Conoscenze e prospettive nell’attività del pediatra di famigliaAgadir (Marocco) – 5 luglio 2006

Il neonato prematuro o di basso peso

“La ROP per il pediatra di base”

Vito Console

Meccanismo del danno retinico nella ROP (1)

Meccanismo del danno retinico nella ROP (1)

Il danno sulla retina immatura si manifesta attraverso due fasi:

L’IPEROSSIA

L’IPOSSIA TISSUTALE LOCALE

(da Smith LE. – Pathogenesis of retinopathy of prematurity, 2004)

Il danno sulla retina immatura si manifesta attraverso due fasi:

L’IPEROSSIA

L’IPOSSIA TISSUTALE LOCALE

(da Smith LE. – Pathogenesis of retinopathy of prematurity, 2004)

Meccanismo del danno retinico nella ROP (2)

Meccanismo del danno retinico nella ROP (2)

L’IPEROSSIA, che si sviluppa nelle prime ore di vita determina vasocostrizione.

Questa se prolungata, si trasforma in vaso-obliterazione con netta diminuzione della vascolarizzazione alla giunzione tra retina avascolare e vascolare.

L’IPEROSSIA, che si sviluppa nelle prime ore di vita determina vasocostrizione.

Questa se prolungata, si trasforma in vaso-obliterazione con netta diminuzione della vascolarizzazione alla giunzione tra retina avascolare e vascolare.

Meccanismo del danno retinico nella ROP (3)

Meccanismo del danno retinico nella ROP (3)

L’IPOSSIA TISSUTALE LOCALE, indotta dalla vasocostrizione, rappresenta il trigger per l’avvio della produzione dei fattori di crescita.

Si sviluppano così vasi tortuosi ed anomali che aggettano nel vitreo, infrangono la membrana limitante interna ed inducono inesorabilmente il distacco retinico.

L’IPOSSIA TISSUTALE LOCALE, indotta dalla vasocostrizione, rappresenta il trigger per l’avvio della produzione dei fattori di crescita.

Si sviluppano così vasi tortuosi ed anomali che aggettano nel vitreo, infrangono la membrana limitante interna ed inducono inesorabilmente il distacco retinico.

Schema per la localizzazione delle zone della ROP

Schema per la localizzazione delle zone della ROP

Schema della vascolarizzazione retinica con progressione centrifuga

Schema della vascolarizzazione retinica con progressione centrifuga

Fattori di rischioFattori di rischioMancata autoregolazione del flusso sanguigno coroideoalla retina

Iperossia transitoria fluttuante

Danno ossidativo da radicali liberi dell’O2Perossidazione lipidicaRiossigenazione dopo ipossia

O2 terapia nel pretermine ed adeguata saturazione

Ruolo dei fattori di crescita

Mancata autoregolazione del flusso sanguigno coroideoalla retina

Iperossia transitoria fluttuante

Danno ossidativo da radicali liberi dell’O2Perossidazione lipidicaRiossigenazione dopo ipossia

O2 terapia nel pretermine ed adeguata saturazione

Ruolo dei fattori di crescita

Nel neonato prematuro, la coroide,

principale fonte di 02 per la retina

immatura, non è in grado di

autoregolare il flusso sanguigno

Nel neonato prematuro, la coroide,

principale fonte di 02 per la retina

immatura, non è in grado di

autoregolare il flusso sanguigno

Hardy P., Abran D., Li Dy et al. Inv Ophthalm Vis Sci 1994Hardy P., Abran D., Li Dy et al. Inv Ophthalm Vis Sci 1994

Iperossia transitoria fluttuanteIperossia transitoria fluttuante

Dati sperimentali sugli animali hanno dimostrato che nel determinismo della ROP hanno maggior significato le fluttuazioni dei livelli di ossigeno piuttosto che la prolungata iperossia.

(Cunningham et al. Invest ophtal visual, 2000)

L’iperossia transitoria fluttuante può essere assimilata agli episodi di ischemia-riperfusione.

Dati sperimentali sugli animali hanno dimostrato che nel determinismo della ROP hanno maggior significato le fluttuazioni dei livelli di ossigeno piuttosto che la prolungata iperossia.

(Cunningham et al. Invest ophtal visual, 2000)

L’iperossia transitoria fluttuante può essere assimilata agli episodi di ischemia-riperfusione.

ROP malattia da radicali liberi?(danno ossidativo)

ROP malattia da radicali liberi?(danno ossidativo)

L’ossigeno essenziale alla vita può diventare paradossalmente tossico per la formazione di molecole con elettroni spaiati (radicali liberi). Tali molecole sono altamente tossiche verso i tessuti cellulari ed extracellulari.La tossicità di esse dipende anche dall’incapacità dei sistemi di protezione per il noto deficit delle attività enzimatiche del pretermine.

L’ossigeno essenziale alla vita può diventare paradossalmente tossico per la formazione di molecole con elettroni spaiati (radicali liberi). Tali molecole sono altamente tossiche verso i tessuti cellulari ed extracellulari.La tossicità di esse dipende anche dall’incapacità dei sistemi di protezione per il noto deficit delle attività enzimatiche del pretermine.

Meccanismi del danno ossidativoda radicali liberi nel pretermine

Meccanismi del danno ossidativoda radicali liberi nel pretermine

Lipoperossidazione

Radicale ossidrile Lipoperossidi

Lipoidroperossidi

Scissione ac. grassi polinsaturi Danno di membrana Produzione di isoprostani Citotossicità-vasocostrizione

Ischemia e riperfusione

↑ NADPH ossidasi

↑ COX 1-COX 2 → ↑ PG ↑ NOS → ↑ NO

Attivazione aspecifica della

risposta infiammatoria

ROS

Reactive Oxygen Species

Lesioni endoteliali Vasodilatazione

Lipoperossidazione

Radicale ossidrile Lipoperossidi

Lipoidroperossidi

Scissione ac. grassi polinsaturi Danno di membrana Produzione di isoprostani Citotossicità-vasocostrizione

Ischemia e riperfusione

↑ NADPH ossidasi

↑ COX 1-COX 2 → ↑ PG ↑ NOS → ↑ NO

Attivazione aspecifica della

risposta infiammatoria

ROS

Reactive Oxygen Species

Lesioni endoteliali Vasodilatazione

Immaturità dei vasi retiniciImmaturità dei vasi retiniciImmaturità dei vasi retinici

↑ tensione O2↑↑ tensione Otensione O22↑ ROS↑↑ ROSROS

LipoperossidazioneLipoperossidazioneLipoperossidazione

Produzione isoprostaniProduzione Produzione isoprostaniisoprostani

VasocostrizioneVasocostrizioneVasocostrizione

IschemiaIschemiaIschemia

↑ NO ↑VEGF↑↑ NO NO ↑↑VEGFVEGF NeovasiNeovasiNeovasi

Danno di menbrana degli elementi cellulari retinici

AstrocitiFotorecettoriCellule endotelialiMicrogliaEtc...

Danno di Danno di menbranamenbrana degli degli elementi cellulari retinicielementi cellulari retinici

AstrocitiAstrocitiFotorecettoriFotorecettoriCellule Cellule endotelialiendotelialiMicrogliaMicrogliaEtcEtc......

↓ Sistemi antiossidanti↓↓ Sistemi antiossidantiSistemi antiossidanti IperossiaIperossiaIperossia

Fattoriproangiogenetici

FattoriFattoriproangiogeneticiproangiogenetici

Fattoriantiangiogenetici

FattoriFattoriantiangiogeneticiantiangiogenetici

VEGFGH

IGF-1e-NOS………

VEGFVEGFGHGH

IGFIGF--11ee--NOSNOS………………

PEDFTGF-β

Angiostatinai-NOS………

PEDFPEDFTGFTGF--ββ

AngiostatinaAngiostatinaii--NOSNOS………………

Fattori di crescita e omeostasidell’angiogenesi retinica

Fattori di crescita e omeostasidell’angiogenesi retinica

PEDF (Pigment Epithelium Derived Factor)

PEDF (Pigment Epithelium Derived Factor)

È un inibitore angiogenetico.

La sua presenza nel vitreo insieme a quella di TGF-β e ANGIOSTATINA garantisce lo stato avascolare del vitreo.

È un inibitore angiogenetico.

La sua presenza nel vitreo insieme a quella di TGF-β e ANGIOSTATINA garantisce lo stato avascolare del vitreo.

VEGFVascular Endothelial Growth Factor

VEGFVascular Endothelial Growth Factor

E’ un potente mitogeno ad azione selettiva sulle cellule endoteliali.E’ indotto dall’ipossia tissutale.Aumenta la permeabilità vascolare (50.000 volte + più potente dell’istamina)

E’ un potente mitogeno ad azione selettiva sulle cellule endoteliali.E’ indotto dall’ipossia tissutale.Aumenta la permeabilità vascolare (50.000 volte + più potente dell’istamina)

Livelli fisiologici di VEGF

sono indispensabili per lo

sviluppo e il mantenimento

dei vasi retinici.

Livelli fisiologici di VEGF

sono indispensabili per lo

sviluppo e il mantenimento

dei vasi retinici.

Aiello LP, Pierce EA, Foley ED et al. Proc Nat Acad Sci. USA 1995Aiello LP, Pierce EA, Foley ED et al. Proc Nat Acad Sci. USA 1995

GH e IGF-1 hanno un ruolo nel determinismo della ROP

in quanto potenziano l’azione del VEGF, ma la loro produzione non è correlata

con l’ossigeno.

GH e IGF-1 hanno un ruolo nel determinismo della ROP

in quanto potenziano l’azione del VEGF, ma la loro produzione non è correlata

con l’ossigeno.

IGF-1 reso disponibile in utero, per il feto, dalla placenta e dal

liquido amniotico è indispensabile per la

fisiologica maturazione dei vasi retinici.

IGF-1 reso disponibile in utero, per il feto, dalla placenta e dal

liquido amniotico è indispensabile per la

fisiologica maturazione dei vasi retinici.

Il parto prematuro determina la riduzione dell’IGF-1 con

l’interruzione della crescita vascolare fisiologica che precede la

ROP.

Ipotesi terapeutica: IGF1

Il parto prematuro determina la riduzione dell’IGF-1 con

l’interruzione della crescita vascolare fisiologica che precede la

ROP.

Ipotesi terapeutica: IGF1

Prima fase ROP

l’IGF-1 resosi disponibile per la crescita e la maturazione degli

organi del prematuro consente al VEGF di agire vigorosamente sulla formazione dei neovasi.

Ipotesi terapeutica: anti-VEGF

l’IGF-1 resosi disponibile per la crescita e la maturazione degli

organi del prematuro consente al VEGF di agire vigorosamente sulla formazione dei neovasi.

Ipotesi terapeutica: anti-VEGF

Seconda fase ROP

Incidenza di ROP per peso ed età gestazionaleIncidenza di ROP per peso ed età gestazionale

GRUPPI DI NEONATI PER PESO INCIDENZA DI ROP GRAVE 3°-3° PLUS

Inferiore a 600g 43,48%

601-700 37,93%

701-800 25,49%

801-900 23,08%

901-1000 13,92%

(C.Borroni, V.Console et altri – Ricerca multicentrica Gruppo ROP Italia 2000-2001)

GRUPPI DI NEONATI PER PESO INCIDENZA DI ROP GRAVE 3°-3° PLUS

Inferiore a 600g 43,48%

601-700 37,93%

701-800 25,49%

801-900 23,08%

901-1000 13,92%

(C.Borroni, V.Console et altri – Ricerca multicentrica Gruppo ROP Italia 2000-2001)

Incidenza ROP per fasce di età gestazionale(grado 3 e 3 plus)

Incidenza ROP per fasce di età gestazionale(grado 3 e 3 plus)

Età gestazionale inferiore a 26 settimane = 40,5%

Età gestazionale superiore a 26 settimane = 13%

Età gestazionale inferiore a 26 settimane = 40,5%

Età gestazionale superiore a 26 settimane = 13%

INCIDENZA ROP PER FASCE DI PESO (grado 3 e 3 plus)

INCIDENZA ROP PER FASCE DI PESO (grado 3 e 3 plus)

Peso inferiore a 750 g = 38%

Peso fra 751-1000 g = 18%

Peso inferiore a 750 g = 38%

Peso fra 751-1000 g = 18%

Follow-up della ROPFollow-up della ROP

Miopia

Strabismo

Alterazioni fundus oculi

Miopia

Strabismo

Alterazioni fundus oculi

Visual function in lowbirthweigt children

Visual function in lowbirthweigt children

I neonati di basso peso hanno un piccolo ma significativo deficit di acuità visiva, rispetto ai neonati a termine.Il basso peso, la prematurità e la ROP, hanno un significativo e negativo impatto sulla funzione visiva, anche a lungo termine.

O’Connor AR, et altri – Br. J. Ophthalmology 2004 Sep; 88(9):1149-53

I neonati di basso peso hanno un piccolo ma significativo deficit di acuità visiva, rispetto ai neonati a termine.Il basso peso, la prematurità e la ROP, hanno un significativo e negativo impatto sulla funzione visiva, anche a lungo termine.

O’Connor AR, et altri – Br. J. Ophthalmology 2004 Sep; 88(9):1149-53

ROP cicatriziale secondo ReeseROP cicatriziale secondo Reese

Valutazione del fundus:follow-up a 12 mesi

Valutazione del fundus:follow-up a 12 mesi

2(1,7)

02(1,7)

19(8,3)

107(88,4)

543210Occhi non trattati (12 mesi)

7(8,1)

4(4,8)

3(3,6)

24(28,5)

46 (54,3)

FundusFundus

C5

Fundus

C4

Fundus

C3

Fundus

C1 + C2

Fundus

C0

Occhi trattati (12 mesi)

Valutazione della miopia: follow-up a 6 e 12 mesi

Valutazione della miopia: follow-up a 6 e 12 mesi

Valutazione dello strabismo:follow-up a 6 e 12 mesi

Valutazione dello strabismo:follow-up a 6 e 12 mesi

8(8,7%)

6(12,2%)

19(51,3%)

12 mesi

non ROP227

ROP non trattate121

ROP trattate84

7(6,8%)

5(8,8%)

17(48,6%)

6 mesi

non ROP103

ROP non trattate57

ROP trattate35

Neonati pretermine con età gestazionale = < 30 settimane

Neonati pretermine con età gestazionale = < 30 settimane

Incidenza di miopia 5-9%

Incidenza di strabismo 6-8%

Incidenza di miopia 5-9%

Incidenza di strabismo 6-8%

Neonati pretermine con diagnosi di ROP regredita spontaneamente

Neonati pretermine con diagnosi di ROP regredita spontaneamente

Miopia 19,6%

Strabismo 10%

Lesioni fundus oculi significative 4%

Miopia 19,6%

Strabismo 10%

Lesioni fundus oculi significative 4%

Neonati pretermine dimessi con diagnosi di ROP sottoposti a trattamento crio-laser

Neonati pretermine dimessi con diagnosi di ROP sottoposti a trattamento crio-laser

Miopia 25-40%

Strabismo 48-50%

Lesioni fundus oculi gravi 16%

Miopia 25-40%

Strabismo 48-50%

Lesioni fundus oculi gravi 16%

Rischio di miopia nel follow-upa 6 e 12 mesi

Rischio di miopia nel follow-upa 6 e 12 mesi

Valutazione del rischio di strabismo nel follow-up a 6 e 12 mesi

Valutazione del rischio di strabismo nel follow-up a 6 e 12 mesi

Controlli oculistici raccomandati per neonati pretermine dimessi con diagnosi di ROP

Controlli oculistici raccomandati per neonati pretermine dimessi con diagnosi di ROP

I controlli oculistici devono essere eseguiti presso centri con specifiche competenze sulla ROP.

I controlli devono essere semestrali nei primi due anni, poi annuali.

Le aree di controllo:a) Refrattometria (miopia, ambliopia).b) Ortottica (strabismo, strabismo latente).c) Esplorazione fundus oculi (sequele, trazioni,

rischio di distacco).

I controlli oculistici devono essere eseguiti presso centri con specifiche competenze sulla ROP.

I controlli devono essere semestrali nei primi due anni, poi annuali.

Le aree di controllo:a) Refrattometria (miopia, ambliopia).b) Ortottica (strabismo, strabismo latente).c) Esplorazione fundus oculi (sequele, trazioni,

rischio di distacco).

GRAZIE PER L’ATTENZIONEGRAZIE PER L’ATTENZIONE