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Myopathie de Duchenne - Un nouvel espoir
La myopathie de Duchenne (DMD) est la plus grave des manifestations en
rapport avec un déficit de la dystrophine qui permet aux muscles de résister à
l'effort : sans elle, les fibres musculaires dégénèrent.
La maladie peut toucher tous les muscles dont le muscle cardiaque. Cette
cardiomyopathie est la principale responsable de la mortalité de cette
maladie. Quand le diaphragme est atteint par la maladie cela entraine un arrêt
respiratoire ce qui peut être une autre cause de mortalité due à cette maladie.
Elle doit son nom à Guillaume Duchenne, qui en fit la description en 1858.
Les maladies en rapport avec les anomalies de la dystrophine s'appellent des
dystrophinopathies.
Autres noms de la maladie
Dystrophie musculaire de Duchenne et Becker
Myopathie de Duchenne et Becker
Dystrophinopathie
Étiologie
La maladie est due à une mutation du gène DMD situé au niveau du locus
21.2 du chromosome X codant une protéine appelée dystrophine.
Les remaniements génétiques responsables des anomalies de
fonctionnement du gène sont des délétions (responsables de 65 % des
myopathies de Duchenne et 85 % des myopathies de Becker) et des
duplications (responsables de 6 % des myopathies de Duchenne). Le reste
des remaniements génétiques comprennent des micro délétions, des
substitutions impliquant un unique nucléotide, des insertions et des mutations
lors de l'épissage (splicing mutations).
Ces mutations du gène entraînent soit un déficit complet de la production de
dystrophine (myopathie de Duchenne), soit une altération de cette dernière
devenant moins fonctionnelle (myopathie de Becker).
Cependant, près de 50 % des myopathies de type Duchenne conservent de
rares fibres musculaires synthétisant la dystrophine.
Mode de transmission
Le mode de transmission est dit récessif et lié au gène DMD du chromosome
X. Cela signifie que la maladie se déclare chez les individus n'ayant pas
d'allèle fonctionnel pour ce gène. Les hommes n'ayant qu'un seul
chromosome X, ils ne possèdent qu'un seul allèle : tous les hommes porteurs
d'une mutation délétère de ce gène sont donc atteints. Les femmes ont deux
chromosomes X : les femmes portant une mutation ne sont pas atteintes car
elles possèdent un deuxième allèle non muté.
Incidence
L'incidence est estimée de 1 sur 4 000 à 1 sur 3 500 naissances de garçons.
Seuls les garçons sont atteints (sauf quelques exceptions rares) et les
femmes sont transmettrices. Elles peuvent être exceptionnellement atteintes
(nécessite d'être homozygote sur le gène).
Diagnostic
Le diagnostic est souvent réalisé après l'âge de 2 ou 3 ans, c’est-à-dire après
l'apparition des premiers signes cliniques. On peut réaliser:
une biopsie musculaire;
une prise de sang;
un électrocardiogramme.
Un des premiers signes avant-coureurs correspond au signe de Gowers: le
jeune enfant a du mal à se remettre debout et doit se propulser à l'aide de ses
bras et du sol ou en s'appuyant sur son propre tronc. Ce signe clinique est dû
à une insuffisance de la ceinture pelvienne et des muscles glutéaux comme le
grand fessier.
Évolution
Elle se fait vers une aggravation progressive: la quasi-totalité des garçons
atteints sont en fauteuil roulant à l'âge de 12 ans. L'espérance de vie, du fait
de l'aggravation des troubles respiratoires, est en moyenne d'à peu près 25
ans en 2002. Elle a doublé en 20 ans grâce à la prévention (prise en charge
multidisciplinaire: orthopédique, respiratoire, nutritionnelle, cardiaque etc.) et à
l'information: elle est passée de 20 ans à peine à plus de 40 ans. Le décès est
le plus souvent de cause respiratoire.
L'atteinte cardiaque est possible avec fibrose du muscle cardiaque et est
détectée à l'échocardiographie dans environ la moitié des cas évolués. Le
pronostic dépend essentiellement de l'altération de la fonction systolique.
Traitement
Le traitement par corticodes améliore, à moyen terme (deux ans) la forme
musculaire. Il réduit le risque de survenue d'une atteinte cardiaque ainsi que
la mortalité globale.
La mise systématique sous périndopril, un inhibiteur de l'enzyme de
conversion, dès l'enfance, avant toute atteinte cardiaque, diminue la mortalité
globale.
Voies de recherche
1. Le premier médicament efficace contre la myopathie du Duchenne a reçu
l'autorisation de mise sur le marché de l'Agence du médicament. Il permet de
ralentir la progression de la maladie qui provoque une dégénérescence
musculaire.
Le nouveau médicament est efficace pour 13% des myopathies de Duchenne,
celles qui sont liées à l'absence d'une protéine, la dystrophine, impliquée dans
le soutien des fibres musculaires. Ces personnes portent dans leurs gènes
une mutation "STOP" qui empêche la production de cette protéine.
Le nouveau traitement propose de contrer cette mutation grâce à une
technique innovante de "chirurgie du gène". Avec l'administration de
l'Ataluren®, cette mutation "STOP" est ignorée lors de la production des
protéines, ce qui permet la synthèse de dystrophine fonctionnelle.
Les résultats des essais menés par PTC Therapeutics, le laboratoire
américain qui a développé l'ataluren, indiquent un ralentissement de
l'évolution de la maladie ainsi que l'amélioration de la marche pour certains
malades. Le médicament sera commercialisé sous le nom de Translarna® en
Europe.
Ces résultats sont prometteurs puisque ce type de traitement pourrait aussi
être utilisé pour d'autres maladies génétiques causées par des mutations
"STOP", comme la mucoviscidose. Ces mutations concerneraient environ
10% de la population touchée par une maladie génétique.
2. Des scientifiques du laboratoire Atlantic Genes Therapies à Nantes ont
réussi à redonner de la force musculaire à des chiens atteints de myopathie
de Duchenne,"une premiere mondiale dans le traitement de cette maladie".
Des chercheurs sont parvenus à redonner de la force musculaire à 18 chiens
atteints de myopathie de Duchenne. Cette étude prometteuse devrait
permettre de lancer des essais sur l'homme dès l'année 2015.
C’est le gène DMD qui est responsable de cette maladie car il ne délivre pas
le bon code et ne permet donc pas de synthétiser la dystrophine. Mais une
méthode de thérapie génique dite du "saut d’exon" serait bien en mesure de
rétablir le message du gène défectueux.
L' équipe est parvenue à soigner 18 chiens golden retriever de leur myopathie
en leur administrant un gène médicament permettant ce saut d'exon. C'est à
partir du virus AAV, un agent non pathogène qu'on retrouve chez les humains,
que la thérapie génique a été administrée "On a modifié le génome du virus
AAV dont l'homme est un réservoir naturel avant de le réinjecter aux chiens."
Suivis pendant trois mois et demi, les animaux n'ont pas développé de
réponse immunitaire contre la dystrophine synthétisée par la thérapie
génique. Plus important, 80% des fibres musculaires de ces chiens se sont
mis à exprimer la nouvelle dystrophine. Autre motif de satisfaction : une seule
injection a suffit pour que la protéine continue d'être fabriquée durant les trois
mois et demi qu'a duré l'étude.
2. Une équipe de la Faculté de médecine de l'Université Laval à Québec a
annoncé avoir réussi la première transplantation de myoblastes (cellules
musculaires) chez des personnes atteintes de dystrophie musculaire de
Duchenne. La méthode sur laquelle travaillent le Professeur Jacques P.
Tremblay et son équipe depuis 15 ans a été testée pour la première fois sur
des sujets humains au cours de la dernière année. Trois jeunes patients âgés
de 8, 10 et 16 ans ont reçu, par injection, des cellules musculaires normales
provenant de leur père.
Une partie des cellules greffées a fusionné avec les cellules déficientes des
patients et, par intégration du gène normal, est parvenue à synthétiser de la
dystrophine, la protéine dont l'absence cause la maladie. L'expérience
réalisée chez les trois patients n'avait pas pour but de restaurer leurs
capacités motrices, mais uniquement de vérifier la faisabilité de l'approche
thérapeutique développée. Cette première phase des travaux ouvre la voie à
un traitement potentiel. Les chercheurs entendent maintenant injecter
massivement des cellules musculaires normales dans un muscle complet afin
de vérifier si la technique permet au muscle de retrouver sa force ou, tout du
moins, de prévenir son affaiblissement.
La dystrophie musculaire de Duchenne, une maladie héréditaire actuellement
incurable qui frappe un garçon sur 3500, cause un affaiblissement progressif
et une dégénérescence musculaire. Ses premières manifestations
surviennent vers l'âge de deux à cinq ans et, au début de l'adolescence, les
personnes atteintes sont confinées en chaise roulante. La maladie s'attaque
ensuite aux autres muscles, notamment les muscles respiratoires, ce qui
compromet l'espérance de vie. La plupart des malades meurent avant 25 ans.
C'est dire si les attentes à l'endroit de ce traitement sont grandes, tant chez
les patients que chez les chercheurs.
Notes et références
1. Barbujani G, Russo A, Danieli GA, Spiegler AW, Borkowska J, Petrusewicz
IH,«Segregation analysis of 1 885 DMD families: significant departure from
the expected proportion of sporadic cases»,Hum Genet., vol. 84, no 6, 1990 p.
522-6.
2. Schram G, Fournier A, Leduc H.b et al. «All-cause mortality and
cardiovascular outcomes with prophylactic steroid therapy in Duchenne
muscular dystrophy»
3. Emery AE.,«Population frequencies of inherited neuromuscular diseases--a
world survey», Neuromuscul Disord., vol. 1, no 1, 1991, p. 19-29 rophic Dogs
Supports Delivery of a Recombinant AAV for Exon Skipping in Duchenne
Patients», Mol Ther, vol. 11, no 22, 2014, p. 1923-35
4. wikipedia.org/wiki/Myopathie_de_Duchenne
5. Gowers WR, «Clinical lecture on pseudo-hypertrophic muscular paralysis»,
Lancet,no 2, 1879, p. 1–2, 37–39, 73–75, 113–116
6. Norman A, Harper P, «A survey of manifesting carriers of Duchenne and
Becker muscular dystrophy in Wales», Clin Genet., vol. 36, no 1, 1989, p. 31-
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