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Futura diagnostica medica P.M.A. S.r.l. MOD. 3.5.5 CONSENSO PGT FASCICOLO INFORMATIVO EMESSO DA I. RAMACCIOTTI REV N. 9 DEL 9/1/2018 Pagina 1 di 8 LA DIAGNOSI GENETICA PREIMPIANTO FUTURA DIAGNOSTICA MEDICA P.M.A s.r.l. CENTRO DI PROCREAZIONE MEDICALMENTE ASSISTITA CENTRO PRIVATO - CONVENZIONATO Responsabile Dr.ssa Carolina Becattini Autorizzazione comunale N° 2014/DD/03449 del 30/04/2014 Il seguente opuscolo informativo costituisce parte integrante e sostanziale del consenso informato per il ciclo FIVET, al fine di consentire l’acquisizione di una informazione puntuale, dettagliata ed esaustiva sulle tecniche di PMA.

LA DIAGNOSI GENETICA PREIMPIANTO · - mosaicismo (presenza di più ... ü Monosomia del cromosoma sessuale X o Sindrome di Turner (45,X) ... problemi di fertilità correlati a fattori

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LADIAGNOSIGENETICAPREIMPIANTO

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CENTRODIPROCREAZIONEMEDICALMENTEASSISTITACENTROPRIVATO-CONVENZIONATO

ResponsabileDr.ssaCarolinaBecattiniAutorizzazionecomunaleN°2014/DD/03449del30/04/2014

Il seguente opuscolo informativo costituisce parte integrante e sostanziale del consensoinformatoper ilcicloFIVET,al finediconsentire l’acquisizionediuna informazionepuntuale,dettagliataedesaustivasulletecnichediPMA.

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COSAÈLADIAGNOSIGENETICAPREIMPIANTO(PrenatalGeneticTesting=PGT)La diagnosi genetica preimpianto (PGT:PreimplantationGeneticTesting) rappresenta lo strumento più precoce didiagnosiprenatalepermettendodivalutare lostatodisalutediembrioniprodotti invitro inseguitoastimolazioneormonaledellapazienteconun’accuratezzadiagnosticadel99%.Vietata in Italia dalla Legge 40/2004 ne è stata riammessa la fattibilità in seguito a varie Sentenze della CorteCostituzionaleapartiredal2009,eadoggirisultainseritanelnostroLaboratoriocomeattivitàdiroutinealtamentespecializzata,qualificataevalidatacollaborandoinserviceconIgenomixItalia(Marostica)perl’esecuzionedell’analisigeneticadeiframmentibioptici(circa5-6cellule)prelevateallostadiodiblastocisti(5-7°giornodicolturacellulare).INQUALICONDIZIONICLINICHEPUO’ESSEREESEGUITA1) PGT-M(PreimplantationGeneticTestingpermalattieMonogeniche)Scopo: Selezionare embrioni con assetto genetico normale per effettuare iltrasferimentoinuteronellecoppie(anchefertili)conrischioditrasmissioneallaproledianomaliediunsingologene.Adesempio:- Betatalassemia- CharcotMarieTooth- Distrofiamiotonica- FibrosiCistica- NeurofibromatosiTecnicautilizzata:qPCRDaquestaanalisi risulteràse l’embrioneènonaffetto (assenzadimalattia)oaffetto (con lamalattia).Potràancheessere evidenziato l’eventuale stato di portatore sano della malattia. Un portatore sano è una persona che puòtrasmetterelamalattiaallaprolemanonhasegniosintomidellamalattia.Nota: sugli embrioni risultati non affetti da anomalia monogenica è possibile eseguire l’analisi delle aneuploidiecromosomiche(vediPGT-A)sullastessabiopsiaconuncostoaggiuntivo2) PGT-SR(PreimplantationGeneticTestingforStructuralRearrangement)Scopo:selezionareembrioniconassettogeneticonormalepereffettuareiltrasferimentoinuteronellecoppie(anchefertili)conrischioditrasmissioneallaproledi:- anomaliecromosomichedeicromosomisessuali- mosaicismo(presenzadipiùlineecellulariconcorredocromosomicodifferente)- anomalie cromosomiche strutturali (bilanciata e sbilanciata: traslocazioni ed inversioni) con potenziale esito in

poliabortività, fallimento di impianto o nascita di prole affetta da patologie correlate allo sbilanciamentocromosomico

Tecnicautilizzata:NGS(NextGenerationSequencing)Nota:grazieaquestotipoditecnica,contestualmenteall’analisidellaspecificaanomaliacromosomicadellacoppiavieneeseguitoancheloscreeningdelleaneuploidiecromosomiche

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PGT-A(PreimplantationGeneticTestingperAneuploidie)Permettedieseguireloscreening,cioèlaselezione,dianomaliecromosomiche

A)numeriche(aneuploidie):Monosomie:unacopiadiuncromosomainmenoü MonosomiadelcromosomasessualeXoSindromediTurner(45,X)Trisomie:unacopiadiuncromosomainpiùü Trisomia21oSindromediDown(47,XXoXY,+21)ü Trisomia18oSindromediEdwards(47,XX,+18)ü Trisomia13oSindromediPatau(47,XX,+13)

B) strutturalibilanciateü Robertsoniane(fusionetracromosomiacrocentrici)

Tecnicautilizzata:NGS(NextGenerationSequencing)Scopo:Selezionareembrioniconnormalenumerodicromosomipereffettuareiltrasferimentoinuteroincoppieconproblemidifertilitàcorrelatiafattoriquali:ü etàdellapaziente(>36anni)ü poli-abortività(>3abortispontanei)ü ripetutiesitinegativiinciclidiProcreazioneAssistita(>3trasferimentidiembrionidibuonaqualità)ü fattoremaschilesevero(es.campioniseminalidabiopsiatesticolare)ottimizzandocosìirisultatidigravidanzeottenuteinterminidi:ü Riduzionedeltassodiabortoü Riduzionedellegravidanzedifeticonpatologiequalimonosomie/trisomiesopraelencateü Riduzionedellegravidanzegemellarigrazieallapossibilitàditrasferire1singoloembrioneanalizzatoü Riduzionedeltemponecessarioalraggiungimentodellagravidanza

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IRISULTATILatecnicadidiagnosipreimpiantonongarantiscelagravidanza.Laprobabilitàdisuccessocalcolatasuitrasferimentieseguiti(quindiconembrionieuploidie/ogeneticamentesani)èintornoal50%.Tuttavialeprobabilitàdisuccessopossonovariaremoltoinbaseallecondizioniclinichedellacoppiaesoprattuttoinbaseallaetàfemminileeallaqualitàdeigameti(ovocitiespermatozoi).E’importantesottolinearechemolticiclicheinizianolastimolazioneormonalenonarrivanoaltrasferimentoper:

- mancatorecuperodiovociti- mancatoraggiungimentodellosviluppodiblastocisti- riscontrodiembrionianomaliallaanalisigeneticasullatotalitàdegliembrionianalizzati- mancatasopravvivenzadelleblastocistialloscongelamento(eventopiuttostoraro,datal’elevataefficienza

dellavitrificazione)Questa percentuale di cicli che non arrivano al trasferimento è correlata all’età femminile, a eventuali fattori diinfertilitàmaschileealnumerodiovocitiprodottiinseguitoallastimolazione.E’ importante sottolineare che anche nella popolazione a buona prognosi circa la metà degli embrioni analizzatirisultano geneticamente squilibrati (aneuploidi); tuttavia questa percentuale aumenta in pazienti con abortivitàripetuta(69%),ripetutifallimentidiimpianto(65%)eindonnedietàsuperioreai38–40anni(>70%).DiventapertantofondamentaleunaaccurataselezionedellecoppiecherichiedonolaPGT,esoprattuttounostudiodellariservaovaricapervalutarelacapacitàdelleovaiediprodurreunbuonnumerodiovociti,puntodipartenzaperaverepiùprobabilitàdiottenereblastocisti(datochecircalametàdegliembrioniottenutiraggiungonolostadiodiblastocisti).Alla lucedelladifficoltàdi arrivareal trasferimentoembrionario, èdoveroso farpresente che i risultati come%dinascitadellaICSIconPGDcalcolatisuicicliiniziatinonsonodiversidaquellichesiottengonoconlaFIVETICSIsenzaPGT e cioè con scelta solomorfologica degli embrioni. In pratica se si rapportano i bambini nati sui cicli iniziati siottiene la stessaprobabilità; tuttavia l’analisi geneticadegli embrioni in fasepreimpiantodeterminauna riduzionedellaabortività,unadiminuzionedelrischioditrasmissionedimalattiegeneticheesoprattuttolaPGT-Acontribuiscealla riduzione del tempo necessario per il raggiungimento della gravidanza, escludendo embrioni aneuploidi chehannoesitoinabortispontaneioinmancatiimpianti.L’andamentodeicicliPMAsottopostiaPGTnelnostroCentro,èinaumentodaquando,nel2015,latecnicaèstatainseritanelleprocedureoperativedelCentroFuturaPMA:

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Suuntotaledi45prelieviovocitarieseguiti,in35casièstatopossibileeffettuarelabiopsiasulleblastocistiediquesti28hannoalmenounembrioneutilizzabileperilsuccessivotrasferimentoinutero.

Seppureilnumerodeicasisiaancoramodesto,suitrasferimentiembrionariadoggieseguitilapercentualedigravidanzasiattestasul50%mantenendosistabileneltempo.

LIMITIERISCHIDELLAPROCEDURA

Diversistudihannoevidenziatochel’analisiallostadiodiblastocistinonèassociataacompromissionedellosviluppoembrionaledovutodallabiopsia.DalRegistroEuropeoESHREnonvieneriportatounaumentodelleanomalieallanascitainrelazioneall’usodellatecnicadibiopsiaembrionale.In caso di PGT per malattia monogenica è possibile che vi siano embrioni non affetti dalla patologia oggettodell’accertamento pre impianto, ma affetti da un’altra anomalia cromosomica severa (embrione aneuploide) chepotrebbecondurreamancatoimpianto,adabortospontaneooallanascitadiunfetoaffetto.Daquilapossibilitàdiaggiungere all’analisi del singolo gene anche lo studio del numero dei cromosomi dell’embrione che risulta nonaffettodalgenedellamalattiaperescludereaneuploidie(PGT-M+PGT-A).Esistelapossibilitàdinonottenereunadiagnosi(“embrioninoninformativi”);infattidatalanaturaelaquantitàdelcampionecellulareusatoesisteunapercentualevariabilediembrionidaiqualinonèpossibilericavarenessunrisultatoinformativochesiattestaintornoal2%deicampionianalizzati.Nelcasodiunadiagnosicromosomicapuòsuccederechenonsiottenganorisultatiperuno,diversioaddiritturaperlatotalitàdeicromosomianalizzati.Inquesticasisiraccomandachegliembrionisianorianalizzati.Tuttavia,secondoilcromosomadicuisitrattaedellasituazionedelladonnaricevente,sipotrebbearrivarealtransferindeterminaticasispecifici,conilconsensodeipazientianchesenzalapienaconoscenzadelrisultatodell’analisi.E’ possibile che le cellule esaminate non presentino alterazioni ma che altre cellule non analizzate dello stessoembrione contengano delle anomalie genetiche. Questo fenomeno prende il nome dimosaicismo, cioè quandodiverse linee cellulari sono presenti nello stesso embrione. Questo fenomeno biologico può limitare l’accuratezzadiagnosticae l’efficacia clinicadella tecnica. Il fenomenodelmosaicismoènotevolmentemenofrequentequandol’analisi è eseguita allo stadio di blastocisti rispetto all’analisi in terza giornata di sviluppo embrionale; allo stadioattualedelleconoscenze,interessacircail2-3%degliembrionianalizzati.Cometuttelemetodicheanaliticheanchel’analisimolecolarepuòesseresoggettaaderroridiagnosticichepossonorisultareinfalsipositiviefalsinegativinell’assegnazionedelnumerodeicromosomi.L’accuratezzadiagnosticadelladiagnosipreimpiantoconletecnichedilaboratorioattualiètuttaviariportataesseresuperioreal99%.E’ possibile chenel corsodella fase analitica possano verificarsi contaminazioni dimateriale genetico chealterinol’analisimolecolare.Tuttaviaquestorischioèstimatoessereinferioreall’1%deicasi(datiregistroEuropeoESHRE).L’analisicromosomicaèfinalizzataadeterminareilnumerodicopiecromosomichepresentinelcariotipoembrionaleper la totalitàdei cromosomi che compongono il nostro genoma (22 coppiedi autosomi+2 cromosomi sessuali)essendo queste le anomalie cromosomiche preponderanti negli embrioni umani preimpianto come anche nellegravidanze con anomalie genetiche. Non sono invece rilevabili le seguentiminori anomalie cromosomiche checomunqueavrebberoundubbiosignificatointerpretativoinconsiderazionedellanaturaequantitàcellularesucuiècondottal’analisipreimpianto:-Riarrangiamenticromosomicibilanciatiesbilanciati-Mutazionipuntiformiedepigenetiche-Duplicazioni/delezionidiporzionicromosomiche-Disomieuniparentali-Mosaicismicromosomiciinferiorial50%-PoliploidieL’incidenzadiquestealterazionigeneticheconsignificatopatologicoèstimataessere inferioreall’1% ingravidanzecheevolvanosinoallanascitaealcunediquestenonsarebberodiagnosticabiliconsufficienteaccuratezzadiagnostica

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ancheconaltrimetodid’indaginemolecolaresull’embrionedatalanaturaelaquantitàdimaterialecellularechesiutilizza.Iltassodierroredelladiagnosipreimpiantononèattualmentenoto,diconseguenzanelcasodiunagravidanzadeveesserecomunqueconsiderataeconsigliataun’analisicitogeneticaprenataleperstabilireilcariotipofetale.L’obiettivodell’analisièdiindividuareaneuploidiechecomportinolaperditaoilguadagnodigrandipezzidicromosomiocromosomiinteri.Anomaliecromosomichechecoinvolgonopezzipiùpiccolipotrebberononessererilevate.Inoltrealcunicasidimosaicismocromosomicopossonopassareinosservati

*Il Centro Futura ha avviato una collaborazione con il centro di genetica IGENOMIX i cui specialisti in geneticareferentifornisconoconsulenzeancheviaweb.Lamodalitàperlaprenotazionediquesteconsulenzeèlaseguente:- ipazientidevonoregistrarsialportalehttps://www.webmedicine.it/register- ilcodiceclinicaè:futura- accedereattraversohttps://www.webmedicine.it/ckeckin/sivieneindirizzatisulla

paginahttps://www.webmedicine.it/prenota-la-consulenza/inquellapaginasitrovanole“consulenzeriservateaipazientiFutura”;all’internodiquelle,sitrovaconsulenzageneticapre-test

- cliccandocisopra,sivaalcalendario- selezionareunadelledatedisponibili(incoloreverde)- selezionareunodeglioraridifiancoalqualecisiascritto“acquista”einserireidati.- Ilsistemageneraunlinkchevienemandatoalpazienteviamail;l’altrolinkloriceveilgenetista.Quelloèillinksul

qualesidevecliccarenelladataedall’oradellaconsulenza.- Siaprelavideo-conferenza.

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Sigle o firme di entrambi:

CONSENSO INFORMATO E AUTORIZZAZIONE PER EFFETTUAZIONE DI BIOPSIA EMBRIONALE E DIAGNOSI GENETICA PREIMPIANTO (PGT)

ai sensi della legge 19 febbraio 2004, n.40

NOTA BENE: Siete pregati di firmare o siglare tutte le singole pagine del presente documento

Data 17/01/2018 N° di cartella ___________

La signora (nome e cognome della paziente)

Nata a

il

, titolare di carta di identità n°

Residente a

e

Il signor (nome e cognome della paziente)

Nato a

il

, titolare di carta di identità n°

Residente a

A causa dei nostri precedenti personali o familiari esiste il rischio di trasmettere una malattia ereditaria e un’anomalia cromosomica grave ai nostri discendenti. Allo scopo di evitare il più possibile detta trasmissione, ci è stata spiegata la possibilità di effettuare, nell’ambito del nostro ciclo di fecondazione assistita, lo studio e la diagnosi delle alterazioni cromosomiche e/o genetiche dei nostri embrioni (da ora in poi PGT). Per questo motivo siamo stati informati dei procedimenti diagnostici che si possono effettuare, possibilità di successo, limitazioni e rischi degli stessi. Per lo stesso motivo abbiamo già accettato di essere sottoposti ad un ciclo di concepimento assistito di fecondazione in vitro ed embryo transfer (FIVET) con inseminazione con tecnica ICSI, come da consenso sottoscritto (MOD. 3.15.2 Consenso FIVET – ICSI). Ci è stato altresì spiegato che il ricorso alla PGT legittima il medico ad inseminare tutti gli ovociti ottenuti (purché ritenuti idonei), come espresso nel consenso generale FIVET-ICSI. Secondo l’equipe medica e/o i referti dei test genetici, nel nostro caso l’indicazione per sottoporre i nostri embrioni al programma di diagnosi genetica preimpianto è determinata in particolare da _________________________________________________________________________________________________________ _________________________________________________________________________________________________________ Dichiariamo, altresì, di aver preliminarmente effettuato uno/più colloquio/i con il Dott.

del Centro Futura Diagnostica Medica P.M.A. nel corso del/i quale/i siamo stati informati, in modo chiaro ed esaustivo, in merito ai motivi per cui nel nostro caso è suggerita l’effettuazione della PGT. 1. In cosa consiste la diagnosi genetica preimpianto (PGT) La PGT è un metodo diagnostico prenatale che si effettua nell’embrione prima del suo trasferimento nell’utero. Per le coppie a rischio di trasmettere ai discendenti alterazioni cromosomiche e/o genetiche, la PGT informa sullo stato di ciascun embrione e permette di selezionare - a fini esclusivamente terapeutici e diagnostici - embrioni sani da trasferire nell’utero della donna. La tecnica di PGT è il risultato della combinazione di:

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a. fecondazione “in vitro” (FIVET), che permetterà il recupero di ovociti da fertilizzare esclusivamente con la tecnica di iniezione intracitoplasmatica (ICSI) con gli spermatozoi del partner; b. biopsia di cellule embrionali mediante micromanipolazione; c. tecniche diagnostiche citogenetiche e molecolari. Nelle coppie la cui indicazione è una malattia monogenica, la diagnosi molecolare consente di individuare gli embrioni geneticamente normali o che potranno essere colpiti dalla malattia oggetto di studio (PGT-M). Nelle coppie per le quali viene prescritta un’analisi cromosomica, la diagnosi citogenetica molecolare permette di identificare gli embrioni normali o integri sulla base dei cromosomi che vengono presi in esame (PGT-A e PGT-SR). Gli embrioni che risulteranno privi di anomalie genetiche e cromosomiche verranno quindi trasferiti in utero. 2. Quando è indicata La PGT è indicata per l’individuazione di malattie ereditarie gravi che appaiono precocemente e non soggette a trattamento curativo postnatale sulla base delle conoscenze scientifiche attuali, allo scopo di effettuare una selezione - con finalità esclusivamente terapeutica e/o diagnostica - degli embrioni sani da trasferire e, in generale, per l’individuazione di altre alterazioni che possono compromettere la vita dell’embrione. In particolare questa tecnica è indicata per i seguenti gruppi di pazienti: ● coppie portatrici di malattie monogenetiche (es. fibrosi cistica, beta talassemia, ecc.), che possono essere trasmesse alla prole (PGT-M); ● pazienti portatori di alterazioni cromosomiche strutturali (es. traslocazioni, delezioni, duplicazioni o inversioni) (PGT-SR). Chi è portatore di traslocazioni bilanciate è perfettamente sano, ma un’alta percentuale dei suoi gameti può presentare gravi anomalie cromosomiche, che il più delle volte impediscono il concepimento sia naturale che assistito. Queste persone hanno una probabilità inferiore alla media di mettere al mondo figli sani, ma la PGT consente loro di selezionare gli embrioni privi di alterazioni cromosomiche strutturali sbilanciate, evitando di conseguenza la nascita di bambini con alterazioni cromosomiche gravi e migliorando l’outcome riproduttivo di queste coppie; ● pazienti portatori di un mosaicismo cromosomico, cioè pazienti con un cariotipo alterato a causa della presenza di linee cellulari a mosaico a carico di un cromosoma. La PGT è indicata anche per evidenziare embrioni con aneuploidie e in questo caso viene definito PGT-A. Le condizioni cliniche in cui si riscontra un aumento di embrioni aneuploidi sono:

- Avanzata età femminile (> 36 anni) - Abortività ripetuta ( > 2-3 aborti spontanei) - Ripetuti fallimenti di impianto ( >3 trasferimenti di embrioni di buona qualità) - fattore maschile severo

3. Procedimento Fase preliminare. In questa fase i genitori portatori di malattie monogeniche vengono sottoposti alle prove di carattere genetico delle malattie da diagnosticare, per poter disporre della massima quantità di informazioni prima dell’applicazione della PGT (set – up della malattia). Questa fase di set-up prevede una analisi genetica da eseguire sul sangue periferico/saliva dei genitori (talvolta su richiesta del genetista estesa ai parenti) per la preparazione e il disegno delle sonde molecolari impiegate successivamente nella fase diagnostica embrionaria (tempo necessario circa 60 giorni). Prima dell’esame infatti è indispensabile che i pazienti abbiano fatto ricorso ad una consulenza genetica, effettuata da un genetista specialista in genetica medica. Prima dell’esame ai pazienti

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viene, altresì, fornita una adeguata informazione sulla procedura e sui relativi risultati ottenibili mediante un colloquio informativo con un professionista qualificato (consulenza pre-test). Esiste la possibilità anche se molto rara che in seguito ai risultati del set up emerga la mancata possibilità di eseguire una diagnosi genetica preimpianto per specifiche situazioni. Ottenimento di embrioni. Si tratta di ottenere gli embrioni che saranno oggetto della diagnosi. Si devono produrre “in vitro” mediante tecniche di riproduzione assistita anche se la coppia non presenta nessun tipo di anomalia riproduttiva che impedisca la procreazione naturale. Per questo i pazienti devono iniziare un ciclo di FIVET che permetterà il recupero di ovociti da fertilizzare esclusivamente con la tecnica di iniezione intracitoplasmatica (ICSI) con gli spermatozoi del partner. Biopsia embrionale. Le cellule da sottoporre ad analisi genetica sono ottenute dall’embrione allo stato di blastocisti (giorno di coltura 5-6-7). La biopsia embrionale consiste nel praticare un foro nella zona pellucida, parete che avvolge l’embrione, mediante apparecchiatura laser (questo nel caso in cui il trofoectoderma non sia già estruso spontaneamente). Attraverso l’apertura creata nella zona pellucida si introduce una micropipetta e si aspirano delicatamente 5-6 cellule che vengono poi rilasciate nel terreno di coltura. Le cellule così ottenute vengono quindi sottoposte ad una lisi cellulare e poste all’interno di una provetta analitica per la successiva analisi molecolare. Il prelievo delle cellule dagli embrioni allo stadio di blastocisti presenta il vantaggio di poter prelevare un numero maggiore di cellule senza compromettere lo sviluppo dell’embrione e di prelevare le cellule del trofoectoderma senza toccare le cellule della massa interna da cui deriverà il feto. Il numero di embrioni da sottoporre a biopsia è dipendente dal numero di ovociti recuperati, dal numero di ovociti fertilizzati, dal numero di embrioni di buona qualità in terza giornata e dalla formazione di blastocisti in quinta e sesta giornata. Per motivi tecnici legati ai tempi della successiva diagnosi genetica in caso di biopsia a blastocisti si dovrà procedere alla crioconservazione degli embrioni; in tal caso, l’eventuale trasferimento di embrioni risultati idonei verrà supportato con la convenzionale terapia di preparazione dell’endometrio in un ciclo successivo. Diagnosi genetica. Il campione ottenuto dalla biopsia viene elaborato per l’analisi e sottoposto a studio genetico. L’analisi viene realizzata dal Centro IGENOMIX. Esistono diversi tipi di analisi, come meglio specificato nel consenso informato del Centro suddetto che viene fornito contestualmente al presente consenso. Consulenza post-test. Prima del transfer degli embrioni in utero i pazienti vengono informati sui risultati delle analisi svolte, sulla relativa attendibilità nel caso specifico e sui possibili provvedimenti attuabili. Talvolta si può rendere necessaria una consulenza post-test da parte dello specialista in genetica. Trasferimento embrionale. Conseguentemente al risultato dell’analisi genetica, l’equipe medica del centro decide pertanto, insieme alla coppia, quali embrioni saranno trasferiti, in funzione della costituzione cromosomica e/o genetica e delle caratteristiche di vitalità embrionale. Per detto trasferimento i pazienti dovranno sottoscrivere una specifica autorizzazione. ▲Siamo a conoscenza e acconsentiamo che la procedura verrà eseguita presso il Centro Futura Diagnostica Medica P.M.A. srl nella parte in cui si provvede alla fecondazione in vitro, alla produzione di embrioni allo stadio di blastocisti, al prelievo di cellule del trofoectoderma (biopsia embrionale) ed alla crioconservazione delle blastocisti bioptizzate ▲ Siamo a conoscenza e acconsentiamo che l’esecuzione dell’analisi genetica verrà eseguita dal Centro IGENOMIX, avente sede in Marostica (VI) e al riguardo ci impegniamo a consegnare il consenso specifico alla diagnosi genetica preimpianto emesso dal Centro IGENOMIX. ▲ Per l’effetto autorizziamo il Centro Futura Diagnostica Medica P.M.A. srl ad inviare - nei tempi e nei modi corretti - il campione da analizzare secondo la procedura concordata con il Centro IGENOMIX stesso, esonerandola da ogni responsabilità per il trasporto.

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Sigle o firme di entrambi:

▲ Siamo a conoscenza che, nel caso di rinuncia a procedura PGT a ciclo di stimolazione già iniziato, saremo chiamati a sottoscrivere la revoca del consenso relativo alla tecnica PGT ▲ Siamo a conoscenza che, nel caso di mancato esito di analisi molecolare della biopsia (2-3%) , è possibile procedere con ri-biopsia della blastocisti (come indicato da consenso specifico IGENOMIX) Firmato la paziente _____________________________ Firmato il paziente ______________________________ 4. Crioconservazione degli embrioni Il trasferimento in utero degli embrioni crioconservati (idonei in base al referto IGENOMIX) dovrà avvenire nel minor tempo possibile e necessiterà di una specifica autorizzazione sottoscritta dai pazienti. Gli embrioni non potranno in ogni caso essere distrutti o eliminati se ritenuti vitali o evolutivi. La percentuale di sopravvivenza media degli embrioni è elevata (intorno all’85-95%) ma non può essere garantita, poiché dipendente dalle caratteristiche specifiche delle singole cellule e dal tempo intercorso dal momento iniziale dalla crioconservazione allo scongelamento. Le possibilità di impianto dei suddetti embrioni sopravvissuti sono variabili in base alle caratteristiche della coppia, al numero e alla qualità degli embrioni. La richiesta di crioconservazione embrionale è espressa per iscritto da entrambi i partners. Non vi sono spese da sostenere nè al momento della crioconservazione embrionale nè per il loro mantenimento. Sarà invece previsto un costo per il trasferimento degli embrioni scongelati (comprendente la preparazione del ciclo ed il trasferimento), come da preventivo allegato. Siamo a conoscenza che potranno essere inseminati un numero superiore di ovociti rispetto al numero di embrioni ritenuti necessari per l’impianto SOLO ED UNICAMENTE nel caso in cui venga sottoscritto il consenso alla crioconservazione embrionale. Acconsentiamo alla crioconservazione degli embrioni: □ SI □ NO Firmato la paziente _____________________________ Firmato il paziente ______________________________ 5. Finalità La maggior parte delle anomalie cromosomiche numeriche comportano il mancato impianto ovvero il mancato sviluppo fetale ovvero aumentati rischi di aborto. La PGT ha lo scopo di valutare e informare la coppia richiedente dello stato di salute degli embrioni. 6. Risultati

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L’esecuzione della PGT non influenza in alcun modo la probabilità di gravidanza che quindi è pari alla possibilità di successo come da consenso sottoscritto (MOD. 3.15.2 Consenso FIVET – ICSI.). In particolare il PGD consortium della società europea di infertilità (ESHRE) riporta una percentuale di gravidanza per trasferimento dopo esecuzione di PGT del 33% (anno 2009). L’esecuzione dell’analisi genetica per aneuploidie (PGT-A) determina un aumento della capacità di impianto degli embrioni con percentuale di gravidanza per trasferimento eseguito intorno al 50% e una riduzione del tasso di aborto (intorno al 10%). E’ importante sottolineare che la percentuale di gravidanza calcolata sui cicli iniziati non differisce dalla FIVET standard visto l’elevato numero di cicli sospesi prima del trasferimento per assenza di embrioni trasferibili. 7. Rischi, problematiche e limiti connessi alla tecnica di PGT L’effettuazione della diagnosi genetica embrionaria non comporta ulteriori rischi per la salute fisica della paziente rispetto a quelli evidenziati nel consenso al trattamento di PMA. Recenti studi hanno accertato che il prelievo di cellule dall’embrione non condiziona lo sviluppo dell’embrione stesso. E’ possibile che in seguito all’esecuzione del ciclo ICSI non siano disponibili embrioni per procedere con la diagnosi genetica in questo caso non sarà possibile procedere con il trasferimento embrionario. E’ possibile che in seguito all’analisi genetica non siano disponibili embrioni idonei per il trasferimento embrionario e anche in questo caso non sarà possibile procedere con il trasferimento embrionario. E’ possibile che gli embrioni crioconservati non sopravvivano allo scongelamento e pertanto non sarà possibile procedere al trasferimento embrionario. E’ possibile che si verifichino falsi negativi con conseguente trasferimento di embrioni patologici ovvero falsi positivi con la conseguenza che NON venga trasferito un embrione sano essendo stato valutato come patologico, come meglio specificato nel consenso informato del Centro IGENOMIX. La PGT minimizza la probabilità di gestazione di individui portatori di alterazioni genetiche oggetto di studio. Tuttavia, visto quanto sopra riportato in merito alla NON ASSOLUTA EFFICACIA della tecnica, anche a causa della natura e della quantità del campione usato nell’analisi, in caso di trasferimento di embrioni che esiti in gravidanza, si raccomanda alla madre di sottoporsi ad una diagnosi prenatale classica (villocentesi o amniocentesi), da eseguirsi alle scadenze indicate nei protocolli specifici, per confermare la diagnosi. In caso di mancata effettuazione della diagnosi prenatale, ovvero di scelta da parte della coppia di non effettuare comunque la diagnosi prenatale, nessun addebito potrà essere mosso al presente centro per l’inefficacia della tecnica applicata. Ai fini dell’informativa su rischi, problematiche e limiti della tecnica di PGT si rimanda, altresì, al consenso informato del Centro IGENOMIX, che eseguirà la diagnosi genetica. 8. Rischi derivanti dalla tecnica per il/i nascituro/i Oltre ai rischi indicati nell’atto di consenso al trattamento di PMA, qualora si verifichi un falso negativo il concepito, se affetto da patologia cromosomica compatibile con la vita, nasce con tale patologia, mentre se affetto da patologia non compatibile con la vita è destinato ad essere abortito spontaneamente. 9. Questioni bioetiche connesse all’utilizzo della tecnica Oltre alle questioni bioetiche di un trattamento di PMA, il ricorso alla PGT comporta un’ulteriore serie di questioni bioetiche connesse sia al potenziale rischio di danneggiare l’embrione o blastocisti, sia al rischio di falsi positivi con conseguente mancato trasferimento di embrioni sani.

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A questo proposito, nonostante una nostra eventuale richiesta, il medico, ai sensi dell’art. 6 ultimo comma della legge 40/04, può rifiutare il trasferimento di embrioni patologici, quando sussistano motivi di tutela della salute. Nell’ipotesi in cui la PGT metta in evidenza la presenza di blastocisti cromosomicamente anormale, ma vitali secondo i parametri convenzionali della PMA, siamo a conoscenza del fatto che essi non verranno distrutti in quanto la distruzione è espressamente vietata dall’art. 14 comma 1 della legge 40/04 e che saranno oggetto di crioconservazione. 10. Aspetti legali generali legati alla riproduzione assistita e relativi alla diagnosi e trattamento preimpianto La norma giuridica che regola la riproduzione umana assistita in Italia è costituita dalla Legge 19 febbraio 2004 n. 40 (Norme in materia di procreazione medicalmente assistita) in vigore e applicabile al riguardo. Lo scopo fondamentale delle tecniche di riproduzione assistita è l’intervento medico nei confronti della sterilità umana, per facilitare la procreazione, nei casi in cui altre terapie siano state escluse in quanto inadeguate o inefficaci. Tali tecniche possono essere utilizzate anche nella prevenzione e nel trattamento di malattie di origine genetica o ereditaria, nei casi in cui siano strettamente indicate e quando si possa ricorrere ad esse con le sufficienti garanzie diagnostiche e terapeutiche. Ai sensi dell’art. 13 della citata legge è vietata qualsiasi sperimentazione su ciascun embrione umano. I centri debitamente autorizzati potranno effettuare tecniche di diagnosi preimpianto (PGT) con finalità esclusivamente terapeutiche e diagnostiche ai sensi dell’art. 13, comma 2, della citata legge. La coppia deve essere dotata di consulenza genetica idonea. Sono comunque vietati: a) la produzione di embrioni umani a fini di ricerca o di sperimentazione o comunque a fini diversi da quelli previsti dalla legge; b) ogni forma di selezione a scopo eugenetico degli embrioni e dei gameti ovvero interventi che, attraverso tecniche di selezione, di manipolazione o comunque tramite procedimenti artificiali, siano diretti ad alterare il patrimonio genetico dell’embrione o del gamete ovvero a predeterminare caratteristiche genetiche, ad eccezione degli interventi aventi finalità diagnostiche e terapeutiche; c) interventi di clonazione mediante trasferimento di nucleo o di scissione precoce dell’embrione o di ectogenesi sia a fini procreativi sia di ricerca; d) la fecondazione di un gamete umano con un gamete di specie diversa e la produzione di ibridi o di chimere. E’ vietata la soppressione degli embrioni, anche se risultati “affetti”. Pertanto anche in presenza di embrioni/blastocisti cromosomicamente anormali, ma vitali secondo i parametri convenzionali della PMA, essi non verranno distrutti - in quanto la distruzione è espressamente vietata dall’art. 14 comma 1 della legge 40/04 - e saranno oggetto di crioconservazione. Gli embrioni portatori sani di malattie recessive devono essere considerati idonei al trasferimento. La coppia, su sua richiesta, deve essere informata sul numero e sullo stato di salute degli embrioni prodotti e da trasferire nell’utero. La PGT non è considerata alternativa alla diagnosi prenatale. I centri autorizzati ad effettuare la PGT condividono protocolli comuni e sono normati dal decreto legislativo del 25 gennaio 2010 n. 16, e relativi allegati, intitolato sull’Attuazione delle direttive 2006/17/CE e 2006/86/CE, che attuano la direttiva 2004/23/CE per quanto riguarda le prescrizioni tecniche per la donazione, l’approvvigionamento e il controllo di tessuti e cellule umani, nonché per quanto riguarda le prescrizioni in tema di rintracciabilità, la notifica di reazioni ed eventi avversi gravi e determinate prescrizioni tecniche per la codifica, la lavorazione, la conservazione, lo stoccaggio e la distribuzione di tessuti e cellule umani.

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Il Centro di Procreazione Medicalmente Assistita Futura Diagnostica Medica S.r.l. – Firenze è iscritto nell’Elenco dei centri PMA Certificati per la conformità ai Decreti Legislativi 191/2007 e 16/2010 dal Centro Nazionale Trapianti e dalla Regione Toscana” dal 01 Febbraio 2013. Il Centro gestisce e conserva i dati personali dei pazienti e quelli relativi alle procedure ed ai trattamenti erogati con supporto elettronico convalidato. 11. Alternative alla tecnica di PGT ● Gestazione naturale seguita da diagnosi prenatale, purché la coppia consideri l’eventuale possibilità di interruzione volontaria della gravidanza nel caso di anomalie nel feto. ● Utilizzazione di gameti (ovociti o sperma) di donatrice/donatore, a seconda di chi sia il portatore della malattia. ● Adozione o Affidamento ai sensi della legge 4 maggio 1983, n.184, e successive modifiche. 12. Informazioni di carattere economico I prezzi in vigore in questo Centro vengono indicati in modo dettagliato nel preventivo allegato.

* * * ▲ Dopo aver letto e compreso quanto sopra indicato, dichiariamo di essere stati debitamente informati riguardo a: le indicazioni, la procedura, le probabilità di successo, i rischi, i limiti e le complicazioni del programma di diagnosi preimpianto proposto. I metodi, i problemi bioetici e i possibili effetti collaterali. Che le procedure possono essere interrotte in qualunque momento della loro realizzazione, sia per motivi medici che su richiesta dei pazienti, purché ciò non comporti alcun danno agli stessi o agli embrioni vitali prodotti. Che in ogni momento possiamo avvalerci del diritto di conoscere il numero e lo stato di salute dell’embrione/blastocisti. Che la PGT non è considerata alternativa alla diagnosi prenatale. Il costo economico del trattamento, come da preventivo. La disponibilità del personale sanitario di questo centro ad approfondire qualunque aspetto delle informazioni che non sia sufficientemente chiaro. ▲ Abbiamo compreso le spiegazioni ricevute, che ci sono state fornite in un linguaggio chiaro e semplice; inoltre il medico ci ha permesso di rivolgere tutte le osservazioni al riguardo ed ha chiarito ogni nostro dubbio. Le informazioni ci sono state fornite con sufficiente anticipo in modo da poter riflettere con calma e decidere in modo libero e responsabile, e ci sono state comunicate con un anticipo di almeno 7 giorni prima del procedimento in questione. ▲ Ci impegniamo a comunicare al centro l’esito dell’utilizzazione della tecnica suddetta. ▲ Ci impegniamo, infine, a comunicare al centro gli eventuali cambiamenti d’indirizzo ai fini di future comunicazioni.

* * * Tutto quanto sopra premesso e considerato, ▲ Dichiariamo di aver letto il presente modulo di consenso informato nella sua totalità, di averne compreso il contenuto in maniera completa e di aver ricevuto le informazioni in maniera dettagliata, esprimiamo pertanto consapevolmente la nostra volontà di

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accedere alla tecnica di procreazione medicalmente assistita proposta con effettuazione di biopsia embrionale e diagnosi genetica preimpianto, che verrà applicata non prima di sette giorni dal rilascio della presente dichiarazione. ▲ Accettiamo e chiediamo consapevolmente, in conformità con le informazioni che il medico di cui sopra ci ha fornito, di essere sottoposti ad un ciclo di concepimento assistito denominato fecondazione in vitro con trasferimento in utero di embrioni sottoposti a biopsia e a diagnosi genetica preimpianto. ▲ Autorizziamo consapevolmente, in conformità con le informazioni che il medico di cui sopra ci ha fornito, il Centro Futura Diagnostica Medica P.M.A. srl e tutto il suo personale a procedere con il trattamento, ad effettuare tutti i controlli necessari e ad eseguire con i nostri embrioni il programma di diagnosi preimpianto proposto. In particolare autorizziamo detto centro e tutto il suo personale a provvedere alla fecondazione in vitro, alla produzione di embrioni allo stadio di blastocisti e al prelievo di cellule del trofoectoderma (biopsia embrionale) e al loro successivo invio al Centro IGENOMIX, con sede in Marostica (VI) perché venga effettuata dallo stesso la diagnosi genetica preimpianto. ▲ Autorizziamo consapevolmente, in conformità con le informazioni che il medico di cui sopra ci ha fornito e in conformità allo specifico consenso informato allegato al presente, il suo personale tutto e il Centro IGENOMIX, avente sede in Marostica (Vi) ad eseguire la diagnosi genetica preimpianto sui nostri embrioni già biopsiati, ed esoneriamo il Centro Futura Diagnostica Medica P.M.A. srl da ogni responsabilità di qualsiasi natura e specie per l’eventuale perdita o deterioramento degli stessi nel corso del trasporto per e da il Centro IGENOMIX, nonché per l’operato del Centro IGENOMIX stesso. Siamo a conoscenza che il trasporto del campione biopsiato avverrà attraverso una procedura concordata tra il Centro Futura Diagnostica Medica P.M.A. e il Centro IGENOMIX, con esonero da ogni responsabilità di detti centri per il trasporto. ▲ Acconsentiamo e autorizziamo la crioconservazione degli embrioni. Il presente consenso annulla tutti i contratti stipulati in precedenza.

Il presente consenso dovrà recare la firma dei pazienti su tutti i fogli e su ambedue i lati. Luogo Firenze, data 17/01/2018 Sig. ra (Firma) ………………………………………………… documento

Sig. (Firma) …...……………………………………………… documento

Il medico che ha effettuato il colloquio (Timbro e Firma) …………………………………………………….. Il medico responsabile della struttura: Dr.ssa Carolina Becattini ● Ci impegniamo a comunicare al Centro Futura Diagnostica Medica P.M.A. srl gli eventuali cambiamenti di indirizzo ai fini di future comunicazioni. Firma la paziente …………………………………………………….

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Firma il paziente …………………………….…………………. ● Ci impegniamo a comunicare al Centro Futura Diagnostica Medica P.M.A. srl l’esito dell’utilizzazione della tecnica suddetta. Firma la paziente ……………………………………………………. Firma il paziente …………………………….………………….

NOTA BENE Nel caso in cui la documentazione non venga consegnata personalmente dai pazienti al Centro Futura Diagnostica Medica PMA srl, ma anticipato a distanza, si segnala quanto segue: il consenso informato e l’autorizzazione ad effettuare la biopsia embrionale e la diagnosi genetica preimpianto, tutti debitamente sottoscritti in ogni loro parte in maniera completa (su ogni pagina) da entrambi i componenti della coppia, dovranno essere inviati IN ORIGINALE a mezzo di raccomandata postale presso il Centro Futura Diagnostica Medica PMA srl, con sede in Firenze, Via Camillo Benso Cavour n. 72, con allegata la fotocopia del documento di identità di entrambi i partners. Si avvisa la coppia che ove i documenti sopra menzionati non giungessero o giungessero solo parzialmente sottoscritti, il Centro Futura Diagnostica Medica PMA srl NON PROCEDERA’ ad iniziare il trattamento, con ogni conseguenza del caso e declinando ogni responsabilità. Le spese sostenute fino a quel momento saranno comunque poste a carico della coppia.

Firmato la paziente _____________________________ Firmato il paziente ______________________________

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PREVENTIVO 1) Prezzo per analisi genetica (ANALISI DELLE ANEUPLOIDIE NUMERICHE DEI 24 CROMOSOMI - PGD-A)

eseguita in ciclo di FIV-ICSI (dipendente dal numero di embrioni analizzati) - Prezzo per biopsia embrionale e diagnosi genetica preimpianto (da 1 a 4 embrioni analizzati): € 2.000,00 - Prezzo maggiorato per l’analisi fino a 6 embrioni: € 2.500,00 - Prezzo maggiorato per l’analisi di ogni embrione supplementare dal 7° in poi: € 300,00/embrione Servizi inclusi: biopsia embrionaria; preparazione del campione da analizzare; trasporto per e da Centro IGENOMIX; analisi genetica delle cellule embrionarie. 2) Prezzo per analisi genetica (ANALISI DELLE MALATTIE MONOGENICHE EREDITARIE) eseguita in ciclo di

FIV-ICSI - Set - Up della malattia (PGD malattia monogenica): € 1.600 (tempi di risposta circa 60 giorni) da pagare il giorno del

prelievo ematico (nella fase preliminare del trattamento) indipendentemente dalla prosecuzione del trattamento - Prezzo per biopsia embrionale e diagnosi genetica preimpianto: € 2.000,00

2 a) AGGIUNTA DI analisi cromosomica numerica 24-cromosomi (solo su embrioni non affetti): € 300 per singolo embrione analizzato Servizi inclusi: prelievo ematico e trasporto al Centro IGENOMIX e successivo set – up malattia; biopsia embrionaria; preparazione del campione da analizzare; trasporto per e da Centro IGENOMIX; analisi genetica delle cellule embrionarie per la malattia monogenica eventuale (solo se scelta 2 a) analisi cromosomica numerica 24-cromosomi per embrioni non affetti . 3) Prezzo per analisi genetica (ANALISI PER TRASLOCAZIONI CON SNP array) eseguita in ciclo di FIV-ICSI

(dipendente dal numero di embrioni analizzati) - Prezzo per biopsia embrionale e diagnosi genetica preimpianto (da 1 a 6 embrioni analizzati): € 2.800 - Prezzo maggiorato per l’analisi di ogni embrione supplementare dal 7° in poi: € 300 a embrione (da aggiungere ai 2.800) Servizi inclusi: biopsia embrionaria; preparazione del campione da analizzare; trasporto per e da Centro IGENOMIX; analisi genetica delle cellule embrionarie.

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Nota Bene: il presente importo dovrà essere pagato in modo addizionale al trattamento in corso (FIVET/ICSI con trasferimento di embrioni scongelati MOD.4 - POS.7). ● Prezzo chiuso: questo preventivo contiene un prezzo chiuso in relazione ai servizi indicati, nonostante ciò, in base a decisioni mediche potrebbe essere necessario realizzare servizi addizionali non inclusi. ●Modalità di pagamento: in caso di set-up per malattia monogenica l’importo relativo a questa fase di set-up andrà corrisposto al momento del prelievo ematico (nella fase preliminare del trattamento); l’importo dell’analisi genetica delle cellule embrionarie dovrà essere pagato entro e non oltre il giorno del prelievo ovocitario. In caso di sviluppo di un numero superiore di embrioni si procederà al pagamento della differenza dovuta in seguito a comunicazione telefonica del laboratorio. In caso di sviluppo di embrioni a blastocisti idonei alla biopsia in numero superiore a dodici (n. 12), l’ulteriore maggiorazione verrà concordata e approvata al momento con i pazienti. In caso di esecuzione aggiuntiva di analisi per aneuploidie cromosomiche su embrioni non affetti per malattia monogenica l’importo dovuto (€ 300 /embrione) sarà corrisposto dopo comunicazione del laboratorio. ● Validità: il presente preventivo sarà valido per un periodo di sei (n. 6) mesi dalla data dello stesso. ● Servizi non inclusi: qualsiasi servizio non specificato nel preventivo non è incluso nel prezzo chiuso e dovrà essere versato al momento della sua realizzazione in modo separato. ●Interruzione e cancellazione: in caso di cancellazione o interruzione del trattamento per mancata formazione di blastocisti e conseguente mancata esecuzione della biopsia embrionaria saranno trattenuti dal costo della spesa analisi genetica 500 euro e il resto verrà rimborsato. ▲ I pazienti ricevono una copia della presente informazione sui prezzi, che verrà aggiunta al Consenso Informato del trattamento corrispondente, e che viene sottoscritta dagli stessi per accettazione e conferma. I pazienti sono obbligati in solido al pagamento del prezzo, come da preventivo sottoscritto. Firenze, 17/01/2018 F.to La paziente____________________________________ F.to Il paziente____________________________________