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ILa r@sistance aux antibiotiques de Mycobacteriumtuberculosis Ch. TRUFFOT-PERNOT * RESUM(: SUMMARY La recrudescence de l'end~mie tuberculeuse li~e l'extension de l'~pid~mie de syndrome d'immunod~fi- cience acquise et les infections nosocomiales ~ baciUes multir~sistants dans plusieurs villes des Etats-Unis relan- cent l'int~r~t pour la r~sistance de M. tuberculosis aux an tibiotiques. Les donn~es du groupe hospitalier Piti6-Salp~tri@re, o~ les antibiogrammes de M. tuberculosis sont effectu~s par la m~thode des proportions, sont analys~es et compar~es aux donn~es ~trang@res. La fr~quence de la r~sistance secondaire a considerable- ment diminu~ depuis l'introduction syst~matique de la rifampicine dans les traitements antituberculeux. Elle est actuellement de l'ordre de 25 % mais lorsqu'elle est pr~- sente elle est grave puisque la r~sistance double ~ l'isonia- zide et la rifampicine, qui sont les deux piliers du traite- ment actuel de la tuberculose, s'observe dans plus de 10 % des cas. Elle n'est pas notablement plus ~lev~e chez les malades s~ropositifs VIII que chez les malades s~ron~- gatifs VIH. La fr~quence de la r~sistance primaire a, depuis les ann~es 1960, tendance a diminuer. Elle concerne en pre- mier lieu la streptomycine (3 ~ 7 %) et l'isoniazide (3 a 5 %). La r~sistance primaire ~ la rifampicine, qui ~tait exceptionnelle jusqu'~ la fin des ann~es 1980, atteint au)ourd'hui 3,2 % chez les malades s~ropositifs VIII. Elle est toujours associ~e ~ la r~sistance primaire ~ l'isonia- zide. La situation, sans ~tre catastrophique, est pr~occupante et n~cessite que soient mis au point de nouvelles m~thodes et de nouveaux antibiotiques pour identifier et tarir rapidement les sources de bacilles pr~sentant une double r~sistance ~ l'isoniazide et ~ la rifampicine. MOTS-CL~:S m~thode des proportions - r~sistance primaire - r~sis- tance secondaire. The rise of incidence of tuberculosis, in which the acqui- red immunodeficiency syndrome epidemic is believed to have had a central role, and the recent nosocomial out- breaks of multidrug resistant tuberculosis has revived the interest for the antibiotic resistance of M. tuberculosis. The data of Pitie-Salpetriere hospital, where the antibio- tic-susceptibility is measured by the proportion method, are analysed and compared to the data of others coun- tries. The frequency of secondary drug resistance has dramati- cally decreased by the systematic use of rifampin in the treatment of tuberculosis. Today, it is about 25 % but it is serious as in more than 10 % of cases the organisms are resistant to both isoniazid and rifampin, the two major antituberculous drugs. Documented HIV infection was not associated with a higher proportion of secondary drug resistance. The frequency of primary drug resistance, which was 10 % in the sixties, has a tendency to decrease. It concerns in the first place streptomycin (3 ~ 7 %) and iso- niazid (3 ~ 5 %). Primary resistance to rifampin was exceptional until the end of the eighties. Today, it rises 3.2 % among the HIV seropositive patients. It is always associated with isoniazid primary resistance. The situation, which is not disastrous, is worrying. Rapid methods of detecting multiresistant organisms and new antibiotics are needed to control the emergence of rifam- picin and isoniazid resistant organisms. KEY-WORDS proportion method - primary resistance - secondary resistance. Introduction L'acquisition de la r~sistance au cours du traitement de la tuberculose est une des causes de l'~chec th~ra- peutique et peut annoncer la mort du malade traitS. Ce ph~nom~ne n'est pas nouveau puisqu'on l'a observ~ d~s les premiers mois d'utilisation de la streptomycine (38). Bien que porteurs de bacilles sen- sibles ~ la streptomycine au d~but du traitement, * TIRES A PART : Mme Ch. TRUFFOT-PERNOT Laboratoire central de bact~riologie-virologie Groupe hospitalier Piti~-Salp~tri~re 47-83, bd de l'H6pital - 75651 PARIS CEDEX 13 article regu le 15 mars, accept~ le 18 octobre 1994. 72 Revue frangaise des laboratoires, f#vrier1995, N ° 273

La résistance aux antibiotiques de Mycobacterium tuberculosis

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ILa r@sistance aux antibiotiques de Mycobacterium tuberculosis

Ch. T R U F F O T - P E R N O T *

RESUM(: SUMMARY

La recrudescence de l'end~mie tuberculeuse li~e l'extension de l'~pid~mie de syndrome d'immunod~fi- cience acquise et les infections nosocomiales ~ baciUes multir~sistants dans plusieurs villes des Etats-Unis relan- cent l'int~r~t pour la r~sistance de M. tuberculosis aux an tibiotiques. Les donn~es du groupe hospitalier Piti6-Salp~tri@re, o~ les antibiogrammes de M. tuberculosis sont effectu~s par la m~thode des proportions, sont analys~es et compar~es aux donn~es ~trang@res. La fr~quence de la r~sistance secondaire a considerable- ment diminu~ depuis l'introduction syst~matique de la rifampicine dans les traitements antituberculeux. Elle est actuellement de l'ordre de 25 % mais lorsqu'elle est pr~- sente elle est grave puisque la r~sistance double ~ l'isonia- zide et la rifampicine, qui sont les deux piliers du traite- ment actuel de la tuberculose, s'observe dans plus de 10 % des cas. Elle n'est pas notablement plus ~lev~e chez les malades s~ropositifs VIII que chez les malades s~ron~- gatifs VIH.

La fr~quence de la r~sistance primaire a, depuis les ann~es 1960, tendance a diminuer. Elle concerne en pre- mier lieu la streptomycine (3 ~ 7 %) et l'isoniazide (3 a 5 %). La r~sistance primaire ~ la rifampicine, qui ~tait exceptionnelle jusqu'~ la fin des ann~es 1980, atteint au)ourd'hui 3,2 % chez les malades s~ropositifs VIII. Elle est toujours associ~e ~ la r~sistance primaire ~ l'isonia- zide.

La situation, sans ~tre catastrophique, est pr~occupante et n~cessite que soient mis au point de nouvelles m~thodes et de nouveaux antibiotiques pour identifier et tarir rapidement les sources de bacilles pr~sentant une double r~sistance ~ l'isoniazide et ~ la rifampicine.

MOTS-CL~:S

m~thode des proportions - r~sistance primaire - r~sis- tance secondaire.

The rise of incidence of tuberculosis, in which the acqui- red immunodeficiency syndrome epidemic is believed to have had a central role, and the recent nosocomial out- breaks of multidrug resistant tuberculosis has revived the interest for the antibiotic resistance of M. tuberculosis. The data of Pitie-Salpetriere hospital, where the antibio- tic-susceptibility is measured by the proportion method, are analysed and compared to the data of others coun- tries.

The frequency of secondary drug resistance has dramati- cally decreased by the systematic use of rifampin in the treatment of tuberculosis. Today, it is about 25 % but it is serious as in more than 10 % of cases the organisms are resistant to both isoniazid and rifampin, the two major antituberculous drugs. Documented HIV infection was not associated with a higher proportion of secondary drug resistance.

The frequency of primary drug resistance, which was 10 % in the sixties, has a tendency to decrease. It concerns in the first place streptomycin (3 ~ 7 %) and iso- niazid (3 ~ 5 %). Primary resistance to rifampin was exceptional until the end of the eighties. Today, it rises 3.2 % among the HIV seropositive patients. It is always associated with isoniazid primary resistance.

The situation, which is not disastrous, is worrying. Rapid methods of detecting multiresistant organisms and new antibiotics are needed to control the emergence of rifam- picin and isoniazid resistant organisms.

KEY-WORDS

proportion method - primary resistance - secondary resistance.

Introduction

L'acquisition de la r~sistance au cours du traitement de la tuberculose est une des causes de l'~chec th~ra- peutique et peut annoncer la mort du malade traitS. Ce ph~nom~ne n'est pas nouveau puisqu'on l'a observ~ d~s les premiers mois d'utilisation de la

streptomycine (38). Bien que porteurs de bacilles sen- sibles ~ la streptomycine au d~but du traitement,

* TIRES A PART : Mme Ch. TRUFFOT-PERNOT Laboratoire central de bact~riologie-virologie Groupe hospitalier Piti~-Salp~tri~re 47-83, bd de l'H6pital - 75651 PARIS CEDEX 13

article regu le 15 mars, accept~ le 18 octobre 1994.

72 Revue frangaise des laboratoires, f#vrier1995, N ° 273

80 % des malades atteints de tuberculose pulmonaire excav6e et trait6s par la streptomycine 6taient deve- nus, trois mois plus tard, porteurs de bacilles r6sis- tants. II y avait eu acquisition de la r6sistance sous traitement. La r6sistance acquise ou secondaire est li6e 6 la s61ec- tion progressive sous I'effet d'un antibiotique, en l'occurence la streptomycine, de mutants r6sistants initialement pr6sents parmi les bacilles sensibles (43). Parmi ceux-ci, la proport ion des mutants r6sistants est tr6s 61ev6e, de l 'ordre de 10 .6 (3, 27). La caverne tuberculeuse 6tant tr6s riche en bacilles, en moyenne 10 s (5), elle contient d'embl6e, avant tout traitement, 10 ~ mutants r6sistants 6 la streptomycine. Sous l'effet de la streptomycine les bacilles sensibles sont tu6s et les mutants r6sistants, qui sont par d6finition indiff6- rents 6 la streptomycine, continuent 6 se mult ipl ier et prennent progressivement la place des bacilles sen- sibles. II 6tait donc clair ~ la fin des ann6es quarante qu'i l ne serait jamais possible de gu6rir la tuberculose pulmonaire excav6e par la seule streptomycine (33). La solution a 6t6 trouv6e lorsque plusieurs autres antibiotiques actifs sur M. tuberculosis sont devenus disponibles. On a alors pu pr6venir la s61ection de mutants r6sistants par l 'administration simultan6e de plusieurs antibiotiques actifs. Celle-ci non seulement augmente l'activit6 bact6ricide du traitement mais aussi pr6vient l'6mergence de la r6sistance (31, 39) et permet de gu6rir la tuberculose (34). L'association de plusieurs antibiotiques est ainsi devenue la r6gle absolue dans le traitement de la tuberculose (46) et, lorsqu'elle est appliqu6e, est efficace dans pr6s de 100 % des cas (29). Elle a tout natureilement entraln6 un d6sint6r~t grandissant pour l'6tude de la r6sistance de Mycobacter ium tuberculosis aux anti- biotiques (5). Si l ' int6r~t pour la r6sistance de M. tuberculosis renait aujourd'hui, c'est que des cris d'alarme conver- gents sont pouss6s depuis que!ques ann6es aux Etats- Unis : l'incidence de la tuberculose, qui r6gressait d'environ 6 % par an depuis 30 arts, a augment6 de 16 % depuis 1985 (45) ; des 6pid6mies nosocomiales

bacilles tuberculeux multir6sistants aux antibio- tiques (8, 9, 10, 11, 12, 13, 14) se sont produites dans plusieurs vil!es, principalement chez des sujets s6ropositifs 6 l '6gard du virus de l'immunod6ficience humaine (VIH) et, pour couronner le tout, des taux tr6s 61ev6s de r6sistance aux antibiotiques antituber- culeux ont 6t6 rapport6s dans la ville de New York (23) et 6 Porto Rico (26). Dans le contexte mondiai actuel d'extension rapide de 1'6pid6mie de syndrome d'immunod6ficience acquise (sida) et de recrudes- cence de l'end6mie tuberculeuse qui lui est li6e (40), on peut se demander si une "nouvelle tuberculose" r6sistante aux antibiotiques n'est pas en train d'appa- raitre et ne menace pas de se r6pandre (45). Pour i l lustrer cette interrogation, nous pr6sentons ici les donn6es obtenues au laboratoire du Groupe hospita- lier Piti6-Salp~tri6re ~ Paris et nous nous r6f6rons aux donn6es 6trang6res, principalement am6ricaines. Nous limitons notre analyse 6 la r6sistance 6 l'isonia- zide, la streptomycine, la rifampicine et l '6thambutol sans tenir compte des r6sistances aux antibiotiques peu employ6s (thioamides, la kanamycine, la cyclos6- rine...) ou au pyrazinamide dont les 6preuves de sen- sibilit6 sont tr6s difficiles ~ interpr6ter.

I. M thodologie

Au laboratoire du Groupe hospitalier Piti~-Salp~tri~re, la r~sis- tance de M. tuberculosis est mesur~e par la m~thode des pro- portions (4). En pratique, l 'antibiogramme est effectu~ sur milieu de L~Swenstein-Jensen en utilisant les coffrets distribu~s

par Sanofi Diagnostics Pasteur. Le milieu est ensemenc~ avec une suspension de colonies obtenues apr~s isolement en culture pure (antibiogramme indirect) ou avec ]e produit patho- Iogique d~contamin~ (antibiogramme direct) & condition que celui-ci contienne plus de 1 bacille par champ microscopique. Dans l'antibiogramme indirect, une suspension homog~ne de la primoculture titrant 1 mg/ml poids humide est pr~par~e en eau distill~e sterile, et dilute ~ 10 -I 103 et 105 mg/ml. Les trois dilutions sont ensemenc~es, sous le volume de 0,2 ml sur deux tubes de milieu de culture-t~moins (sans antibiotique) et des tubes de milieu de culture contenant les cliff,rents antibio- tiques & ~tudier soit isoniazide (0,1 ; 0,2 ; 1 et 10 mg/l), strep- tomycine (4 mg/l), rifampicine (40 mg/l) et ~thambutol (2 mg/l). Dans l'antibiogramme direct, l'inoculum est consti- tu~ par une suspension homog~ne du culot d'homog~n~isa- tion-neutralisation du produit pathologique et sa dilution au 1 / 1 0 0 °. Les tubes de milieu de culture, afin d%viter les ph~no- m~nes de r~ensemencement, ne sont pas ferm~s avant que la totalit~ de la semence soit ~vapor~e. lls sont incubus & l'~tuve

37 ° pendant 42 jours, au terme desquels la proportion de mutants r~sistants est calcul~e apr~s avoir num~r~ les colonies qui se sont d~velopp~es sur les milieux avec et sans antibio- tiques. Si la proportion est ~gale ou plus forte que la propor- tion critique, qui est de 1%, la souche est consid~r~e comme r~sistante; si elle est plus faible que la proportion critique, la souche est consid~r~e comme sensible. La souche est consid~- r~e r~sistante ~ l'isoniazide Iorsque la proportion de mutants r~sistants & la concentration de 0,2 mg/l atteint ou d~passe 1 % . Une premiere numeration des colonies est effectu~e apr~s 28 jours d'incubation, mais les r~sultats ne sont consid~- r~s comme d~finitifs qu'apr~s 42 jours d'incubation.

TABLEAU ! R6sistance secondaire de Mycobacterium tuberculosis aux antibiotiques au Groupe hospitalier Piti6-Salp~tri6re

% R & au moins un Atb % R & au moins INH % R & au moins SM % R $ au moins INH + RMP % R & au moins INH + RMP + EMB

49,5 44 36

27,1 19,6 17,7

5,6

25,2 20,9 12,4 12,4

2,6

25,5 20,7 18,9 12,3

7,5

R = r~sistance, Atb = antibiotique, INH = isoniazide, SM = s t reptomycine, RMP = rifampicine, EMB = ~thambutol .

* souches isol~es dans la r~gion par is ienne (Groupe hospitalier Piti~-Salp~tri~re + d~par tement des Yvelines + Centre m~dico-chirurgical de Bligny).

2. R sultats

1. R~sistance secondai re de M. t ube rcu los i s aux ant ib io t iques

Bien que le traitement par une association de plusieurs anti- biotiques soit une r~gle absolue en tuberculose, un certain nombre de malades ne regoivent pas un traitement ad~quat, soit que la prescription m~dicale ait ~t~ mauvaise soit que les antibiotiques aient ~t~ pris irr~guli~rement par incompr~hen- sion, inad~quation des structures de Sant~ publique ou du fait d'effets secondaires. Dans une proportion plus ou moins importante des cas, le traitement entra~ne alors la s~lection de mutants r~sistants aux antibiotiques. C'est ce que l'on appelle la r~sistance secondaire ou r~sistance acquise sous traitement et qui entra~ne l'~chec th~rapeutique. Durant la p~riode pr~c~dant l'arriv~e de la rifampicine, en 1967, les deux seuls antibiotiques disponibles qui avaient une forte activit~ bactericide ~taient l'isoniazide et la streptomy- cine. Comme ]e montre le tableau I, en cas d'~chec du traite-

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TABLEAU II R&sistance secondaire de Mycobacterium tuberculosis

aux ant ib iot iques chez les malades s~ron~gatifs et s~ropositifs VIH

au Groupe hospi ta l ier Piti~-Salp~tri~re au cours des a rmies 1988-1992

!i iii!ii iii iiii ili!ii iii i!ii iii ii !! iliiiiiii! iiiii ii !ii iiii!iiiiiii iii iiiiiiiii ii!ii ii!iiii : i ? " ........ I H ' ~ :

R ~ au moins un Atb 27 25,5 19 24,0 8 29,6 R ~ au moins INH 22 20,7 15 19,0 7 25,9 R~aumoinsSM 20 18,9 14 17,7 6 22,2 R ~ au moins INH + RMP 13 12,3 9 11,4 4 14,8 R g au moins INH + RMP + EMB 8 7,5 5 6,3 3 11,1

R = r~sistance, Atb = antibiotique, INH = isoniazide, SM = streptomycine, RMP = rifampicine, EMB = ~thambutol. * pas de difference significative dans la fr~quence et la nature de la r~sistance.

ment, on notait dans 40 & 50 % des cas une r~sistance acquise & au moins un de ces antibiotiques, en priorit~ & l'iso- niazide, antibiotique puissant qui s'administre par voie orale et de maniere prolong~e. Depuis la fin des ann~es soixante, la rifampicine fait partie, avec l'isoniazide, de tous les schemas de traitement de la tuberculose (29). En raison de son administration orale, de sa bonne tol~rance et de son excellente activit~ bactericide, les facteurs d'irr~gularit~ de la prise des antibiotiques et donc les risques de s~lection des mutants r~sistants ont diminu& En cas d'~chec th~rapeutique ou de rechute, la r~sistance secondaire est donc moins fr~quente, 20-25 %. En revanche, ]orsqu'elle est pr~sente, elle est plus grave (25). La r~sistance double & l'isoniazide et & la rifampicine, qui sont les deux piliers du trai- tement actuel de la tuberculose, s'observe en effet, au Groupe hospitalier Piti~-Salp~triere depuis les ann~es 1980, dans plus de 10 % des cas et est accompagn~e depuis 1988, une fois sur deux, de r~sistance & l'~thambutol (tableau I). A l'inverse, la fr~quence de la r~sistance acquise & la streptomycine, anti- biotique qui n'est plus prescrit en premiere intention dans les pays industrialists, semble diminuer. L'infection par le VIH, en raison de l'immunod~pression qu'elle provoque, favorise l'~closion de la tuberculose chez des sujets porteurs latents de M. tuberculosis et rend plus r~cep- tifs & M. tuberculosis les sujets non encore infect~s. La tuber- culose est donc plus fr~quente chez les sujets s~ropositifs VIH que chez les sujets seron~gatifs (40). Elle est aussi plus difficile & traiter en raison des effets secondaires du traitement qui s'observent chez plus de 20 % des sujets s~ropositifs (30) et sont des facteurs d'irr~gularit~ dans la prise des antibiotiques. La r~sistance secondaire aurait donc tout lieu d'etre plus fr~- quente dans les populations od l'infection VIH est tres r~pan- due. En fait, au Groupe hospitalier Piti~-Salp~triere, au cours

des ann~es 1988-1992, bien que pres de 30 % des malades d~j8 trait~s soient s~ropositifs VIH (tableau II), la fr~quence de la r~sistance secondaire globale (25,5%) n'est pas diff~rente de ce qu'elle ~tait au cours des ann~es pr~c~dant le d~velop- pement de l'~pid~mie de sida (tableau I). La fr~quence de ]a r~sistance secondaire pour chacun des antibiotiques n'est pas significativement diff~rente chez les malades s~ropositifs et chez ]es malades s~ron~gatifs VIH, m~me si elle est toujours un peu pus ~lev~e chez les premiers (tableau II).

2. R~sistance primaire de M. tuberculosis aux antibiotiques

Les tuberculeux pulmonaires avec r~sistance acquise aux anti- biotiques peuvent contaminer leur entourage. Les nouveaux contamin~s, s'ils deviennent malades, font une tuberculose bacilles d'embl~e r~sistants (r~sistance primaire) aux m~mes antibiotiques que les bacilles du contaminateur. Evidemment, dans une population donn~e, plus il y aura de malades por- teurs d'une r~sistance acquise, plus le taux de r~sistance pri- maire sera ~lev& Sym~triquement, plus la r~sistance secon- daire concernera d'antibiotiques plus la r~sistance primaire sera grave. La fr~quence et la gravit~ de la r~sistance primaire sont donc des reflets de la fr~quence et de la gravit~ de la r~sistance acquise, en somme de la qualit~ de ]a lutte antitu- berculeuse dans la population consid~r~e. En France dans les ann~es 1967 & 1970, pros de 10 % des nouveaux cas de tuberculose ~taient porteurs d'une r~sistance primaire & un ou plusieurs antibiotiques (6). Comme dans tous les pays (5), la r~sistance primaire ~ la streptomycine (7,4 %) ~tait plus fr~quente que la r~sistance primaire & l'isoniazide (4,4 %).

Depuis l'emploi syst~matique de la rifampicine, la r6sistance primaire a eu tendance & diminuer, en particulier la r~sistance

l'isoniazide (6, 16, 28, 37), qui ~tait au Groupe hospitalier Piti~-Salp~triere de 2,9 %, entre 1980 et 1987. La m~me tendance a ~t~ observ~e pour la r~sistance primaire & la strep- tomycine. Mais, bien que la streptomycine ne fasse plus partie des schemas th~rapeutiques de la tuberculose depuis l'arriv~e de la rifampicine, la fr~quence de la r~sistance primaire & cet antibiotique est toujours rest~e plus ~lev~e que la r~sistance primaire & l'isoniazide. La fr~quence de la r~sistance primaire

la rifampicine ou ~ l'~thambutol ~taient jusqu'en 1987 exceptionnelles, ne d~passant pas 0,5 % (tableau III). Entre 1988 et 1992, au Groupe hospitalier Piti~-Salp~triere, des modifications notables sont observ~es. En effet, la fr~- quence de la resistance primaire & l'isoniazide, qui est de 3 % chez les malades s~ron~gatifs VIH, atteint 9,2 % chez les malades s~ropositifs (p = 0,008). Fait tr~s important, cinq malades hospitalis~s ont et~ contamin~s par une souche "mul- tir~sistante" et ont fait d'embl~e une tuberculose & bacilles r~sistants & l'isoniazide et & la rifampicine, ce qui a port~ la fr~quence de la r~sistance primaire & la rifampicine & pres de 1%. Ces cinq malades ~taient s~ropositifs VIH (tableau IV). Chez deux d'entre eux, la transmission nosocomiale a ~t~ prouv~e par empreinte digitale g~nomique (24).

TABLEAU I!I R~sistance pr ima i re de Mycobacterium tuberculosis aux ant ib iot iques en France

% R & au moins un Atb

% R ~ au moins INH

% R ~ au moins SM

% R ~ au moins INH + RMP

% R ~ au moins EMB

% R & au moins RMP

9,7 4,4 7,4 0 0 0

6,9 3,8 4,6 0,2 0,I 0,2

12 7,~ 9,4 o 0,5 0

5,2 2,9 3,4 0 0 0,1

R = r~sistance, Atb = antibiotique, INH = isoniazide, SM = streptomycine, RMP = rifampicine, EMB = ~tharnbutol. a = Canetti 1972, b = Cooreman 1983, c = Lepetit 1988.

74 Revue frangaise des laboratoires, f~vrier1995, N ° 273

3. Commentaires

Comme dans beaucoup d'autres pays industrialists, en parti- culier les Etats-Unis (17, 28) la r~sistance secondaire de M. tuberculosis au Groupe hospitalier Piti~-Salp~tri~re et en France a consid~rablement diminu~ durant les 20 derni~res ann~es pour se situer maintenant autour de 20 %. Cette dimi- nution s'explique ais~ment par le fait que la r~sistance de M. tuberculosis aux antibiotiques, qui est toujours le r~sultat de mutation, n'est pas transferable et que M. tuberculosis est un parasite strict de l'esp~ce humaine. En effet, la r~sistance secondaire n'est que la consequence de traitements inadapt~s par suite d'erreurs de prescription ou de prise irr~guli~re des antibiotiques. L'emploi presque syst~matique, depuis une vingtaine d'ann~es en France et dans la plupart des pays industrialists, de r~gimes th~rapeutiques standard comportant dans la phase initiale du traitement, d'abord la triple associa- tion isoniazide-rifampicine-~thambutol & laquelle on a ajout~ ensuite le pyrazinamide (1, 45) a ~videmment diminu~ les risques de s~lection de mutants r~sistants et par suite les risques d'~checs du traitement.

Puisque la fr~quence de la r~sistance secondaire n'est plus maintenant que de l'ordre de 20 %, c'est que, dans 80 % des cas d'~checs th~rapeutiques, il n 'y a pas eu s~lection de mutants r~sistants mais persistance de bacilles sensibles, en raison le plus souvent d'un traitement indC~ment ~court~, et que les malades peuvent ~tre 5 nouveau trait~s par le m~me r~gime th~rapeutique standard.

Contrairement & ce que l'on a observ~ & New York (23) o~, en avril 1991, la fr~quence de la r~sistance secondaire globale a atteint 44 % et celle de la double r~sistance secondaire 5 l'iso- niazide et & la rifampicine 30 % rejoignant ainsi celles que l'on observe dans de nombreux pays en voie de d~veloppement (44), la fr~quence de la r~sistance secondaire n 'a pas aug- ment~ ces derni~res ann~es au Groupe hospitalier Piti~- Salp~tri~re et ne semble donc pas avoir ~t~ affect~e par le d~veloppement de l'~pid~mie de sida.

La fr~quence de la r~sistance primaire a, en France, tendance 5 diminuer. Sa diminution durant les 20 derni~res ann~es est pourtant beaucoup moins forte que celle de ]a r~sistance secondaire. Ceci, qui peut para~tre paradoxal, est li& au fait que la r~sistance primaire est le reflet de la prevalence non seulement actuelle, mais aussi pass~e, des souches de bacilles r~sistants. Ainsi, bien que la streptomycine ne soit plus que rarement administr~e, la r~sistance primaire ~ la streptomy- cine est encore actuellement la plus fr~quente des r~sistances primaires. L'explication de ce ph~nom~ne est qu'un nombre important de souches de M. tuberculosis r&sistantes ~ la streptomycine ont ~t~ s&lectionn&es entre 1947 et 1952 Iorsque la streptomycine ~tait le seul antibiotique actif dans la tuberculose. Parce que les souches r~sistantes 5 la streptomy- cine sont aussi pathog~nes que les souches sensibles, elles se transmettent de la m~me fagon dans la population. II en est de m~me des souches avec r~sistance de faible niveau 5 l'isonia- zide qui ont un pouvoir pathog~ne voisin des souches sen- sibles (5) et s'implantent bien chez le sujet contamin&. A l'inverse, les souches de haut niveau de r~sistance & l'isonia- zide, isol~es en cas de r~sistance acquise (5) et dont la viru- fence est diminu&e (15), seraient moins contagieuses.

Les donn~es am~ricaines des ann~es 1970 qui refl~tent la situation de l'ensemble des Etats-Unis (7, 35) sont similaires aux donn~es frangaises. En revanche, les donn~es des ann~es 1982 ~ 1984 limit~es & New York sont beaucoup moins favo- tables, la fr~quence de la r~sistance primaire ~ l'isoniazide ~tant de 9 % et celle de la r~sistance double ~ l'isoniazide et la rifampicine de 3 % (23). Elles ont ~t~ consid~rablement aggrav&es par l'~pid~mie de sida (23) puisqu'en avril 1991, 15 % des souches de M. tuberculosis isol~es des nouveaux cas de tuberculose mis au traitement avaient une r~sistance primaire ~ l'isoniazide et 7 % une r~sistance primaire double l'isoniazide et ~ la rifampicine. Fait capital, la r~sistance pri- maire simultan&e 8 l'isoniazide et ~ la rifampicine est, comme au Groupe hospitalier Piti~-Salp~tri~re au cours des ann~es 1988 ~ 1992, plus fr~quente chez les sujets s~ropositifs que chez les sujets s~ron~gatifs VIH. Elle est vraisemblablement la

TABLEAU IV R~sistance primalre de Mycobacterium tuberculosis

aux antibiotiques chez les malades s~ron~gatifs et s~ropositifs VIH

au Groupe hospitalier Piti~-Salp~tri~re au cours des ann~es 1988-1992

ii iiiiii i i!i !iiiiii i !iiii i i i i!i!ii i i i ii i iii i i ! i iiii!!i ii i i i !iiii ii!i i i i !!ii i i!!ii i ! ii i !iiiii i i i! ii ii! iii iiiii! i i ii i iiii !i!i!!i i iiiiii ii iiii! ii i i ! ! i!i i iiii ii!i!i i iii! iiii i!! ....... ................ iiii . . . . ili!iiiiiiii iiiii!i i R 5 au moins un Atb 56 9,8 36 8,6 20 13,2 R 5 au moins INH 28 4,9 14 3,3 14 9,2 R ~ au moins SM 44 7,7 29 6,9 15 9,8 R ~ au moins RMP 5 0,9 0 0 5 3,2 R & au moins INH + RMP 5 0,9 0 0 5 3,2 R & au moins INH + RMP + EMB 1 0,2 0 0 1 0,6

R = r~sistance, Atb = antibiotique, INH = isoniazide, SM = streptomycine, RMP = rifampicine, EMB = ~thambutol. * difference statistiquement significative.

consequence de l'extr~me r~ceptivit~ des sujets s~ropositifs VIH 5 M. tuberculosis, re&me si celui-ci est de virulence dimi- nude & cause de sa r~sistance de haut niveau ~ l'isoniazide.

La relation privil~gi~e entre l'infection & VIH et la tuberculose multir~sistante aux antibiotiques est confirm~e par plusieurs mini-~pid~mies nosocomiales ou carc~rales de tuberculose multir~sistante aux antibiotiques qui se sont d~clar~es aux Etats-Unis ces derni~res ann~es, principalement chez des sujets s&ropositifs VIH (2, 18, 20, 21, 22, 42). Dans la majo- rit~ des cas, la source d'infection ~tait un tuberculeux porteur de bacilles multir~sistants dont la contagiosit~ a persist~ parce que la source d'infection est rest~e Iongtemps m~connue et /ou n 'a pas regu un traitement ad~quat et les sujets contami- n~s qui ont fait une tuberculose & bacilles multir~sistants ~taient des sujets s~ropositifs VIH en contact ~troit avec la source d'infection. La r~ceptivit~ accrue des sujets s~ropositifs VIH & des bacilles de virulence diminu&e a donc ~t~ aggrav&e par une contamination massive et r~p~t&e.

Conclusion

Sans ~.tre catastrophique, la situation est pr~occu- pante et des mesures doivent ~tre prises pour identi- fier rapidement les cas de tuberculose & bacilles r~sis- tants & la fois & l'isoniazide et & la rifampicine et les traiter efficacement. En effet, ces cas ne peuvent pas b~n~ficier du traitement standard qui risquerait d'entra~ner la s~lection de mutants r~sistants l '~thambutol et /ou au pyrazinamide et par suite d'augmenter le nombre d'antibiotiques auxquels les baciUes sont r~sistants. Id~alement, ces cas devraient ~tre isol~s pour ~tre trait~s seulement apr~s une ana- lyse soigneuse des r~sultats de I 'antibiogramme. Les mesures & prendre devraient donc comporter la mise au point de nouvelles techniques pour d~tecter tr~s rapidement (en quelques heures & quelques jours) ia multir~sistance aux antibiotiques et le d~veloppement de nouveaux antibiotiques actifs sur les bacilles multi- r~sistants pour en tarir plus rapidement les sources. Des travaux r~cents sont & cet ~gard tr~s prometteurs (19, 36, 47). I1 faudrait ~galement assurer la prise en charge des malades jusqu'& leur gu~rison (32). I1 serait enfin primordial d'assurer, & l'hSpital et dans les structures closes, l'isolement des tuberculeux pulmo- naires porteurs de bacilles multir~sistants aux antibio- tiques, qui sont des contaminateurs redoutables, ainsi que la s~paration la plus complete possible des sujets atteints de tuberculose et des malades s~ropositifs VIH, ces derniers ~tant des r~cepteurs privil~gi~s (41).

Revue frangaise des laboratoires, fevrier1995, N ° 273 75

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