zu immunis ie ren .

Kling u n d seine Mitarbei ter ve r t r e t en die Auffassung, da$ nu r diese

ganze Reihe yon Erfahrungen und ]~xperimenten motiviert werden kann. Hat man doch festgestellt, dal3 sogar die PathogeIfit~Lt der echten Herpesst~mme ftir die Kaninchencornea innerhalb weiter Grenzen sehwanken kann und daf~ es Tierspezies (Ratten und M~use) gibt, deren Hornhaut auI die Insertion yon Herpesvirus werSg oder gar nieht reagiert, obwohl die Infektion halter und auf das Zentralnervensystem iibergreift; ebenso ist es bekannt, dall die Infektiosit~t der Herpesst~Lmme fiir das Gehirn des Kaninehens dem Grade nach yon Stature zu Stamm variiert. Bezeichnet man die Affinit~t zur Cornea als Ektodermotropie, jene zum Zentralnervensystem als Neurotropie, so wird man also, fails man eine gentigend groBe Zahl yon Herpesst~mmen untersucht, alle mSgliehen Kombi- nationen dieser beiden Eigenschaften feststellen kSnnen, die als flieSende Uber- gange zwisehen die beiden denkbaren Extreme (reine Ektodermotropie, aus- sehlie$1iche Neurotropie) eingesehaltet sind (Levaditi). Hat man eine bestimmte Kombination aus irgendeinem Material isoliert, so lallt sich dieselbe in dem Sinne veriindern, dab man eine der beiden Eigenschaften auf Kosten der anderen ver- sti~rkt; Mittel zu diesem Zweck sind in der Passage in einer der in Betracht kommen. den Gewebsarten (tVicolau und Poincloux, Levaditi u n d seine Mitarbei~er), in der Abimpfung yon M~terial aus bereits abheilenden Infekten der Cornea oder sogar in physikalischen Einfliissen (Konservierung in Glycerin, Aufbewahren in Bouillon bei 37 ~ C) gegeben (Danila und Stroe), Wenn das Virus der Ence- phahtis lethargiea tats/iclflich mit dem tterpesvirus nahe verwandt oder identiseh ist, so wird man a priori erwarten diirfen, diesen Verh~ltnissen auch bei den aus encephalltlschem Ma,terlal isolierten St/s zu begegnen; dat] solehe Sti~mme yon I-Iaus aus mehr neurotrop, die Herpesst~mme dagegen mehr ektodermotrop (keratogen) sind, wiirde gleichfalls durchaus natiirlich sein. In der Tat haben verschiedene Autoren Beobachtungen gemacht, welche ga,nz in diesem Sinne zu deuten sind (Levaditi und seine Mitarbeiter)..Danila und Stroe gewannen sogar yon einem mit Herpes behafteten Encephalitiker drei St/~mme, einen aus dem Nasopharynx, einen aus kiinstlich erzeugten Hautblasen und einen aus den spontan entstandenen Herpesblasen, yon denen die beiden ersten fast rein neurotrop waren, w~hrend der dritte beim Kaninchen sowohl Keratoeonjunctivi$is wie Encephalitis hervorrief. Es ist klar, dal] ein vollst/indiger Mangel oder eine rudiment~re Aus- bildung der Infektiosit/~t fiir die Kaninehencornea die Ausfiihrung gekreuzter Immunit/itsversuche zwischen Herpes- und Encephalitisst/~mmen sehr erschweren mull. - - Die Sonderstetlung der Klingsehen Stiimme und ihr seharfer, yon Klin9 selbst stark betonter Gegensatz zu den herpetiformen Eneephalitisstgmmen beruht aber keineswcgs allein auf ihrer ausschliel~lichen, iibrigens nut sehwaehen Patho- genit/~t fiir das Gehirn des Kaninchens.

Erforschung des Herpes febrilis und der Encephalitis lethargica. 35

St~mme AbkSmmlinge des eehten Virus der Encephalitis lethargica seien, w~hrend die herpetiformen, yon Levaditi, Doerr, Berger und Schnabel geziichteten Virusarten mit dem Erreger der Erkrankung des Menschen niehts zu sehaffen haben. Es ist klar, dal~ die erste Hi~lfte dieser Behauptung, falls sie isich verifizieren liel]e, hinreichen wiirde, um die zweite zu rechtfertigen. Alle anderen Einwi~nde, die Kling gegen den encephalitischen Ursprung der herpetiformen Virusarten er- hoben hat, sind hingegen nicht stichhaltig und wit halten es daher fiir iiberfltissig, dieselben einer Krit ik zu unterziehen.

Um uns von der Natur der Klingschen Passagevira zu fiberzeugen, ersuchten wir Kling, uns einige seiner Sti~mme und etwas histologisehes Material zu iiberlassen, eine Bitte, die in zuvorkommender Weise erfiillt wurde. Wir erhielten:

a) Das Passagevirus ,,Karl Y. E ." (in Glycerin konserviertesKanin- chengehirn), abgeleitet aus dem LumbaIpunktat eines 30 Jahre alten Mannes, der im Dezember 1920 eine akute Encephalitis durchgemacht hatte. Das iibersandte Material entsprach der 2. Kaninchenpassage und stammte yon den Kaninehen 663 und 664, die am 30. V. 1922 in Schweden geimpft und am 6. X. 1922 getStet worden waren.

Dazu geh6rten 2 nach van Gieson gef~rbte Frontalschnitte durch das Gehirn des Kaninchens 664.

b) Das Passagevirus ,,F", abgeleitet aus dem Gehirne eines im Februar 1921 verstorbenen Falles yon Encephalitis lethargica; 3. Kanin- chenpassage (Kaninchen 436 und 438, am 20. XI. 1921 geimpft, am 30. VI. 1922 getStet).

Dazu 2 nach van Gieson gefiirbte Frontalschnitte dureh das Grol3- hirn des Kaninchens 436 und ein gleichgefi~rbter Schnitt dureh die Olivengegend des menschlichen Ursprungsgehirnes.

c) ])as Passagevirus , ,H" (Henrikson), 8. Kaninchenpassage. Dazu ein GroBhirnfrontalschnitt und ein Schnitt durch die Vierhiigel

eh~es Kaninchengehirnes der 1. Passage, 2 Grol~hirnsehnitte des Ka- ninchens 700 der 8. Passage und mehrere Schnitte durch die Vierhiigel desselben Tieres; ferner ein Sehnitt durch die Vierhiigelregion des menschlichen Ursprungsgehirnes.

Wie wir schon an anderer Stelle kurz mitgeteilt haben, fanden sich in einer Anzahl der Klingsehen Originalsehnitte durch das Gehirn der schwedischen Passagekaninchen (neben monocy~ren In:[iltraten der weichen Hirnh~ute und der Gef~scheiden der Hirnsubstanz) die yon Kling fiir typisch erklitrten KnStchen, und zwar vorwiegend im Mark- lager und in der GroBhirnrinde. Ihr zelliger Aufbau entsprach den Angaben, die Kling (Cpt. rend. des s~ances de l~ soc. de biol. 87, 1179f.) ver6ffentlieht hatte, nur dal3 wir unter den epitheloiden Elementen der zentralen Anteile dieser Granulome auch Riesenzellen vom Typus der

3*

36 It. Doerr und E. Zdansky: Kritisches und Experimentel]es zur atiologischen

FremdkSrperriesenzellen naehzuweisen vermochten. Nach Umfarben der Schnitte mit Fuchsin-Methylenblau t ra ten blaurStlich tingierte, ovoide bis sichelfSrmige Gebilde von 1,5--3 /~ Li~nge hervor, die in ihrem Innern eine kerni~hnliehe Differenzierung erkennen lieBen; diese Gebflde lagen, in Haufen gruppiert, grSl~tenteils in den zentralen, nekrotischen Par~ien der Granulome, zum Teile aber such intrazellul~r in den noeh gut erhaltenen epitheloiden Zellen.

Die KnStehen und ovoiden Gebilde waren in den Gehirnen der Kaninchenpassagen des Virus , ,Karl Y. E ." und des Virus , ,H." (1. und 8. Gene ra t ion )zu sehen, fehlten dagegen in den Schnitten dureh die menschlichen Ursprungsgehirne. Wir betonten in unserer ersten Notiz, dab es sich bier um einen der Encephalitis lethargica humans fremd- artigen morphologischen Befund handle und ~uBerten die Vermutung, dab die yon Kling beobachtete Granulomatose eine yon der Encephalitis lethargies unabh~ngige parasitiire Erkrankung der Kaninehen sein k6nnte'. ~ b e r die Na tur der ovoiden Gebilde spraehen wir uns zuniichst nieht bes t immt aus, da wir das Ergebnis eigener Versuehe mit den schwe- disehen passagest~immen abwar ten wollten; wir hoben nur die groBe Ahnlichkeit dieser Gebilde mit Mikroparasiten hervor.

Die Resultate der in Basel ausgefiihrten Obertragungen der sehwe- disehen Passagest~mme auf Kaninchen sind in den folgenden Tabellen zusammengestellt .

Tabelle. Versuehe mit dem Passagevirus ,,Karl Y .g . "

Bezeich- In terval l zwi- nung des Infektions- Klinische schen Infektion Versuchs- modus Symptome und TStung

tieres des Tieres

D2a cerebral keine 4 Monate Dss ,, ,, 31/~ ,, Dg I ,, ,, 4 , ,

A s . ,, 8 T a g e D4s . . . . 4 Monate

D K ,, ,, 4 ,,

Da7 Corneal ,, 6 ,, :Dis , , , , 4 ,,

Dis4 . . . . 31/2 ,,

Histologischer Befund im Gehirn det getSteten Kaninohen

n e g a t i v

P~

~ 0 8 ~ i v ; G e f ~ B i n f i l t r a t e u n d e i n k le i -

ncs, aus Rund- und GliazeUen be- stehendes Kn~Zchen ohne zentrale Nckrose.

positiv; Gefitl]infiltrate und zahl. reiche Kn6tchen im Hippocampus und in der GroBhirnrinde mit be- ginnender zentraler Nekrose.

negativ

positiV; ein einziges typisches Kn6t- chen mit zentraler l~lekrose; auBer- halb der nekro~ischen Partien ein Haufen siehelfSrmiger, anseheinend kernhaltiger KSrperchen.

Erforschung des Herpes febrilis und der Encephalitis lethargica. 37

Bezeich- nung des Versuchs-

tieres

Dsl

Ds~

D83 99

Infektions- modus

cerebral

Tabdle. Versuche mit dem Passagevirus , ,F".

Interva]l zwi- Klinische schenInfektion .Hist~176 Befund Symptoms und TStung z m Oehirn der get6teten

des Tieres Kaninchen

keine 13 Tags negat iv (weg. Schnupfen vorzei t ig gct~t.)

nach 11 Tagen 22 Tags akute, leukocyt~re En- Hemiplegie; (spontaner cephalitis; keine KnSt-

Schiidelpblegmone. Exitus) then keine 21 Tags positiv; sp~rliehe Ge-

(spontaner faflinfiltrate, Herde Exitus) yon proliferierenden

Gliazellen und Rund- zellen. Keine KnSt. Ct~egt.

Ds4 . . . . 4 Monate negativ Dso ,, ,, 31/s ,, ,, D~ ,, ,, 2 ,, ,, G 4 corneal ,, 2 ,, positlv; Gef~13infiltrate

in l~inde und Stature, monocyt~re Inf i l t ra te der Menin~en. Zell- reiches KnStchen ohne N e k r o s e mit sichelf6rmigen KSr- perchen.

Dss . . . . 11/2 ,, negativ

Um fiber die Frage AufsehluB zu bekommen, ob der spontane Exitus der Kaninchen Ds~ und D~ durch eine fibertragbare Encephalitis verursach~ wurde oder irgendwelchen anderen Einfliissen zur Last zu legen war, wurden die Gehirne der beiden Tiers cerebral auf gesunde Kaninchen verimpft und zwar:

das Gehirn yon Ds2 au]: Bezeich-

hung des Infektions- Versuchs- modus

tieres

B12 cerebral keine

daz Gehlrn yon D83 au/: D~s cerebral keine G7 ,, ,,

Intervall zwi- Klinische schen Infektion His~ologischer Befund Symptoms und Tftung im Gehirn der get5teten

des Tieres Kaninchen

3 Monate negativ

S5 ~9 7~

$8 , , ,7 Glo ,, 7, G O corneal 7,

31/2 Monate negativ 9 Tage ,, (spontaner

Exitus) 41/2 Monate ,, 41/2 . . . . 41/2 . . . . 4~I~ . . . .

38 R. Doerr und E. Zdansky: Kritisches und Experimentelles zur atiologischen

TabeUe. Versuche mlt dem Passagevirus ,,H" (8. Generation).

Bezeich- Intervall zwi- nung des Infek~lons- Klinische schen Infektion Versuchs- modus Symptomv und TStung

tieres des Tleres G2a cerebral keine 4 Monate

G~a ,, ,, 4 ,,

G~5 ,, ,, 4 t / 2 .

G~8 ~q nach 1 Monat 1 Apathie, Speichel- (spontaner fluB; Tod4 Tage Exitus)

nach d. Auftreten dieser Symptome

keine 2 Monat ,, 20 Tage ,, 3 Monate ~ 3 ~

G29

G3O

GO:~ ,,

G6 4

Ge5 ,, U 7 corneal V 9 ~

U10 ,, ,, 5 ,, A~ . . . . 8. Tage U2s ,, ,, 4 ]r Uv5 ,, ,, 4 ,,

~istologischer Befund im Gehirn der geti~teten :Kaninchen

positiv(?) ; monocyt~re Gef~Binfil- trate, meist an der Basis. An der Injektionsstelle Rundzellen- infiltration der Gefgl3e und der Meningen. Die Zellen enthalten si~urefeste T~Spfchen verschie- dener GrSfie.

positiv; diffus verstreute Gef~Bin- filtrate, monocytgre Meningitis. Zellige tterdchen um Gef~ge mit intraeellulgren, sgurefesten TrSpfehen versehiedener Gr6Be.

positiv; diffus verstreute Gefiiflin- filtrate, Vermehrung der gliSsen Elemente im ttirnstamm.

negativ

positlv; Gef~Binfi|trate, typ~ches Kn6tchen mit zentraler Nekrose.

negativ

negativ

Wil l m a n sieh ein Urte i l fiber diese Resu l ta te bi lden, so empfiehl t es sieb, vorerst die Versuehe mi t dem Passagevirus , ,F" ganz aus- zuschal ten, da sie vol ls tandig nega t iv ausgefallen sind. Als die be- t reffenden Expcr imente bereits angcsetzt waren, benachr icht ig te uns Kling, daft dieser S t amm seine Virulenz eingebfil~t h~tte, womi t unsere Ergebnisse fibereins~immen.

Von den 25 Kan inehen , die mi t den S t a m m e n , ,Kar l Y. E." u n d , ,H" teils subdural , ~eils corneal geimpft worden waren, zeigten nur 6 (4 subdura l u n d 2 corneal infizierte) e inen posi t iven histologischen ]-Iirnbefund, als sie naeh 31/~--5 Mona ten get6tet wurden, ein ffir Passagevira wohl f iberraschend nicdriger Prozentsatz .

Efforschung des Herpes febrilis und der Encephalitis lethargica. 39

Bei 4 yon den 6 Tieren, in deren Gehirnen histologisc.he Ver~nde- rungen nachweisbar waren, lieBcn sich die yon Kling beschriebenen kn6tchenartigen Granulome auffinden; da keine lfiekenlosen Serien- schnitte angefertigt wurden, kann die Abwesenheit der Granulome ffir die 2 restlichen Fi~lle nicht mi~ Sieherheit behauptet werden. In den Granulomen, und zwar zum Teile innerhalb yon epitheloiden Zellen, zum Teile frei in oocystenartige Hohlr~ume eingelagert, waren wieder die sichel/6rmigen K6rperchen zu sehen; ihre Form, ihre Innen- struktur (kern~hnliche Dffferenzierungen) und ihre r~umlichen Be- ziehungen zu den Gewebszellen der KnStehen waren derartig, da~ wir sic nunmehr mit grSBter Bestimmtheit als organisierte Elemente, d. h. als Parasiten deuten durften. Da wir bereits an anderer Stelle (Zeitschr. f. Hyg. u. Infektionskrankh. 10l, H. 2) fiber diese Parasitenbefunde be- richter und farbige Abbildungen unserer eigenen mikroskopischen Pra- parate wie auch der (entsprechend umgefgrbten) Klingschen Original- schnitte zum Abdruek gebracht haben, kSnnen wir hier auf diese Pu- blikation verweisen, in der wir auch (allerdings mit einigen Reserven) den Standpunkt vertraten, dai3 weder die siehelfSrmigen Mikroben noch die Klingschen Granulome mit dem Erreger der Encephalitis lethargica ctwas zu tun haben. In dieser Auffassung wurden wir seither durch mehrfache Erfahrungen und ~berlegungen best~rkt, die sich wie Iolg~ zusammenfassen lassen:

1. Granulome und KSrperchen fehlen im Gehirne der an Encephalitis lethargic~ gestorbenen Mensehen.

2. Sie fehlen ferner bei der weitaus fiberwiegenden Mehrzahl der mit menschlichem Encephalitismaterial geimpften und auf die Impfung reagierenden Kaninchen sowie bei den von solehen Kaninchen ab- geleiteten Pa.ssagen. Wo sie vorhanden sind, bestehen keine Bezie- hungen zwischen ihrem Entwicklungszustand und der seit dcr Impiung verstrichenen Zeit.

3. Sic konnten nicht nur nach Verimpfung der Klingschen Passage. vira nachgewiesen werden, sondern aueh bei vereinzelten Kaninchen, die mit einem herpetiformen Encephalitisvirus (,,Basel III") oder mit dem Virus yon Koritschoner infiziert worden waren, obwohl diese drei Virusarten grundlegende Unterschiede zeigen, welche eine Identi- fizierung nicht zulassen.

4. Dazu kommt noch, dab Levaditi und Nicolau in einer w~hrend der Niedersehrift dieser Arbeit erschienenen Mitteilung angeben, daI~ ganz ~hnliche Granulome, die sich aus Rund-, Epitheloid- und Riesen- zellen aufbauen, auch bei der spontanen Encephalomyelitis der Ka- ninchen (Bull, Olivier, Twart, Archer) auftreten und da~ ihre Ent- wicklung im Gehirne ebenso symptomlos vor sich geh~, wie die yon Klin~/ beobaehteten Impfkrankheiten seiner Passagetiere.

40 R. D0err und E. Zdansky: Kritisches und Experimentelles zur ~ttiologischen

Man sieht sich somit zu der Annahme gedri~ngt, dab die yon Kling beschriebenen Hirnbefunde beim K aninchen entweder ausschlieBlich dutch ein besonderes Kaninchenvirus oder durch eine Mischinfektion mi t einem solehen und dem Erreger der Encephalitis lethargiea ver- ursaeht waren. Fiir l e tz te re Alternative bestehen indes keine zu- verliissigen Anhaltspunkte, :Die neben den Granulomen konstatierten histologisehen Ver~nderungen sind nicht beweisend, da sie dureh ver- sehiedene infekti6se, ja sogar toxisehe ]~infliisse in derselben Art zu. stande kommen k6nnen (B~tll, Olivier, Twort, Archer, Levaditi und Nicolau, Jahnel und Illert, Fuchs, Pollak, Levy undjTie]enbach); und der fast durchwegs symptomlose Verlauf der Impfkrankhei t kontrastiert mit den schweren Erseheinungen bei der Encephalitis lethargica des Menschen. Kling, Davide und Lil]enquist stiitzen sich allerdings noeh auf ein Argument, dem an sich hohe Beweiskraft zu vindizieren wi~re. Sie woUen im Serum eines Rekonvaleszenten nach . Encephalitis lethargica spezifische Stoffe naehgewiesen haben, die im Serum normaler Individuen fehlen und die imstande sind, das Virus ihrer Passagesti~mme in vitro abzut6ten; nach subduralen Impfungen mit einer Misehung yon Virusemulsion mit Rekonvaleszentenserum sollen also angeblich Infektionen nicht zustande kommen, d. h. die naeh mehreren Monaten get6teten Kaninchen sollen keine histo- logischen Veri~nderungen im Gehirne aufweisen. Geht man indes die betreffenden Versuchsprotokolle dureh, so kann man ohne weiteres feststellen, dal~ in einem an 6 Kaninchen durehgefiihrten Experiment iiberhaupt keine Differenzen zwisehen den 3 Versuchstieren und den 3 Kontrollen zutage t ra ten und dal~ die Untersehiede in 3 anderen Versuehen nicht durehgreifend, sondern nur graduell waren, i n d em positive histologische Befunde im Gehirne auch bei einigen der mit Virus A-Normalserum infizierten Kontrollen fehlten. D'as Virus der Kllngschen Passagesti~mme wirkt fibrigens sehon an und fiir sieh (ohne jeden Serumzusatz) h6chst inkonstant, wie aus den obigen Ta- bellen erhellt. AuBerdem wurde anscheinend nut ein einziges Rekon- valeszentenserum gepriift nnd mit einem nicht gleichwertigen Normal- serum vergliehen, indem das erstere von einem 20j~hrigen Manne, das letztere yon einem lj~hrigen Kinde stammte. Damit kann man sieh in einer so wichtigen Angelegenheit und in Anbetraeht des Mangels anderer Beweismomente nicht begniigen, sondern mul~ Untersuchungen auf breiterer Basis und mit einem Stamm yon zuverl~ssigerer Patho- geniti~t verlangen.

SchlieBlicli bleiben Kling und seine Mitarbeiter die Erkl/irung der akut letal verlaufenen Erkrankungen des Kaninchens schuldig, welche nicht nur .Levadili, .Doerr, Berger nnd Schnabel, sondern auch andere Autoren wie iLoewe, Strauss, Hirsh/eld, McI~tosh, T~rnb~tll, Luger,

Erforschunff des Herpes febrflis und der Encephalitis lethargica. 41

Szymanowski und Zylberlast.Zand u. a. dureh subdurale Ober~ragung von menschlichem Encephalitismaterial erzielt haben.

Auf den Hund wirken die Klingsehen Passagestamme nieht.

Versuch. Hund yon 3 kg, subdural mit Passagevirus ,,Karl Y. E." infiziert, zeigt wah-

rend einer zweimonatigen Beobaehtungsdauer keine Erscheinungen.

c) DaB Virws yon Koritschoner.

~ber diesen Stature finder sich in der uns zug~ngliehen Literatur nur eine kurze Notiz im offiziellen Protoko]l der Sitzung der Gesell- sehaft der J~zte in Wien yore 11. V. 1923 (Wien. klin. Wochenschr. 1923, S. 385). ])as Virus stammte yon einem Patienten, der 6 Wochen nach einem Bisse dutch einen wutkranken Hund sterbend in das Spiral ein- gelieferb wurde; die Obduktion ergab eine Myeloeneephalitis. Mit dem Gehirne der Leiche geimpfte Kaninehen erkrankten sehon nach 4 Tagen mit Unruhe, Spastischen Lahmungen, Opisthotonus und klonisehen Streekkrampfen. ]:)as Virus liel~ sieh aber auch auf Hunde iibertragen, die gleichfalls nach4 Tagen Symptome zeigten, die yon jenen der Lyssa voUstandig abwichen und in Schlafsucht, spastischen Paresen, Streck- kr~mpfen und Strabismus divergens bestanden; sie ahnelten-somit in mehrfachen Belangen den bei der Encephalitis lethargica des l~ensehen beobachteten StSrungen. Koritschoner spricht sich in der erwahnten Notiz nicht klar dariiber aus, ob er die Krankheit, an welcher der Pa- tient starb, nach den klinisehen Zeiehen und dem histologisehen Befund im Zentralnervensystem fiir eine sichere Encephalitis lethargica halt; im Vortrag mul~ Koritschoner indes dlese Ansieht wohl ge~ul3ert haben, da Lager in der Diskussion den isolierten Stamm als Eneephalitisstamm bezeichnet und die Frage stellt, ob der gekreuzte Immunitatsversuch gegen einen authentisehen Herpesstamm ausgefiihrt worden sei.

Unser verehrter Lehrer, Herr Hofrat R. Paltauf, hatte die Freund- ]iehkeit, uns diesen Stature (in Glycerin konserviertes Kaninchengehirn der 2. Kanlnchenpassage) zwecks weiterer Untersuchung zu fibermitteh~. Wir fibertrugen dasselbe

1. auf 2 Hunde subdural. Beide erkrankten nach 4 Tagen. Die wurden scheu, taumelten und strauehelten fiber Hindernisse. Die Augen waren matt; Strabismus war jedoch nicht nachzuweisen. Nach einiger Zelt ruhelosen Hin- und Herwanderns und Anrennens gegen die Wande des Stalles fielen die Tiere unter fibrill~tren Zuekungen um und blieben zusammengerollt auf der Seite ]iegen, hin und wieder winse]nd. Spon- taner Exitus am 7. resp. 9. Tage.

2. auf 5 Kaninehen cerebral. Naeh einer 4--7tagigen Inkubation erkrankten die Kaninchen mit FreBunlust, Unruhe, fibrillaren Zuk- kungen, blindem Anrennen an Hindernisse. Hit stark in den Nacken

42 R. Doerr und E. Zdansky: Kritisches und Experimentelles zur iitiologischen

zuriickgebeugtem Schgdel fielen die Tierc um und blieben dann regungs- ]os oder unter Zi~hneknirsehen, mit oberflgchlicher, verlangsamter Atmung, abnehmender Temperatur und verliischenden l~eflexcn bis zum Exitus liegen. Diese Periode vSlliger L~hmung dauerte bis zu 4 Tagen; oft wurde ein Tier ffir tot gehalten, bis die genauere Besieh- r den Irrtum aufld~rte. Typische M~nnehenstellung wie nach Infektion mit tIerpesvirus oder herpetiformen Encephalitisstii~mmen sahen wit hie; Speichelflul~ war nicht regelmi~l~ig vorhanden.

Tabelle. B e z e i c h n u n g d e s I n f e k t i o n s - H i s t o l o g i s c h e r

Versuchstieres modus I n k u b a t i o n T e d n a c h H i r n b e f u n d

Gsl cerebral 4 Tage 9 Tagen positiv M~ ,, 7 , , 1~ . . . .

lY[ 2 , , 5 , , 9 , , , ,

lV[ 4 , , 5 , , 9 . . . .

M 9 , , 6 , , 9 , , , ,

3. auf 2 Kaninehen corneal. Keine Lokalreaktion. Das eine Tier ging nach 41 Tagen an einer interkurrenten Kranldleit ein,'das andere, Gg~, zeigte nach 15 Tagen Symptome (naehdem sehon mehrere Tagc vorher Speichelflul3 bestanden hatte) und verendete nach weiteren 48 Stunden spontan.

Von den verendeten Tieren ausgehend, haben wir weitere Passagen angesetz~ und bei dieser Gelegenheit auoh die Empf~nglichkeit anderer Tierspezies gepriift.

Mit dcm Gehirne des eincn der beiden Hunde infizierten wit Ka- ninchen, Meerschweinchen und Ratten cerebral und intramuskuliir, weil3e M~iuse intramuskul~Lr und intraperitoneal, Hfihner cerebral. Mit Ausnahme der ttiihner reagierten alle genannten Tierspezies und er- lagen der Infektion. Die Inkubation schwankte bei den geimpften Tieren yon 2 Tagen im Minimum (bei einem cerebral injizierten Meer- schweinchen) his zu 5 Tagen im Maximum; der Ted trat zwischen dem 3. und 10. Tage nach der Infektion ein.

Bei den in die Muskulatur des Oberschenkels geimpften Meer- schweinchen en~wlekelte sich ehle deutliehe ascendierende Paralyse, wahrend die cerebral injizierten allgemeine Schwache, Gleichgcwichts- st6rungen und Speichelflul~ zeigten. Muskul~r und cerebral infizierte Meersehweinchen versuchten, wenn man sie anfassen wollte, zu sehnappcn.

Aul~er virulentem Hundegehirn kam auch das Gehirn yon weiteren Passagekaninchen (eorneale und eerebrale 13bertragung auf Kaninchen), das Gehirn yon Passagemeerschweinchen (Riickverpflanzung auf Ka- ninchen) und das Blu~ der erkrankten Hunde (intraven6s und subdural auf Kaninchen) zur Verimpfung; das an 3. Stelle genannte Material

Erforschung des Herpes febrilis und der Encephali t is [ethargica. 43

erwies sich als apathogen, indem die Versuchstiere wcder erkrankten noch auch bei der nach 4 Monaten vorgenommenen histologischen Untersuchung encephalitischc Veri~nderungen aufwiesen.

Tabellarische l~bersicht. ~ ) Weitere Kaninehenpassagen.

4. Passage: Gehirn you Kaninchen Gs~ au/: Nr. Infek~.-Modus

M ~ corneal 14 Tage Ink . r nach 20 Tagen M~o ,, l l . . . . J" ,, 15 ,,

5. Passage : Gehirn yon Kaninchen M ~ au/:

Hirnbe fund posi t iv

Mso cerebral 4 Tage Ink. ge tSte t ,,

~'I~l . 4 ,, ,, ,, ,,

Gehirn yon Kaninchen M 20 au]:

Gn7 cerebral 4 Tage Ink. t nach 4 Ta gen ,, Gns ,, 5 . . . . t ,, 7 . . . . Gll 9 ,, 4 . . . . ~ ,, 7 . . . . G121 corneal 8 t ,, 14 G122 ,, s y m p t o m l o s nach 3 Men. ge tSte t ,,

fl) ~)bertragungen des Gehirnes von Hund 2Yr. 3 au/ Hunde. �9 Nr. Infektionsmodus

}tund 1 i n t r am usku l ~ r keine S y m p t o m e

7) {)bertragungen des Gehirnes yon Hund Nr. g. au/ Hunde:

Nr. Infektionsmodus

H u n d 5 corneal

�9 1 in t ramusku l~r ~ 2 ~

au/ Kaninchen: Nr. Infektionsmodus

M n intramuskul~ir 5 Tage Ink . t nach 10 Tagen Hi rnbe fund posi t iv M3s cerebral 3 . . . . t ,, 9 . . . . . .

au] H#thner:

H u h n 1 cerebral ohne S y m p t o m e

keine lokalen oder a l lgemeinen S y m p t o m e

keine S y m p t o m c

au/ Meerschweinchen: : N r . Infektionsmodus

Mccrschw. 1 cerebral keine ~yp. S. ,, 2 ,, 2 Tage Ink. ,, 3 ,, 3 . . . . ,, 4 in t r amusk . 4 . . . . ,, 5 ,, 4 . . . . ,, 6 ,, 4 . . . .

t 3 Tage Hi rnbefund nega t iv 3 ,, n ieht u n t e r s u c h t

t 5 ,, H i rnbe fund pos i t iv

t7 . . . . . . t 7 ,, nicM n n t e r s u c h t t 7 ,, H i rnbefund pos i t iv

44 R. Doerr und E. Zdansky: Kritisches und Experimente]les zur ~tiologischen

au] Ratten: Nr. Infek~ionsmodus

l~ t t e 1 cerebral ,, 2 intramusk.

au[ M(~use: Infekt ionsmodus

4 M~use peritoneal

4 ,, intramusk.

5 Tage Ink. t 7 Tage I~rnbefund positiv 5 . . . . ~ 9 . . . . . .

(geringe Vergnderungen) 5 . . . . ~ 7 ,, nieht untersueht symptomlos, iiberlebt ,, ,,

keine typ. S. .~ 3, 4, 5 u. 6 Tage positiv, sp~rl. Rund- zelleninfiltrate

t 3, 4, 8 Tage nieht untersueht (eine iiberlebt)

~) Gehirnemulsion des Hunde8 Nr. 4 (durch Reichel]ilter /iltriert) wurde igoertragen :

au/ Kanlnchen: Infektionsmodus

cerebral ~ro

G~B Glol

symptomlos nach 3 NIonaten getStet HirnbeL negativ . . . . . . 3 . . . . Infiltration der

Meningen, Him substanz frei.

au[ M~use: 4 M~use intravenSs infiziert; eine verendet, deren Gehirn (auf Kaninchen G163

cerebral iibertragen) avirulent ist; G16a zeigt keine Symptome und zeigt (nach 4 Monaten getStet) einen nega~iven histologischen Hirn- befund.

e) ~bertragungen des Gehirnes des Meerschweinchens Nr. 3 au/ Kaninchen. Nr. Infekt ionsmodus

G102 cerebral typ. Sympt. n. 3 T. t 9 T. •21 . . . . . . . . 4 ,, t 10 ,,

Hirnbefund positiv Hirnbefund positiv, auBer-

dem K~ingsche KnStchen und in denselben die yon Doerr und Zdansky be- schriebenen Paras~ten.

C) ~bertragungen des am 2. Krankheitstaye entnommene~ Blutes yon Hund Nr. 4.

Vollblut: ~r. Infektionsmodus

Kan. M14 intraven5s keine S. nach 4 Mon. ge~Ste~ Hirnbefund nega~iv

De[ibriniertes Blur: Kan. M15 cerebral kcine S. nach 4 Mon. getStet Hirnbefund negativ

Die Gehirne dcr meis ten in den vors tehenden Versuchen ve rwende ten Tiere wurden his~ologisch untersucht . Es war bei ~llen T ie ra r t en der gleiche K o m p l e x anatomischer Ver~nderungen anzutreffen, der sich

Erforschung des tterpes febrilis und der Encephalitis lethargica. 45

zumeist aus einer mal~igen monoeytaren Infiltration der Leptomeningen, aus oft nur spirlichen, sich eben entwiekelnden Rundzelleninfiltraten um die GehirngefaBe und aus einer reaktiven Proliferation der die Ge. faBe umgebenden Neuroglia zusammensetzte. Im allgemeinen sind die entziindliehen Vorginge beil dieser Form der experimentellen En- cephalitis nicht sehr bedeutend und besehranken sieh in de r Regel auf die Einwanderung monoeyt~rer Elemente in die Hirnsubstanz; Leukoeyten sind relativ selten (verglichen mi~ ihrer Hiufigkeit bei Infektionen mit tterpesvirus oder mit den verschiedenen, aus F~llen yon Encephalitis lethargica abgeleiteten Stimmen). Dagegen bes~eht eine meist sehr ausgesproehene Tendenz des Gliaapparates zu reaktiver Wueherung in Form yon Gliarosetten um die GefiI~e oder von mehr diffusen starken Kernvermehrungen, die sieh fiber grol~e Partien der Hirnsubstanz ausdehnen. Die Lokalisation des Prozesses differiert -- wenn es sich auch stets um eine Erkrankung des gesamten Zentral- nervensystems handelt -- doch je naeh dem Infektionsmodus. W~hrend naeh cerebraler Inokulation haupts~ehlich das GroBhirn betroffen ist, sahen wir nach Virusinjektionen in die Obersehenkelmuskulatur Bilder, die ungemein an die Veranderungen bei der Heine-Medinschen Krank- heir erinnerten. ]]as Gehirn partizipierte in solchen Fallen an dem ProzeB nur in geringem Ausmal3e. Gelegentlieh war bei derartigen poliomyelitischen Formen die leukocytire Exsudation intensiver und eine ausgepragte Neuronophagie feststellbar.

Die durch das yon Koritschoner isolierte Virus hervorgerufenen Ver- ~nderungen standen bisweilen in auffallendem MiBverhiltnis zur Schwere der intra vitam beobachteten Symptome; gelegentlieh fanden wit aul~er ()dem der Hirnsubstanz nur ganz vereinzelte sehmale Rundzellenm~ntel um die GefiBe.

Sowohl das Gehirn der infizierten Hunde als aueh jenes der Passage- kaninchen wurde naeh der Methode von Levaditi versilbert; Parasiten lieBen sich jedoeh auf diesem Wege ebensowenig wie in nach Qiemsa gef~irbten Ausstrichen der Hirnsubstanz oder in nach versehiedenen anderen Methoden auf Bakterien untersuehten Gehirnsehnitten naeh- weisen. Auch die Untersuchung im Dunkeifeld verlief resultatlos.

Das Filtrat der Emulsion eines virulenten Hundegehirnes durch Relchelkerzen ergab bei 2 cerebral geimpften Kaninehen einmal ein sehr zweifelhaftes, das andere Mal ein v611ig negatives Resultat.

IVegrisehe KSrperchen sehen wir weder im Gehirne der verendeten Hunde noch in jenem der eingegangenen Kaninehen, obwohl auf das Vorhandensein solcher Gebilde speziell gefahndet wurde.

Hinsichtlieh der Inkubation, der Symptomatologie und des akut letalen Ablaufes der Impfkrankheit bestand bei verschledenen Tier- spezies sowohl wie bei verschiedenen Tieren derselben Art groI~e

d6 R. Doerr und E. Zdansky: Kritisches und Experimentelles zur atiologischen

Gleichartigkeit, auch die Art der anatomischen L~sionen hat te immer dasselbe Gepr~ge und die' konstatierten Differenzen erstreekten sich lediglich auf ihre Intensit~t.

Corneale ~ber t ragungen des Virus auf Hunde gelangen uns im Gegensatze zu den Angaben yon Koritschoner nicht; die Zahl der be- treffenden Versuche war allerdings nur gering. Dagegen erkrankten und verendeten corneal infizierte Kaninchen. Die Inkubation war gegeniiber den cerebralen Infektionen verl~ngert und betrug bis zu 14 Tage im Maximum. Ein corneal infiziertes Kaninchen iiberlebte, ohne je krankhafte Erscheinungen dargeboten zu haben; das Tier wurde nach 3 Monaten getStet und die histologische Untersuehung seines Ge- hirnes ergab das Bild einer typischen chronischen Encephalitis mit breiten Rundzellenm~nteln um die Gef~Be und herdweiser Verdichtung der Neuroglia, ein Bild, das bei chronischern Verlauf der Infektionen mit Herpesvirus oder mit den diversen Encephalitissthmmen in ganz gleieher Art auftritt; Wichtig erscheint uns die Tatsache, dab ein chronischer, symptomloser Ablauf auch nach der Infektion mit dem Virus yon Koritschoner mSglich ist, obwohl sich dessen hohe Patho- genit~t fast immer in dem sehweren, raseh zum Tode fiihrenden und nach kurzer Inkubation einsetzenden Symptomcnkomplex ausdriiekt.

Im ganzen GroBen k5nnen wir somit die Angaben yon Koritschoner bestKtigen und dahin erweitern, dab das fragliche Virus auch ffir NIeer- schweinehen, Rat ten und weiBe M~use, nicht aber fiir das Huhn pathogen ist und dab l~bertragungen auch vom Meersehweinchen auf das Kanin- ehen ~usffihrbar sind.

Hingegen kSnnen wir uns der Auffassung, dab das yon Koritschoner isolierte Virus mit dem Virus der Encephalitis lethargica s. epidemica identisch ist, nicht ohnc weiteres anschlieBen. Zun~chs t erscheinen schon Zweifel gereehtfertigt, ob der Patient, yon dem das Ausgangs- material stammte, wirklich an Encephalitis lethargica litt. Der Patient stand w/ihrend der Beobach~ung im Spitale unter starker Morphium- wirkung, ,,so dab eine pr~zise Diagnose nicht mSglieh war" (Miinch. reed. Woehensehr. 1923, S. 896). Der anatomische Befund (tier nut ganz summarisch erwiihnt wird) erlaubte wohl kaum eine sichere Ent- scheidung und t r i t t auch an Bedeutung gegeniiber zwei wichtigen Daten aus der Vorgcschichte des Falles zurfick. Der Kranke war n~mlieh von einem wfitigen Hunde 6 Wochen vor dem Exitus gebissen und der Schutzimpfung nach Pasteur unterzogen worden. Es lieg~ daher gewiB nahe, die Infektion entweder auf den BiB oder auf die Impfung oder auf eine kombinierte Wirkung des infizierenden Traumas und der Behandlung mit dem Kaninchenpassagevirus der Lyssa zu beziehen. Ferner hat man an die M6glichkeit zu denken, dab das beiBende Tier nicht an eehter Lyssa, sondern an Pseudolyssa erkrankt war, woraus

Erforsehung des Herpes febrilis und der Encephalitis lethargica. 47

sieh im Zusammenhalt mit der Schutzimpfung wieder neue Kombina- tionen ergeben. Leider wurden bisher keine genauen Angaben fiber die Krankheit des beil~enden Tieres und fiber die Eigenschaften des direk$ aus seinem Gehirne gewonnenen Virusstammes gemaeht, die ffir die Beurteilung des ganzen Saehverhaltes yon gr6Btem Werte w~ren. Das aus dam Zentralnervensystem des Patienten abgeleitete Virus glich dem klassischen Virus der Tollwut jedenfalls nicht in jeder Hinsieht, da die mit demselben geimpften Hunde nicht an rasender Wut er- krankten und da sieh im Gehirne derselben keine Negrischen K6rperchen vorfanden. Andererseits zeigten die subdural oder corneal infizierten Kaninchen das bekannte Bild der stfllen Wut, wie wir dureh ver- gleichende Versuche mit einem aus Bern bezogenen ,,Virus fixe" fest. zustellen vermochten; die Symptome setzten bei den mit diesem ,,Virus fixe" subdural infizierten Tieren merkwfirdigerweise nach derselben, auffallend kurzen Inkubation von 4 Tagen ein wie bei den Kaninchen, denen wir das Virus yon Koritschoner cerebral injiziert hatten. Dann spreehen abet aueh andere Anhaltspunkte ffir einen dem Lyssavirus nahe verwandten Infektionsstoff wie z. B. die ungew6hnliche Poly- valenz der Pathogenitttt fiir die versehiedensten S~ugetierspezies, das Ausbleiben der Infektionen nach intravenSser Viruszufuhr, die Wirk- samkeit cornealer l~bertragungen, die histologisehen Veranderungen und anderes mehr.

Sollte es sieh somit nicht um Pseudolyssa handeln, so k6nnte doeh ein entweder origin~r (durch Mutation) oder sekundar [durch die Im- munisierung des gebissenen Patienten, dutch die sukzessiven Passagen (Menseh, Kaninchen)] abgeandertes Lyssavirus oder ein dureh Mensehen- passage modifiziertes ,,Virus fixe" vorliegen, ]~ventuali$~en, die fiir die Lyssaforschung neue Ausblieke er6ffnen. Fiir die Frage der J~tiologie der Encephalitis lethargic~ kommt der Stature yon Koritschoner wegen seiner nieht einwandfreien Provenienz und aueh wegen seiner Merkmale, die yon jenen aller iibrigen Encephalitisst~mme stark abweichen, kaum in Betraeht.

Es erscheint nicht ausgesehlossen, dal3 die endgiil~ige L6sung des Problems der A~iologie der Encephalitis lethargiea bisher daran ge- scheitert ist, dab die mit demselben beschi~ftigten Mikrobiologen in allzu einseitiger Weise ein Contagium animatum als noCwendige und zureiehende Ursaehe dieses K_rankhei~sprozesses ins Auge gefal]C haben. Der Grund ffir dieses Verhalten lag in der als allgemeingiiltig betraehteten Voraussetzung, da$ ein von Tier zu Tier iibertragbarer Infektionsstoff nut ein lebender, parasitischer Elementarorganismus sein k6nne, eine Voraussetzung, die lades, wie Doerr mehrfach ausgef6ahrt hat, nieht unter allen Umst~inden riehtig sein mull

48 R. Doerr und E..Zdansky: Kritisches und Experimentelles zur atiologischen

Wie stehen die Binge im spezielleu Falle der Encephalitis lethargica ? Histologische Ver/~nderungen im Gehh'ne yon Versuchstieren, welehe

als Encephalomeningomyelitiden zu qualifizieren sind und die weit- gehendste J~hnlichkeit mit den Befunden bei der Encephalitis lethargica aufweisen, lasSen sieh nicht nut durch (sicher oder vermutlich) belebte Krankheitsstoffe hervorrufen, sondern auch dutch zwei[eUos nicht organi- slerte Substanzen. A.Fuchs vermochte bei Katzen dureh subcutane Injek- tionen von Guanidin in geeigxmten Dosen: ein Krankheitsbild zu er- zeugen, das sieh symptomatologisch und anatomisch (E. Pollalr voll- kommen mit den Erseheinungen und histologisehen Ver~nderungen bei der Encephalitis lethargica deckte. Dasselbe Resultat wurde er- ziel~, wenn man an Hunde mit Eckscher Fistel Fleisch verffitterte. Lewy und Tie/enbach mischten unter das Fut ter yon 8 Kaninchen messerspi~zen- bis halbteelSffelweise gepulverten Braunstein und stellten lest, dab 4 Tiere nach einer Inkubation yon 31/~ Wochen bis 3 Monaten" unter Abmagerung, wachserner Biegsamkeit und Rigiditat der Ex- t remi t i ten erkrankten und schlieBlich eingingen; histologisch fanden sich i m Zentralnervensystem diffuse ehronische Ver~nderungen der Rindenzellen und entziindliche Herde im Corpus striatum, in der girnrinde, im Ammonshorn und i n den vorderen Vierhiigeln; in den entziindlichen Herden waren sowohl regressive Prozesse als auch aus- gesprochen proliferative Vorg~nge zu sehen. In gewissem Sinne daft man hierher aueh die Experimente yon Jahnel und Illert z~hlen, deren Besti t igung aUerdings noch aussteht; sollten sie sich als reproduzierbar erweisen, so wird man kaum der Ansicht beipflichten, dab hier belebte Erreger im Spiele sind, welche intravital oder postmortal in das Gehirn des Menschen einwandern. Wir haben eine: sehr groBe Anzahl yon Kaninehen subdural mit Emulsionen des Gehirnes yon mensehliehen Kadavern injiziert, konnten aber hie die Entstehung chroniseher En- cephalitiden beobachten, obwohl eneephalotrope Virusarten bei dieser Art der Einverleibung besonders leicht haften miiBten. Wenn Jahnel und Illert naeh subcutaner Einspritzung yon menschlieher Hirnsubstanz positive Ergebnisse hatten, so kann die Differenz unseres Erachtens nur darauf beruhen, dab man subeutan welt gr6Bere Substanzmengen in den Organismus e'mzufiihren vermag als subdural. Wenn sehon der Schlul~, dab jede mit NIaterial yon infektionskranken Menschen er= zielbare und yon Tier zu Tier fibertragbare pathogene Wirkung durch einen belebten Erreger verursacht sein muB, anfechbbar ist, so gilt das natiirlich in erh6htem Ma~e, wenn als Ausgangsmaterial das Gehirn yon nichtin/ektionslcranken Individuen verwendet wird.

Ganz automat isch di'ingt sich bei solchen Versuchen, Zusammen- hinge zwischen der fiir rein infektiSs gehaltenen Encephalitis lethar-~ gica und den scheinbar ausschlie[~lieh toxischen Encephalitiden zu

Efforschung des Herpes febrilis und der Encephalitis lethargica. 49

konstruieren, die Frage auf, ob die letzteren yon Tier zu Tier i ibertragbar seien. Wit habGn dahin gerichtete Exper imente nicht fiir utopisch und a priori aussichtslos gehalten, da wir uns stets das d'Herellesohe Phi - nomGn und die vieleh, veto Standpunkte der PathoIogia an imata nicht restIos aufkl i rbaren Widerspriiche im Bereiehe der invisiblen Virusarten vet Augen hielten. Zurzei~ sind wit indes noch night in der Lage, die eben formulierte Frage zu bej~hen oder zu verneinen. Seit dem De- zember 1922 im Gange befindliche Versuehe fiber die ]0bertragbarkeit der Guanidintoxikose der Kaninehen lieferten bisher kein einwandffeies RGsultat und die S~udien fiber die anderen PormGn toxiseher Encephal- itiden konnten wit erst im OktobGr 1923 beginnen.

Stellen wir uns v o r , der Tierversuch wfirde die ~3bertragbarkeit texiseher Encephalitiden unzweideutig beweisen, so erg~be sigh sofort als niichstes Problem die Ermit t lung der Eigenschaften des fibertrag- baren Agens, des Ansteekungsstoffes im weiteren Sinne dieses Wortes. Das die pr imire Encephalitis ausl6sende Gift scheidet wohl a limine aus. Dagegen w/ire es denkbar, dab die vergifteten Zellen Stoffe pro- duzieren oder bei ihrem Untergange frei in L6sung treten lassen, die auf andere Zellen gleieher Funkt ion schi~digend einwirken, und zwar derart, dal~ die Sch/~digung abermals zur Bfldung yon Cytotexin ffihrt usf. i) Ob man nun solche hypothetische, yon einem Zellstaat auf den anderen iiber~ragbare Cytotoxine Fermente nennen sell und die dutch sie gesetzten Ansteekungen Enzyminfektionen, ist, wie die Ver. h/iltnisse gegenwiirtig liegen, eine cura posterior. Diese Betrachtungs- weise liBt sich natiirlich auch auf infektiSse Eneephali t iden in der Form appliziGren, dab die prim~re Erkrankung wohl mikroparasiti~r sein kann, dab aber fiir die weiteren ~3bertragungen derselben, speziell ffir die Erzeugung der experimentellen Encephalit iden der Versuchs- tiere der ursprfingliche Erreger night mehr erforderlich is~, sondern nur das yon dem infizierten resp. geschi~digten Gewebc gebildete Cyto- toxin. Selbst die p r imi re Erkrankung muB nicht no twendig in ihrem

x) Solehe Erwiigungen werden durch Versuche yon Ioannovlcs nahegelegt, dcr auf Grund der Beobachtung, dal3 sich an Schullverletzungen des SchKdels mit I2ision des Gehirns nach Wochcn, Monaten oder sogar nach Jahresfrist ein akut zum Tode fiihrendes cerebrales Krankheitsbild entwickelt, das dureh mul- tiple, zum Teil ausgedehnte Erwcichungshcrde im Gehirn hcrvorgerufen wird, die lV[einung aussprach, da~ cs beim Zcrfall yon Nervengewebe zur Bildung cy- toxischer oder fermentativ abbauender Stoffe kommt, welche auf die geseh~Ldigten Gehirnpartien einwirken. Er konute diese Auffassung durch Vcrsuehe an Ratten erh/irten, welchen er den Schiidel verhimmer$e und auflerdcm homologe Gehirn- substanz einverleibte; bei diesen Tieren entwickelte sich ein Krankheitsbild, welches dem beim Mensehen beobachteten weitgehend analog war. loannovics hiilt es nicht flit ausgeschlossen, dab die Myelitiden, wie sie nach Injektion yon Gehirnbreiemulsionen im Verlaufe der Lyssasehutzimpfung beobachtet werden, darin ihre Auikliirung linden k6nnten:

Zeitschr. f. Hygiene. Bd. 102. 4

50 R, Doerr und E. Zdansky: Kritisches und Experimentelles zur atiologischen

vollen Umfange durch Mikroben und ib_re Stoffwechselprodukte ver- ursacht sein; es existieren manche Anhaltspunkte dafiir, dab auf in- fekti6ser Basis e~tstandene Krankheitsprozesse des Gehirnes such dann n0ch fortsehreiten, wenn die Parasiten langst abgestorben und die yon ihnen gebfldeten Gifte durch Resorption oder Abbau aul]er Aktion ge- setz$ worden sind. DaB iibertragbare Neurolysine viele Widerspriiche in den Ergebnissen der experimentellen Erforsehung der Xtiologie der En- cephalitis lethargica erkl~ren k6nnten, liegt auf der Hand; das schwierig~ ~taften heterologer-und das regelm~Bige Angehen homologer Verimpfun- gen, die Beobachtungen yon Jahnel und Illert, der verschiedene Versuehs- ausfall je nach der Teehnik der intracerebralen Injektion (rein subdural oder intracerebral mit gleichzeitiger Zerst6rung kleinerer oder gr6Berer ~irnpart ien) wiirden dem Verst~ndnis n~her gebracht werden.

Ein Konnex zwischen toxischen und infektiOsen Encephalitiden k6nnte irides auch ohne das Vorhandensein iibertragbarer Cytotoxine derar~ bestehen, dab das t ta f ten bestimmter pathogener Mikroben nur dann stattfindet, wenn der betreffende Wirtsorganismus unter dem Einflusse gewisser neurotroper Gifte steht. Solche Gifte w~ren vor ahem unter abnormen (oder in abnormen Mengen auftretenden) Pro- dukten des EiweiBstoffweehsels zu suchen, da uns die Guanidintoxikose und die Encephalitis der mit Fleisch gefiitterten Hunde mit Eckscher Fistel gerade in dieser Richtung Anhaltspunkte liefert. N~mentlieh k~men _~unktionsst6ru~gen der Leber mit Riicksieht auf die an Hunden mit Eckseher Fistel erzielten Resultate als disponierende, das Haften der Infektion erleichternde Zustande in Frage und man wiirde von diesem Standpunkte aus aueh verstehen, warum die Uberimpfungen von mensehliehem Encephalitismaterial zu so inkonstanten Resultaten fiihren. Bei der Encephalitis lethargica wurde interessanterweise ziem- lieh oft eine Teilnahme der Leber am KrankheitsprozeB beobachtet ; das Organ war vergrOl~er~ und sehmerzhaft, der H a m war dunkel gef~rbt und enthielt Bilirubin oder grOl3ere Mengen yon Urobilin und zuweilen t ra t ausgesprochener Ikterus der Skleren und der Haut auf (Repond, Herzffg; Gri2newald, Oehmiq, Barr~ und Rey's, miindliche Mitteilungen von: Bing): Anatomische Veranderungen in der Leber scheinen ferner bei mit menschlichem Encephalitismaterial infizierten Kaninchen eben- falls ~ nieht selten vorzukommen (Zylberlast.Zand, eigene Untersuehungen).

Freilich ist der n~here Zusammenhang zwischen Encephalitis le- thargica und begleitender Leberaffektion noch durchaus unklar. Es war" uns aber hei den-.vorstehenden :ErOrterungen nur darum zu ~un, dnrch Hinweise auf klinisehe Beobachtungen und experimentelle Er- gebnisse anderer Forschungsrichtungen zu zeigen, dal~ die Zuspitzung des I)roblems ~ der Eneephalitis~tiologie auf eine blol~e ,,Jagd nach dem Erreger" (da Rocha.Lima) night der zum Ziele leitende Weg sein muff.

Erforschung des Herpes febrflis und del' Encephalitis lethargica, 51

Zusammenfassung, 1. Die bisherigen Ergebnisse der ~tiologischen Encephalitisforsehung

$ werden emer kritischen Analyse unterzogen.

2. Die yon verschiedcnen Autoren in Passagen gezfichteten En- cephalitisstiimme unterscheiden sich voneinander. :Die differenziellcn Merkmale bedingen entweder nur quantitative (graduelle) oder wesentliche (qualitative) Verschiedenheiten.

3. Als sicher wesensverschieden d. h. als Repr~sentanten verschie. dener Virusspezies sind zu betrachten: a) die herpetiformen St~mmo (Levaditi, Doerr und Schnabel, Schnabel, Doerr und Berger, Lauda und Luger), b) die St~mme yon .Kling und seinen. Mitarbeitern und e) der Stature yon Koritschoner.

4. Die Eigensehaften dieser di'eiViruskategorien werden vergleichend geprfift. Es ergibt sich, daft nut fiir die herpetiformen St~mme die Wahrscheinlichkeit besteht, dab sie AbkSmmlinge des Virus der En. cephalitis lethargica sein kSnnten.

5. Es gelang nicht, aus dem Gehirn oder Liquor nichteneephalitischer Menschen typisehe Herpesst~mme zu gewinnen, glcichgfiltig, ob die bc- treffendcn Individuen sichtbare ttcrpesefflorescenzen gezeigt hatten oder nicht.

6. Es wird die Frage diskutiert, ob man aueh in Zukunft die ~tiologie der Encephalitis lethargica als ausschlieBliches ,,Erregerprob]em" be- trachten solle oder ob es zwect:m~i~iger sein dfirfte, aueh anderen M~ig- lichkeiten (fibertragbaren Neurolysinen, pr~disponicrenden Intoxika- tionen dutch neurotrope Gifte) Aufmerksamkei~ zuzuwenden.

Nachtrag. Geraume Zeit (ca. 2 Monate), nachdem diese Arbeit abgeschlossen

war, erschien in der Kllnisehen Wochenschrift, Jahrgang 4, 1924, S. 147, cine Mitteilung yon Bastai und Busacca, welehe fiber die Ergebnisse yon Versuehen berlchtet, die an Menschen mit Herpesvirus angestellb wurden und die genannten Autoren zu der (~berzeugung brachten, dab ,,die Annahme yon ~tiologischen Bcziehungcn zwischen Hcrpcsinfektion und Encephalitis epidemica immer weniger begrfindet sei." Wit konnten diese Mitteilung, der noeh eine ausfiihrliche Publikation nachfolgen soll, in unserer Darstcllung nicht mehr berficksichtigen, sondern mfissen uns vorbehalten, auf die Befunde yon Bastai und Busacca und ihre Deu- tung an anderer Stelle zurfiekzukommen. Es sei nur betont, dal3 die tats~chlichen Angaben yon Bastai und Busacca, soweit sic sich auf die Pathogenese und experimentellc Efforsehung der Herpesinfektion be- ziehen, mit unseren Ausfiihrungen nicht in Widerspruch stehen, sondern Erg~nzungen zu dem Kapitel ,,I-Ierpesvirus" darstellen. Ob aber die von Bastai und Busacca gemachten Beobachtungen dazu berechtigen,

4*

52 R. Doerr und E. Zdansky: Kritisches und Experimentelles zur ~ttiologischen

d i e H y p o t h e s e y o n d e m e n g e r e n K o n n e x z w i s c h e n H e r p e s u n d E n c e p h a -

l i t i s als wider legb zu b e t r a e h t e n u n d al le sog. h e r p e ~ i f o r m e n E n c e p h a l i t i s - s t a m m e k u r z e r h a n d als e in f aches H e r p e s v i r u s , d. h. als e ine i l m i t de r

E n c e p h a l i t i s l e t h a r g i e a n i e h t z u s a m m e n h ~ n g e n d e n Z u f a l l s b e f u n d z u e rk l~ ren , d a r f - - w ie w i r ze igen w e r d e n - - e r n s t l i c h bezwe i f e l t we rden .

Z u m v o r l a u f i g e n F e s t h a l t e n a n d e r y o n Doerr u n d se inen M i t a r b e i t e r n

a u f g e s t e l l t e n L e h r e v o n d e r R e l a t i o n z w i s c h e n H e r p e s - u n d E n c e p h a l i t i s - v i r u s m a h n t f ib r igens a u c h eixm s e h r i n t e r e s s a n t e M i t t e i t u n g y o n F . Sil- berstein (Wien . ki ln . W o e h e n s c h r . 1924, S. 30); i n d e m Silbersteln als e r s t e r

d i e 1 J b e r t r a g b a r k e i t t o x i s c h a u s g e l 6 s t e r E n c e p h a l i t i d e n naehwe i s t ,

b r i n g t e r n i e h t n u r d ie e x p e r i m e n t e l l e B e s t ~ t i g u n g u n s e r e r V e r m u t u n g e n

f iber die P a t h o g e n e s e e n e e p h a l i t i s e h e r Prozesse , s o n d e r n b e l e u e h t e t

a u e h g l e i chze i t i g d e n W e f t d e r n e g a t i v e n R e s u l t a t e , we lehe Basta i u n d 13usacca be i i h r e n B e m f i h u n g e u zu v e r z e i e h n e n b a t t e n , be i M e n s e h e n

E n c e p h a l i t i s l e t h a r g i c a wi l lkf i r l ich zu e rzeugen .

Literaturverzeiehnis. (In der vorliegenden Arbeit Bind nur jene Yon den in dab Literaturverzeichnis

aufgenommenen Publikationen bertieksiehtigt, die auf das yon uns behandeltc Thema unmit te lbar Bezug haben.)

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