La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni

La Modulazione della frequenza nel cardiopatico

La Modulazione della frequenza nel cardiopatico

Simone Mininni

• Cardiopatia ischemica

• Scompenso cardiaco

Opzioni terapeutiche

• Il vecchio (calcio antagonisti e beta bloccanti)

• Il nuovo (ivabradina)

Cardiopatia ischemica

BETA-BLOCCANTI E ANGINA

• Riducono la frequenza cardiaca• Riducono la contrattilità miocardica

• Riducono la richiesta di ossigeno

BETA BOCKERS – ADVERSE EFFECTS

CNS CardiovascularBad dreams Aggravation of severe CHFDepression Aggravation of occlusive

arterial disease Slow A-V conduction

Pulmonary

Bronchospasm in AsthmaticsDrug interactions

With drugs that impair A-V conduction (digoxin and some calcium channel blockers)

CALCIUM CHANNEL ANTAGONISTS FOR ANGINA PECTORIS

Verapamil

Diltiazem

CALCIUM CHANNEL BLOCKERS ON THE HEART

PHARMACODYNAMICS OF CALCIUM CHANNEL BLOCKERS

EFFECT VERAPAMIL DILTIAZEM NIFEDIPINE/AM-LODOPINE

VASODILATION MODERATE MODERATED MARKED

DECREASED CONTRACTILITY

MILD NONE NONE OF REFLEX INCREASE

DECREASED A-V CONDUCTION

MILD MILD NONE

CALCIUM CHANNEL ANTAGONISTSADVERSE EFFECTS

Hypotension Heart failure

Headache AV Block

Constipation Peripheral edema

Ivabradinariduzione selettiva della FC

If inhibition reduces the diastolic depolarization slope, thereby lowering heart rate

RR

Riduzione selettiva della FC

0 mV

-40 mV

-70 mV

chiusoaperto

chiuso

Ivabradine

Thollon C, et al. Brit J Pharmacol. 1994;112:37-42.

L’inibizione dei canali If controlla la FC riducendo la pendenza di depolarizzazione diastolica

NB : l’EFFETTO DEL FARMACO SI HA SOLOSE IL PAZIENTE E’ IN RITMO SINUSALE

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/6/64/Afib_ecg.jpg

β-bloccanti

Frequenza cardiaca

Conduzione cardiaca

Eccitabilità cardiaca

Contrattilità cardiaca

Pressione arteriosa

Verapamil Diltiazem

Ø

Ø

Ø

ØØ

IvabradinaIvabradina

Azione selettiva sulla FC

Atenololo 100 mg od better Ivabradina 7.5 mg bid better

0- 35 sec +35 sec

•Durata totale dell’esercizio

•Tempo all’angina limitante

•Tempo alla comparsa di

angina

•Tempo alle depressione di

1mm tratto ST

Parametri ETT a valle dell’attività del farmaco dopo 4 mesi

Equivalence limits

P<0.0001

P for noninferiority

P<0.0001

P<0.0001

P<0.0001

STUDIO INITIATIVEEfficacia di ivabradina vs atenololo

Treadmill ETTTreadmill ETTTreadmill ETTTreadmill ETT

Tardif JC, et al. Eur Heart J. 2005;26:2529-2536.

Ivabradina+ atenololo

Placebo + atenololo

0

10

20

30

40

50

60

Durata totale dell’esercizioDurata totale dell’esercizio Tempo all’angina limitante

Tempo all’angina limitante

Tempo alla comparsa di angina

Tempo alla comparsa di angina

Sottoslivell 1-mmST

Sottoslivell 1-mmST

Cam

bia

men

to d

ei

par

am

e tri

ET

T

a 4

mes

i (s

e c)

P<0.001P<0.001 P<0.001P<0.001

P<0.001P<0.001 P<0.001P<0.001

Tardif JC et al. Eur Heart J. 2009;30:540–548.

*Valutato a valle dell’attività del farmaco

889 pazienti con angina stabile

Il trattamento con Ivabradina migliora tutti I parametri del test da sforzo in pazienti già trattati con BB

Selezione

Terapia di base + Ivabradina 5 mg bid Ivabradina 7,5 mg bid

M0 M6 M12 M18

Run-in

Randomizzazione

M24 M30

N = 10.917N = 10.917

Terapia di base + placebo

S-2

Terapia di base

Disegno dello studio

Fox K, et al. Lancet. 2008;372:807-816

Caratteristiche baseline

Trattamenti

Fox K, et al. Lancet. 2008;372:807-816

ivabradinaivabradina

ivabradina

RIDUZIONE DELLE RIVASCOLARIZZAZIONI

RIDUZIONE DELLE OSPEDALIZZAZIONI PER INFARTO FATALE E NON

Benefici sui pazienti con sintomi

Fox K, et al. Lancet. 2008;372:807-816

Popolazione con FC>70 bpm Popolazione con FC >70 bpm

ivabradina

ivabradina

Costi sanitari della malattia coronarica, 2006,

Cure primarie 4%

Cure ambulatoriali 3%

Emergenze 1%Farmaci 19%

Allender S, Scarborough P, Peto V, Rayner M, Leal J, Luengo-Fernandez R and Gray A (2008) European cardiovascular disease statistics. European Heart Network: Brussels.

Ospedale 73%

Ivabradina nelle Linee Guida

European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/eht296

Linee Guida ESC per il trattamento del paziente coronaropatico

GRADO DI RACCOMANDAZIONE

Effetti di ivabradina in pazienti con CAD stabile e senza scompenso clinico

Effetti di ivabradina in pazienti con CAD stabile e senza scompenso clinico

Pazienti N=19 102 • Follow up medio: 27.8 mesi• 51 nazioni - 1139 centri

Popolazione•55 anni con CAD stabile•Con almeno un altro fattore di rischio CV (inclusa angina CCS II)•Senza disfunzione ventricolare o scompenso cardiaco (FE >40%)•FC 70 bpm

Ivabradina 7.5 mg bid

placebo, bid

Run-in14 a 30 giorni

M1 M2 Ogni 6 mesiD0 M3

Ivabradina 5, 7.5, or 10 mg bid a seconda di FC (target 55-60 bpm) e tollerabilità

M6

Disegno dello studio

Fox K et al. Am Heart J. 2013;166:654-661.

19.102 pazienti (media 65 anni) con cardiopatia ischemica, FC≥70 bpm (media 77bpm) e FE conservata (media 56,4%)

Trattamenti di background ottimali secondo Linee Guida

4.6% nel gruppo Ivabradina trattati anche con Diltiazem o Verapamil

Popolazione di pazienti a basso rischio (incidenza annua eventi 2.8%)

Popolazione e trattamenti

Ivabradina n=654 (3.03% PY) Placebo n=611 (2.82% PY)

HR = 1.08 [[95% CI 0.96-1.200.96-1.20] P=0.20

Endpoint composito primarioEndpoint composito primarioRISULTATO NEUTRORISULTATO NEUTRO

95509550 92979297 90779077 86118611

95529552 93119311 91309130 86568656

Tempo dalla randomizzazione (mesi)Tempo dalla randomizzazione (mesi)IvabradineIvabradine 55705570

56495649

37763776

37493749

18321832

18361836

349349

365365

Numbers at risk Numbers at risk

Placebo

PlaceboIvabradina

Fox et al. DOI: 10.1056/NEJMoa1406430

Effetti sui sintomiEffetti sui sintomi(CCS class ≥II, n=12 049)(CCS class ≥II, n=12 049)

Paz

ien

ti (

%)

24.0

18.8

0.31 0.55

P<0.01

Rivascolarizzazione elettiva

Ivabradina 2.8% Placebo 3.2% HR 0.89

Rivascolarizzazione elettiva

Ivabradina 2.8% Placebo 3.2% HR 0.89Fox et al. DOI: 10.1056/NEJMoa1406430

ConsiderazioniPrimo: il dosaggio

• Più alto in SIGNIfY che in qualsiasi altro studio con ivabradina

• Dose starter 7.5 mg bid, e titolazione a10 mg bid se FC>60 bpm

• 51% dei pazienti riceveva 10 mg bid, 27% dei pazienti riceveva 7.5 mg bid, e22% dei pazienti riceveva 5 mg bid


Considerazioni Secondo: uso concomitante di diltiazem, verapamil o altri inibitori del CYP 3A4

• In SIGNIfY, 1135 pazienti ricevevano diltiazem o verapamil, e 262 ricevevano potenti inibitori del CYP 3A4

• Escludendo questi pazienti il rischio vs placebo diminuiva (non significativo)


ConsiderazioniIpotesi Curva J

Frequenza Cardiaca

Even

ti

Bradicardia SIGNIfY 17.9% 4.6% in BEAUTIfUL

Finestra terapeutica

Dosaggio RCP CYP3A410 mg bid


Conclusioni

Ivabradina va utilizzata alle dosi indicate in scheda tecnica

Non va somministrata in concomitanza con Diltiazem, Verapamil o altri inibitori del CYP 3A4

Scompenso cardiaco

BETA BLOCCANTI

• Andranno usati, se non controindicati, in tutti i pazienti con scompenso sintomatico o con FE inferiore a 40%.

• Se possibile iniziare cautamente il trattamento prima della dimissione.

Classe 1ª evidenza A

BETA BLOCCANTI• Chi l’ha detto?

- il CIBIS II. - il COPERNICUS. - il MERIT HF. - il SENIORS.

Questi trials hanno randomizzato oltre 11000 pazienti con scompenso sintomatico medio e severo, impiegando rispettivamente il bisoprololo, il carvedilolo, il metoprololo succinato CR ed il nebivololo.

Il SENIORS considerava pazienti oltre i 70 anni.

US Carvedilol HFUS Carvedilol HFNEJM 1996; 334: 1349-55NEJM 1996; 334: 1349-55

CarvedilolCarvedilol(n=696)(n=696)

PlaceboPlacebo(n=398)(n=398)

Risk reduction = 65%Risk reduction = 65%

pp<0.001<0.001

00 5050 100100 150150 200200 250250 300300 350350 400400

1.0

0.9

0.8

0.7

0.60.6

ß-Adrenergic Blockersß-Adrenergic Blockers

0.70.7

0.80.8

0.90.9

1.01.0

SurvivalSurvival%%

DaysDays

I-II HFI-II HF

P< 0.00005P< 0.00005

Annual Mortality: bisoprolol=8.2%; placebo=12%Annual Mortality: bisoprolol=8.2%; placebo=12%Mean Follow-up 1.4 yearsMean Follow-up 1.4 years

DaysDays

BisoprololBisoprolol11.8%11.8%

PlaceboPlacebo17.3%17.3%

11

0.90.9

0.80.8

0.70.7

0.60.6

0.50.5

SurvivalSurvivalICCC NYHA III-IVICCC NYHA III-IVn=2647n=2647

00 800800400400 600600200200CIBIS-IICIBIS-IILancet 1999;353:9Lancet 1999;353:9


1515

1010

55

MERIT-HFMERIT-HFLancet 1999; 353: 2001Lancet 1999; 353: 2001

MonthsMonths

MortalityMortality% %

00 33 66 99 1212 1515 1818 212100

PlaceboPlacebo

MetoprololMetoprolol

pp=0.0062=0.0062

RiskRiskReduction 34%Reduction 34%


NYHA II-IVNYHA II-IVN=3991N=3991

11

SurvivalSurvival

YearsYears

0.90.9

0.850.85

0.70.7

0.750.75

0.80.8

0.950.95

00 0.50.5 11 1.51.5 22 2.52.5

CarvedilolCarvedilol116 / 975 (12%)116 / 975 (12%)

PlaceboPlacebo151 / 984 (15%)151 / 984 (15%)

HR 0.77 (0.60 - 0.98) p<0.031HR 0.77 (0.60 - 0.98) p<0.031

CAPRICORNCAPRICORNLancet 2001;357:1385Lancet 2001;357:1385


LVD / HFLVD / HFPost AMIPost AMI

100100

9090

8080

6060

7070

5050242400 2020161612128844 2828

PlaceboPlacebo

CarvedilolCarvedilol

MonthsMonths

N = 2289N = 2289III-IV NYHAIII-IV NYHA

COPERNICUSCOPERNICUSNEJM 2001;344:1651NEJM 2001;344:1651

SurvivalSurvival%%


pp=0.00014=0.0001435% RR 35% RR

Swedberg K, et al. Lancet 2010;376:875-85

Disegno

Popolazione Trattamenti

0 6 12 18 24 30

Mesi

40

30

20

10

0

IvabradinaPlacebo

(%)(%)

Ivabradina n=793

(14.5%PY) Placebo

n=937 (17.7%PY)

HR = 0.82

- 18%p<0.0001

Endpoint composito primario=•Morte CV•Ospedalizzazione per peggioramento dello scompenso(HF)

3

Benefici sull’endpoint composito primario


Ospedalizzazione per scompenso Morte per scompenso


Benefici ottenuti con Ivabradina «on Top» alla normale terapia per il paziente con scompenso

ivabradina

ivabradina

Borer et al. Eur Heart J 2012; doi:10. 1093/eurheartj/ehs259Borer et al. Eur Heart J 2012; doi:10. 1093/eurheartj/ehs259

Ivabradina1186 pazienti SHIFT sono andati incontro a nuove ospedalizzazioni per scompenso durante lo studio

Il trattamento con Ivabradina è stato associato significativamente a minori ospedalizzazioni

Ospedale= circa 80%

Ivabradina nelle Linee Guida

Tutti i pazienti scompensati

Linee Guida ESC per il trattamento del paziente scompensato

Qualità Di Vita Qualità Di Vita

“ … “ … capacità di essere efficienti, capacità di essere efficienti, sentirsi bene, godere degli sentirsi bene, godere degli aspetti sociali, emotivi, fisici ed aspetti sociali, emotivi, fisici ed intellettivi della vita … “intellettivi della vita … “

La qualità della vita nello scompenso

Dottore…..• Respiro male• Non riesco a stare a letto, per respirare

devo affacciarmi alla finestra• Non dormo ma mi appisolo solo in

poltrona• Ho le gambe gonfie• Ho il cuore in gola• Non riesco a fare un passo

Centro Studi ANMCO - Firenze

I pazienti con scompenso cardiaco ricoverati in ospedale hanno una

ridotta quantità e qualità della vita

• 5% muore in ospedale durante la degenza

• 15% muore entro 6 mesi dalla dimissione

• 45% ritorna in ospedale almeno una volta

entro 6 mesi dalla dimissione

SF-36 Score (%)

Juenger J, et al. Heart. 2002;87:235-241.

20

40

60

80

100

10

30

50

70

90

Normalen=906

Depressione n=502

Epatite n=70

Dialisi n=120

Scompenso cardiaco

n=205

Valutazione della Qualità della Vita

20

40

60

80

100

10

30

50

70

90

Popolazionenormale

n=906

NYHA I n=24

NYHA II n=98

NYHA III n=83

Qualità della vita nel paziente con scompenso cardiaco cronico

SF-36 Score (%)

Juenger J, et al. Heart. 2002;87:235-241.

No significant improvement in quality of life inCHF patients receiving beta-blockers

(meta-analysis of 9 trials with 1954 pts)

Dobre D, et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2007;16:152-159.

The enigma of quality of life in patients with heart failure

Paradox in congestive heart failure:• ACE inhibitors improve quality of life in heart failure modestly or

only delay its progressive worsening• Beta-blockers do not affect quality of life • Therapies that significantly improve quality of life in heart failure

(diuretics , inotropic agents) do not seem to be beneficial in relation to survival

Quality of life in heart failure remains an open field, in which new therapies are required

Correlazione tra Frequenza Cardiaca e Qualità della Correlazione tra Frequenza Cardiaca e Qualità della

Vita in pazienti con insufficienza cardiaca cronica.Vita in pazienti con insufficienza cardiaca cronica.

Risultati del sottostudio SHIFTRisultati del sottostudio SHIFT

Inger Ekman, Olivier Chassany, Michel Komajda, Michael Böhm,

Jeffrey Borer, Ian Ford, Luigi Tavazzi, Karl Swedberg

on behalf of the SHIFT Investigators

Correlazione tra Frequenza Cardiaca e Qualità della Correlazione tra Frequenza Cardiaca e Qualità della

Vita in pazienti con insufficienza cardiaca cronica.Vita in pazienti con insufficienza cardiaca cronica.

Risultati del sottostudio SHIFTRisultati del sottostudio SHIFT

Inger Ekman, Olivier Chassany, Michel Komajda, Michael Böhm,

Jeffrey Borer, Ian Ford, Luigi Tavazzi, Karl Swedberg

on behalf of the SHIFT Investigators

SSystolic ystolic HHeart failure treatment witheart failure treatment with

the the IfIf inhibitor ivabradine inhibitor ivabradine TTrialrial

Scopo del sottostudio sulla Scopo del sottostudio sulla QdVQdV

Valutare se la riduzione della Frequenza Cardiaca (FC) con Valutare se la riduzione della Frequenza Cardiaca (FC) con

ivabradinaivabradina è associato ad un miglioramento della è associato ad un miglioramento della QdVQdV ed ed

parallelamente alla riduzione dell’endpoint primario dello parallelamente alla riduzione dell’endpoint primario dello

SHIFTSHIFT

**

Metodo – Questionario Metodo – Questionario sulla sulla QdVQdV

Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire

(KCCQ)

È stato effettuato al basale, a 4, 12, e 24

mesi dopo la randomizzazione

Green CP et al. J Am Coll Cardiol 2000;35:1245-55.

**

KCCQKCCQ

Specifico per la patologia, 23 Specifico per la patologia, 23 itemsitems,, valutazione con un valutazione con un punteggio punteggio da 0 a 100da 0 a 100 (il punteggio più alto = migliore (il punteggio più alto = migliore QdVQdV)) Limitazioni fisiche Limitazioni fisiche sintomi (frequenza, intensità)sintomi (frequenza, intensità) Qualità della vitaQualità della vita Attività socialeAttività sociale Capacità personaliCapacità personali

Punteggio clinico (CSS): Punteggio clinico (CSS): limitazioni fisiche e sintomi limitazioni fisiche e sintomi

Punteggio globale(OSS): Punteggio globale(OSS): CCS + CCS + qualità della vita e limitazioni delle attività socialiqualità della vita e limitazioni delle attività sociali

968 pazienti con968 pazienti con

ivabradinaivabradina

976 pazienti conPlacebo

161 esclusi

KCCQ KCCQ valutato in 1944 pazientivalutato in 1944 pazienti

177 esclusi

2282 pazienti da 24 paesi con il questionario KCCQ autorizzato

Popolazione del SottostudioPopolazione del Sottostudio

Durate media dello studio: 24.5 mesi; massimo: 29.3 mesiDurate media dello studio: 24.5 mesi; massimo: 29.3 mesi

Tempo (mesi)Tempo (mesi)

≥75

50-<75

<50

Incidenza dell’end point primario in relazione al Incidenza dell’end point primario in relazione al punteggio del punteggio del KCCQ KCCQ nel gruppo Placebo nel gruppo Placebo

(n=976)(n=976)

P<0.001P<0.001n = 455n = 455n = 455n = 455

n = 807n = 807n = 807n = 807

n = 682n = 682n = 682n = 682

Incidenza eventi %Incidenza eventi %

Time (months)Time (months)

<50

50-<75

≥75

Incidence dell’ospedalizzazione per scompenso in relazione Incidence dell’ospedalizzazione per scompenso in relazione al al KCCQKCCQ nel gruppo nel gruppo

Placebo (n=976)Placebo (n=976)

P<0.001P<0.001

Incidenza (%)

Cos’è il VO2 di picco?

Consumo di O2 al picco dello sforzo (cioè, misurato negli ultimi 30 secondi di esercizio).

Nei pazienti scompensati rappresenta una valida misura della capacità di sforzo ed in più è un indicatore prognostico

Sarullo F.M. et al. J. of Cardiov. Pharmac. and Ther. 2011; 15 (4): 349-355

Ivabradinaivabradina

ivabradina

ConclusioniConclusioni

Una peggiore qualità della Vita è associata ad un aumento di rischio CV.

L’elevata Frequenza Cardiaca a riposo è associata ad una peggiore

Qualità di Vita.

La riduzione della FC con La riduzione della FC con Ivabradina Ivabradina è associata al miglioramento della è associata al miglioramento della

QdV QdV con una correlazione direttacon una correlazione diretta

“I farmaci attualmente prescritti per il trattamento dell’insufficienza cardiaca che aumentano la sopravvivenza, come i beta-bloccanti, migliorano solo lievemente la qualità della vita dei pazienti affetti da insufficienza cardiaca o non la migliorano affatto; al contrario, terapie come i diuretici migliorano la qualità della vita ma non hanno dimostrato effetti positivi per quanto concerne la sopravvivenza.

Abbiamo bisogno di nuove terapie come l’ivabradina che è in grado di migliorare sia la qualità della vita, sia la sopravvivenza.”

PRO

Heart Failure Congress 2011

Prof. Karl Swedberg

Grazie a voi ed a chimi sopporta!

41 pazienti con SC classe NYHA II-III, FC 70 bpm, terapia standard, NO BB nei due mesi precedenti

Bagriy AE, et al. ACC Congress 2013. Abstract

L’aggiunta di PROCORALAN al trattamento con carvedilolo accorcia i tempi di titolazione del BB, permette il raggiungimento di una dose media più elevata e porta ad

una maggiore riduzione della FC con miglioramento della capacità di esercizio

Bagriy AE, et al. ACC Congress 2013. Abstract

Colin P et al Am S Physiol Heart Circ 2003; 284: H676-682

Procoralan - Benefici emodinamici alla base dei benefici clinici

salina

atenololoProcoralan

700

450

200

-50

LV w

all s

tres

s (g

/cm

2 )

100 4000

* P<0.05 vs salina† P<0.05 vs Procoralan

200 300200 300

123 ms233 ms*

195 ms*†

Contrattilità preservataContrattilità preservata

Rilassamento preservatoRilassamento preservato

Procoralan aumenta il tempo di perfusione diastolica

Aumento dello Stroke volume e mantenimento della gittata

Procoralan - Benefici emodinamici alla base dei benefici clinici

Stroke Volume

De Ferrari GM et al. Eur Heart Fail. 2008;550-555

2. Swedberg K. et al. LANCET 2010; 376:875-8 3. Cibis II investigators Lancet 1999 353: 9-13

Procoralan in associazione al Beta-bloccante nel trattamento del paziente con scompenso cardiaco

Werdan et al. Clin Res Cardiol 2012; 101(5):365-373

Ivabradina

2008 2013

CARDIOPATIA ISCHEMICA e SCOMPENSO

2014

Uso delle dosi indicate in scheda tecnica

Non co-prescrivere a Diltiazem, Verapamil o altri inibitori del CYP 3A4

Quali schemi terapeutici seguire?

Riduzione del rischio Riduzione del rischio coronarico osservato coronarico osservato

((HR HR >> 70 bpm) 70 bpm)

0.11432%0.68IM fatale

0.02322%0.78Ospedalizzazione per IM

o angina instabile

0.01630%0.70Rivascolarizzazione coronarica


o angina instabile o rivascolarizzazione


PRiduzione

rischioHREndpoint predefiniti

Fox K, et al. Lancet. 2008;372:807-816.

Ivabradina Ivabradina su pazienti con CAD su pazienti con CAD stabile, FE compromessa e stabile, FE compromessa e

anginaangina

Fox K, et al. Eur Heart J. 2009;30(19):2337-2345.

0.050.0524%24%Endpoint primarioEndpoint primario

0.020.0242%42%

0.190.1930%30%RivascolarizzazioneRivascolarizzazione

Ospedalizzazione per IMOspedalizzazione per IM

0.060.0631%31%

0.0020.00273%73%

0.040.0459%59%

PP value valueRRRRRR PP value valueRRRRRR

All angina patients All angina patients (n=1507)(n=1507) HRHR≥≥70 bpm 70 bpm (n=712)(n=712)

Mortalità CVRISULTATO NEUTRO

9550 9382 9240 8828

9552 9405 9284 885157555822

3926

3882

1914

1910

366

386 Ivabradine

Placebo

Numbers at risk


HR = 1.10 [95% CI 0.94-1.28] P=0.25

Tempo dalla randomizzazione (mesi)Tempo dalla randomizzazione (mesi)

PlaceboIvabradina

Mat

eria

le fo

rmat

ivo

ad e

sclu

sivo

uso

inte

rno


IM non fataleRISULTATO NEUTRO

9550 9297 9078 8611

9552 9311 9130 8656

5570

5649

3776

3749

1832

1836

349

365


HR = 1.04 [95% CI 0.90-1.21] P=0.60

Numbers at risk

Ivabradine

Placebo

PlaceboIvabradina

Mat

eria

le fo

rmat

ivo

ad e

sclu

sivo

uso

inte

rno

Tempo dalla randomizzazione (mesi)Tempo dalla randomizzazione (mesi)


Endpoint composito primarioEndpoint composito primarionei sottogruppi consideratinei sottogruppi considerati

+18% di endpoint primario nella sotto popolazione con angina CCS II-IV e trattata con ivabradina

Mat

eria

le fo

rmat

ivo

ad e

sclu

sivo

uso

inte

rno


Riduzione media della FC

Tempo (mesi)

FC (bpm)

Placebo

IvabradinaIvabradina

Riduzione media= 9.7 bpm 95% CI [-10.0 ; -9.5]


Caratteristiche basali relative ai valori Caratteristiche basali relative ai valori minimi, medi e alti del minimi, medi e alti del KCCQKCCQ

media età, annimedia età, anni

Maschi, %Maschi, %

BMI, kg/mBMI, kg/m22

media FC bpmmedia FC bpm

Pressione sistolicaPressione sistolica

pressione diastolicapressione diastolica

Media FE %Media FE %

media eGFR mL/min/1.73mmedia eGFR mL/min/1.73m22

Classe NYHA II%Classe NYHA II%

Classe NYHA III%Classe NYHA III%

Classe NYHA IV%Classe NYHA IV%

Caratteristiche BasaliCaratteristiche BasaliIvabradineIvabradine

N=968N=968

PlaceboPlacebo

N=976N=976

media età, annimedia età, anni 6161 6161

Maschi, %Maschi, % 7575 7777

BMI, kg/mBMI, kg/m22 2828 2828

media durata SC, annimedia durata SC, anni 44 44

SC su base ischemica, %SC su base ischemica, % 6565 6363

NYHA classe II, %NYHA classe II, % 5959 5757

NYHA classe III, %NYHA classe III, % 4040 4242

NYHA classe IV, %NYHA classe IV, % 11 11

media della FE, %media della FE, % 2828 2828

Media della FC, bpmMedia della FC, bpm 8080 8080

Trattamenti al BasaleTrattamenti al BasaleIvabradinaIvabradina

N=968N=968

PlaceboPlacebo

N=976N=976

Beta Bloccanti, % 90 91

ACE inibitori, % 81 83

Sartani, % 16 15

Diuretici, % 85 83

antagonisti dell’Aldosterone % 67 64

Digitale, % 19 19

Devices, % 5 7


N=968N=968

PlaceboPlacebo

N=976N=976












N=968N=968

PlaceboPlacebo

N=976N=976



Sartani, % 16 15

Diuretici, % 85 83


Digitale, % 19 19

Devices, % 5 7


N=968N=968

PlaceboPlacebo

N=976N=976












N=968N=968

PlaceboPlacebo

N=976N=976



Sartani, % 16 15

Diuretici, % 85 83


Digitale, % 19 19

Devices, % 5 7


N=968N=968

PlaceboPlacebo

N=976N=976












N=968N=968

PlaceboPlacebo

N=976N=976



Sartani, % 16 15

Diuretici, % 85 83


Digitale, % 19 19

Devices, % 5 7

CALCIUM CHANNEL ANTAGONISTSMECHANISM OF ACTION IN ANGINA PECTORIS

Decreased in myocardial oxygen demandDecrease in afterloadDecrease in cardiac contractility ( V & D)*

Increase in myocardial oxygen supplyIncrease in coronary blood flow

* Verapamil & Diltiazem

ß-Adrenergic BlockersMechanism of actionß-Adrenergic BlockersMechanism of action• Density of ß1 receptors

• Inhibit cardiotoxicity of catecholamines

• Neurohormonal activation

• HR

• Antiischemic

• Antihypertensive

• Antiarrhythmic

• Antioxidant, Antiproliferative

• Density of ß1 receptors

• Inhibit cardiotoxicity of catecholamines

• Neurohormonal activation

• HR

• Antiischemic

• Antihypertensive

• Antiarrhythmic

• Antioxidant, Antiproliferative

ß-Adrenergic BlockersClinical Effectsß-Adrenergic BlockersClinical Effects

• Improve symptoms (only long term)

• Reduce remodelling / progression

• Reduce hospitalization

• Reduce sudden death

• Improve survival

• Improve symptoms (only long term)

• Reduce remodelling / progression

• Reduce hospitalization

• Reduce sudden death

• Improve survival

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La Modulazione della frequenza nel cardiopatico Simone Mininni