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Martin Pénicaud Interne des hôpitaux LA TECHNIQUE DU GANGLION SENTINELLE Intérêt dans la prise en charge des tumeurs de la tête et du cou Thèse pour obtenir le grade de Docteur en Médecine D.E.S. d’Oto-Rhino-Laryngologie et Chirurgie Cervico-Faciale MARSEILLE 2011

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Martin Pénicaud

Interne des hôpitaux

LA TECHNIQUE DU GANGLION SENTINELLE

Intérêt dans la prise en charge des tumeurs de la

tête et du cou

Thèse pour obtenir le grade de Docteur en Médecine

D.E.S. d’Oto-Rhino-Laryngologie et Chirurgie Cervico-Faciale

MARSEILLE 2011

UNIVERSITE DE LA MEDITERRANEE

FACULTE DE MEDECINE DE MARSEILLE

LA TECHNIQUE DU GANGLION SENTINELLE Intérêt dans la prise en charge des tumeurs de la tête et du cou

T H E S E Présentée et publiquement soutenue devant

LA FACULTE DE MEDECINE DE MARSEILLE

Le 25 Octobre 2011

Par Martin PÉNICAUD

Né le 24 Novembre 1981 à Paris (75)

Pour obtenir le grade de Docteur en Médecine

D.E.S. d’Oto-Rhino-Laryngologie et Chirurgie Cervico-faciale

Membres du Jury de la Thèse :

Monsieur le Professeur Antoine GIOVANNI Président

Monsieur le Professeur Patrick DESSI Assesseur

Monsieur le Professeur Jean-Jacques GROB Assesseur

Monsieur le Docteur Serge CAMMILLERI Assesseur

Monsieur le Docteur Nicolas FAKHRY Assesseur

1

LA TECHNIQUE DU GANGLION

SENTINELLE

Intérêt dans la prise en charge

des tumeurs de la tête et du

cou

2

Sommaire

Introduction ………………………………………………………………………03

I. La technique du ganglion sentinelle ………………………………..05

1. Définition et Historique ………………………………………………………06

2. Indications de la technique …………………………………………………07

3. Lymphoscintigraphie préopératoire ……………………………………19

4. Déroulement per opératoire ……………………………………………….23

5. Anatomopathologie ……………………………………………………………24

6. Références ………………………………………………………………………….32

II. Etude rétrospective de 120 mélanomes cutanés de la tête

et du cou ………………………………………………………………………..35

III. Etude rétrospective de 39 carcinomes épidermoïdes de la

cavité buccale et de l’oropharynx …………………………………..64

IV. Etude rétrospective de 10 carcinomes de Merkel de la tête

et du cou ..………………………………………………………………………90

V. Etude rétrospective de 10 carcinomes épidermoïdes cutanés

de la tête et du cou ……………………………………………………...103

VI. Perspectives …………………………………………………………………115

Conclusion – Résumés ……………………………………………………128

Liste des abréviations …………………………………………………….134

Annexes …………………………………………………………………………135

3

Introduction

4

Introduction

A l’exception de quelques localisations spécifiques, le traitement des tumeurs malignes

cutanées ou muqueuses de la tête et du cou, de stade débutant est la plupart du temps

chirurgical.

La question de la prise en charge ganglionnaire des patients classés N0 après examen clinique

et radiologique reste souvent posée, devant l’existence de métastases ganglionnaires de moins

de 5 mm « occultes » non repérées à l’échographie cervicale, à la tomodensitométrie ou à la

tomographie par émission de positons.

De fait, la technique du ganglion sentinelle, est utilisée pour un certain nombre de tumeurs de

la tête et du cou, dans le but d’avoir des informations anatomopathologiques précises sur le

premier relais ganglionnaire d’une tumeur.

L’intérêt de cette technique réside dans le fait qu’elle constitue un moyen fiable et précis de

sélectionner les patients pour qui un curage ganglionnaire cervical est nécessaire, et par la

même d’éviter aux autres la comorbidité d’un geste chirurgical plus invasif.

Le caractère pronostique du résultat du ganglion sentinelle a également un rôle majeur dans la

décision ou non de traitement adjuvant et a ainsi été intégré pour certains types de tumeurs

dans la classification TNM dont découle la thérapeutique.

L’anatomie de la tête et du cou et le drainage cervical parfois complexe font de cette

technique un défi chirurgical.

Nous avons réalisé quatre études rétrospectives sur les 179 patients ayant eu la recherche du

ganglion sentinelle dans notre service ces dernières années. Il s’agissait de 120 mélanomes

malins cutanés et muqueux, de 39 carcinomes épidermoïdes de la cavité buccale et de

l’oropharynx, de 10 carcinomes de Merkel et de 10 carcinomes épidermoïdes cutanés.

Ces résultats ont été mis en parallèle avec une revue de la littérature exhaustive.

5

I. La technique du

ganglion sentinelle

Définition et Historique

Indications de la technique

Lymphoscintigraphie préopératoire

Déroulement per opératoire

Anatomopathologie

Références

6

1. Définition et historique

Le ganglion sentinelle se définit comme le premier relais ganglionnaire situé dans le territoire

de drainage lymphatique d'une tumeur.

Sa recherche constitue une technique minimale invasive utilisée pour identifier, prélever et

examiner de façon spécifique le ganglion correspondant au drainage initial d’une lésion

maligne primitive.

Cette technique a été validée comme étant un moyen fiable et précis de préciser le statut

ganglionnaire dans les mélanomes cutanés et le cancer du sein, et tend à devenir une méthode

de référence pour d’autres tumeurs solides.

L'introduction de cette procédure dans le domaine de la cancérologie n'aurait pas été

envisagée sans les découvertes de pionniers en ce qui concerne le drainage des ganglions

lymphatiques.

Au début du XVIIème siècle (1622), le chirurgien italien Gaspard Asellius visualise au cours

d’une dissection les vaisseaux lymphatiques d'un chien, peu de temps après l’avoir nourri. [1]

À la fin du XIXème siècle, les anatomistes français Lauth et Sappey entreprennent une

cartographie des vaisseaux lymphatiques humains après dissection de cadavres de criminels

condamnés à la peine de mort et à qui l’on avait injecté du mercure. [2]

En 1858, le pathologiste allemand Virchow (1821-1902) élabore une théorie selon laquelle

les ganglions lymphatiques agiraient comme des barrières défensives au sein du système

immunitaire.

En 1967, Cabanas étudie grâce à la lymphographie les modalités d'envahissement

ganglionnaire dans le cancer de la verge. Il a ainsi pu démontrer qu'un ganglion (qu'il appelait

ganglion sentinelle) dont la situation anatomique était bien définie, était le premier susceptible

d'être envahi (parfois le seul) et que l'état histologique de celui-ci permettait de sélectionner

les patients devant bénéficier d'un curage. [3]

Le concept fut repris par Morton dans le cadre du traitement des mélanomes stade I (N0M0

sans métastase en transit) d'épaisseur intermédiaire (entre 0,75 mm et 4 mm) pour lesquels se

7

pose la question du bénéfice thérapeutique d'un curage, en balance avec la morbidité

potentielle de celui-ci. La technique de repérage utilisait un colorant vital (bleu) et les

résultats publiés rapportaient un taux de faux négatifs inférieurs à 1% sur 500 cas. [4]

Peu de temps après, Alex et Krag rapportèrent des résultats encourageants en localisant le

ganglion repéré par l'injection d'un colloïde marqué grâce à une sonde de détection per-

opératoire. [5]

L'application de ces techniques au cancer du sein fut ensuite très rapide et Giuliano, en 1994,

rapporte la faisabilité et la précision de la technique du ganglion sentinelle chez les patientes

atteintes d’un cancer du sein. [6]

Depuis, les évaluations se font nombreuses dans différentes indications telles que les cancers

cutanés, les cancers colorectaux, de l’estomac et de l’œsophage, du pénis, de la prostate, du

col de l’utérus, de la vulve, de la thyroïde et les carcinomes épidermoïdes des voies

aérodigestives supérieures. [7]

2. Indications de la technique selon le type histologique

A. Mélanomes cutanés

Epidémiologie

Le mélanome cutané est la tumeur maligne dont l’incidence a le plus augmenté ces dernières

années, posant un problème de santé publique majeur : en France, entre 1980 et 2000, le taux

d'incidence du mélanome standardisé sur la population mondiale a augmenté de 2,4 à 7,6 pour

100 000 personnes/années chez les hommes et de 3,9 à 9,5 chez les femmes. [8]

Le traitement de référence du mélanome malin cutané localisé est la chirurgie avec exérèse

large de la tumeur.

8

Facteurs pronostiques reconnus

Il existe plusieurs facteurs pronostiques majeurs dans le mélanome malin cutané :

- L’épaisseur selon Breslow permettant de regrouper les tumeurs en fonction de leur

taille verticale totale après exérèse tumorale.

- Le niveau de Clark permettant de définir le niveau d’invasion de la tumeur en

profondeur dans le derme.

- La présence d’une ulcération histologique.

- La présence d’un phénomène de régression verticale.

- L’index mitotique correspondant au nombre de cellules en cours de division mitotique

sur le nombre de cellules totales.

- La présence de métastases ganglionnaires.

L’indice de Breslow, décrit en 1970, permet de classer ces différentes tumeurs selon la

classification TNM.

Depuis 2002, le niveau de Clark est de moins en moins utilisé pour le pronostic, en raison de

son caractère moins prédictif, moins reproductible et plus subjectif que l’indice de Breslow. Il

est également souvent très difficile de différencier les niveaux II et III de Clark. Cependant, il

existe certaines situations pour lesquelles le niveau de Clark continue à être utilisé à visée

pronostique, notamment chez les patients avec un mélanome dit « mince » (moins de 1,0 mm

d’épaisseur selon Breslow) mais présentant un niveau de Clark IV ou V : ces lésions étant de

mauvais pronostic.

Schéma 1 : niveaux de Clark selon l’invasion en profondeur du mélanome

9

Intérêt du ganglion sentinelle

La méthode du ganglion sentinelle a initialement été développée dans le but de prédire

l’envahissement ganglionnaire régional sans avoir recours au curage systématique plus

invasif. [9]

En effet, celui-ci n’avait pas permis d’améliorer la survie des patients atteints de mélanome.

[10 ; 11]

De même le curage sélectif n’a pas non plus fait la preuve de son efficacité en terme de survie

spécifique, mais permet d’augmenter le temps de survie sans récidive. [12]

La technique du ganglion sentinelle présente une valeur pronostique, permettant à terme de

sélectionner des groupes de patients candidats à un traitement adjuvant médical en cours

d’investigation.

Résultats des essais prospectifs

L’essai MSLT-1 de Morton portant sur 1269 mélanomes malins cutanés a donné ses résultats

en 2006. Il s’agissait de mélanomes de l’ensemble du corps. [13]

Chez les patients avec un mélanome d’épaisseur intermédiaire (1.2 – 3.5 mm), ceux qui ont

bénéficié d’une large exérèse avec recherche du ganglion sentinelle (et curage ganglionnaire

si le ganglion sentinelle était positif), n’ont pas d’amélioration significative de la survie

spécifique en comparaison avec ceux qui bénéficient d’une large exérèse et d’une observation

clinique puis d’un curage thérapeutique retardé si nécessaire.

Il y a en revanche une amélioration de la survie sans récidive à 5 ans dans le groupe ayant eu

une recherche de ganglion sentinelle associée ou non à un curage ganglionnaire immédiat

(78% après ganglion sentinelle contre 73% après observation (p= 0.009)).

Parmi les patients bénéficiant du ganglion sentinelle, le statut de ce ganglion est le facteur

pronostic le plus important pour la survie sans récidive. [14;15]

Un autre essai en cours, le MSLT-II, aux USA, est un essai randomisé pour les patients

présentant un ganglion sentinelle positif : soit curage ganglionnaire, soit suivi au long cours

par échographie ganglionnaire. Le suivi est de dix ans. Cet essai devrait permettre de résoudre

10

la question de l’intérêt du curage ganglionnaire sur la survie à long terme. Cette technique

doit aussi être proposée pour des patients présentant une pathologie isolée de stade III en

transit.

Cependant, bien que le ganglion sentinelle soit un bon outil de stadification, son impact sur la

survie globale de cette catégorie de patients n’est pas clair. [16]

Intérêt et place du curage ganglionnaire

La surveillance ganglionnaire clinique et radiologique est la stratégie standard ; un curage est

réalisé uniquement devant l’apparition d’une adénopathie suspecte (clinique, radiologique ou

histologique après ganglion sentinelle). [17]

Le curage ganglionnaire systématique de la zone drainant la tumeur n’apporte aucun bénéfice

en termes de survie globale par rapport à une surveillance clinique simple dans le mélanome

cutané.

De plus, la morbidité d’un curage ganglionnaire n’est pas négligeable, au regard des

différentes structures vasculo-nerveuses à proximité, plus particulièrement dans le cas d’un

curage cervical.

Pour les patients bénéficiant de la détection du ganglion sentinelle, en cas de positivité de

celui-ci, il est proposé de réaliser un curage ganglionnaire complet du territoire de drainage,

soit en tant que traitement standard soit dans le cadre d’essais thérapeutiques évaluant des

stratégies de traitement alternatives (comme une surveillance étroite avec échographies des

territoires de drainage).

Il est en revanche actuellement impossible de déterminer si la découverte de micro métastases

(<2 mm) par cette technique doit conduire ou non à proposer un curage ganglionnaire

complémentaire ou un traitement adjuvant.

Des études publiées ont révélé, au cours de curages après GS positif, des ganglions

métastatiques dans 15 à 20% des cas. Cependant l’impact de celui-ci sur la survie ou le

contrôle régional n’a pas clairement été démontré.

11

Indication de la technique du ganglion sentinelle dans les mélanomes

cutanés

Selon l’European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) et

l’association américaine National Comprehensive Cancer Network (NCCN), les indications

de ganglion sentinelle dans le mélanome cutané cN0, quelle que soit sa localisation, sont :

- Mélanomes d’épaisseur intermédiaire (1-4 mm) : le risque de métastase ganglionnaire

étant de 8 à 30% il ya consensus d’utiliser le ganglion sentinelle, afin de faire un

staging plus précis. [18]

- Mélanomes d’épaisseur > 4 mm : le risque de métastases ganglionnaires est de l’ordre

de 40% sans qu’elles se révèlent toujours cliniquement. L’intérêt est alors dans

l’information pronostique. [19]

- Mélanomes d’épaisseur ≤ 1 mm : le ganglion sentinelle peut être proposé dans les

mélanomes de 0.75 à 1 mm, le risque de métastases ganglionnaires occultes étant de

5%. [20 ; 21]

Généralement, le GS n’est pas proposé pour les mélanomes d’épaisseur <0.75 mm car le

risque de métastase ganglionnaire est de l’ordre de 1%. Toutefois, l’indication peut être posée

dans certains sous groupes en fonction du niveau de Clark, d’une ulcération ou de l’index

mitotique. La signification de la régression tumorale en tant que facteur défavorable est à

débattre, au vu d’études récentes qui ne rapportent pas d’association entre la présence de

régression et la positivité du ganglion sentinelle.

Les indications vont donc du stade T1b au stade T4b N0 M0 de la classification TNM. [22]

Il est nécessaire de réaliser cette technique dans le même temps que l’exérèse large tumorale,

en effet, après exérèse, le drainage lymphatique initial peut être considérablement modifié.

[23]

Classification TNM revue par l’AJCC 7ème

édition 2010 (Annexe 1)

L’American Joint Committee on Cancer (AJCC) a intégré le statut tumoral du ganglion

sentinelle dans son système de classification du mélanome depuis 2010.

12

Place des traitements adjuvants

Pour les patients porteurs d’un mélanome de Breslow < 1.5 mm et N0 clinique, aucun

traitement complémentaire à la chirurgie large en marges saines n’est indiqué.

Les patients porteurs d’un mélanome à risque de récidive (stades I b et II, d’épaisseur < 1.5

mm avec ulcération ou pourcentage élevé de mitoses (>1/mm²), ou >1.5 mm) ou d’un

mélanome de stade III ont plusieurs options de traitement adjuvant, à savoir essais cliniques

(traitement par interféron) ou surveillance.

Pour les patients avec un mélanome cutané de stade II b ou II c, le traitement adjuvant repose

sur soit un essai clinique, soit une surveillance, soit l’interféron alpha à forte dose.

Une méta-analyse de 2007 portant sur 6000 patients randomisés dans 10 grands essais

internationaux de schémas très variables en terme de doses et de durée de traitement, montre

pour la première fois un bénéfice de l’Interféron, à la fois sur la survie sans récidive et sur la

survie globale, mais ne permet pas d’identifier un schéma thérapeutique idéal. [24]

L’interféron alpha à hautes doses améliore la survie sans récidive, mais son influence sur la

survie globale reste à préciser. Même s’il est de plus en plus clair que ce traitement bénéficie

à certains malades, il n’est pas possible de définir les sous-groupes de patients susceptibles

d’en bénéficier.

On ne peut donc considérer cette thérapeutique adjuvante autrement que comme une option.

B. Carcinomes épidermoïdes muqueux

En 2003, la deuxième conférence sur l’utilisation de la technique du ganglion sentinelle dans

les carcinomes épidermoïdes muqueux des VADS a eu lieu à Zurich sous la direction du Pr

Stoeckli. [25] Les concepts à ce jour validés sont :

- La technique du GS est validée seule pour les T1/T2 de la cavité buccale ou de

l’oropharynx dans des centres d’étude. En effet, ces deux localisations sont facilement

13

accessibles pour une injection de traceur chez des patients réveillés, donc adaptées à la

pratique d’une LSG la veille de l’intervention. De plus, les tumeurs plus larges

présentent la difficulté de réussir à injecter aux quatre points cardinaux de la tumeur,

avec risque de drainage à plus d’un secteur lymphatique de façon majeure et un

curage cervical complet est souvent requis pour obtenir un accès adéquat pour la

résection ou la reconstruction de ces larges tumeurs. [25]

- Compte tenu du pourcentage de repérage de GS avec la technique couplant

LSG/gamma camera per opératoire, et de la forte valeur prédictive négative, la

technique du GS est validée comme faisable, fiable et reproductible pour ces

indications et donc ayant de la valeur pour préciser le stade pronostic de ces tumeurs.

[26]

- Il existe trois indications pour la réalisation d’un GS dans les T1/T2 N0 de la cavité

buccale et de l’oropharynx : le staging du cou ipsilatéral à la tumeur, le staging du cou

ipsi et controlatéral pour une tumeur franchissant la ligne médiane et le staging du cou

controlatéral en cas de T1/T2 franchissant la ligne médiane et présentant un cou

ipsilatéral N+. [26]

- La technique du GS dans un cou N+ va aboutir à un risque élevé de faux négatif, étant

donné que le corps du ganglion atteint ne fixera pas à la LSG et que le GS examiné ne

correspondra pas au premier relai ganglionnaire. [25]

- Concernant le repérage du GS, il est nécessaire de réaliser au moins une LSG

préopératoire et d’utiliser un repérage per opératoire par gamma-caméra portable.

L’utilisation d’un marquage au bleu est optionnelle. La conférence recommande à

chaque centre d’utiliser un

protocole validé avec un curage cervical systématique jusqu’à obtenir des chiffres

comparables à ceux de la littérature en ce qui concerne la détection du GS avant de

surseoir au curage. [25]

- Pour ce qui est de l’histologie, il est recommandé de réaliser des coupes sériées tous

les 150 microns, en réalisant de façon combinée de l’analyse colorimétrique

conventionnelle H & E et de l’immunohistochimie (cytokératine). La biopsie

14

extemporanée est en revanche controversée, car bien qu’elle permette de pouvoir

réaliser un complément de curage en cas de positivité, beaucoup

d’anatomopathologistes sont effrayés à l’idée du risque majeur de perte de tissu à

analyser. Cependant, certaines études tendent à définir cette méthode extemporanée

comme leur pratique usuelle et fiable. [27 ; 28]

- En fonction des résultats histologiques du GS, trois catégories de tumeurs

ganglionnaires sont définies : les macro métastases > 2 mm, les micro métastases < 2

mm et les cellules tumorales isolées (ITC), cellules tumorales ou petits groupes de

cellules de moins de 0.2 mm de plus grande dimension qui sont usuellement détectées

en immunohistochimie ou par méthode moléculaire mais sans activité métastatique

typique ou pénétration lymphovasculaire.

- Quand un GS est réalisé, ceci devrait être indiqué par l’ajout du symbole (sn) après le

staging N de la classification TNM. Les cas d’ITC sont classés pN0 (i+) (sn) et ceux

de micro métastase sont classés pN1 (mi) (sn). Ceci est nécessaire afin de pouvoir

s’accorder sur le restaging de ces cancers après réalisation de GS dans les méta-

analyses. [29 ; 30 ; 31 ; 32]. Ceci n’est pourtant pas officiellement recommandé, et la

classification TNM de l’AJCC 6è et 7è édition ne prend pas en compte le résultat

histologique du GS.

- Le curage ganglionnaire secondaire est indiqué pour tout type et taille de métastase

occulte retrouvée sur le GS en raison de la forte probabilité de métastase ganglionnaire

pour ce type de cancers. La radiothérapie postopératoire est alors discutée en fonction

du caractère de l’atteinte (multi ganglionnaire, atteinte extra capsulaire,…) dans

chaque institution. Le bénéfice d’une irradiation complémentaire en cas d’ITC ou de

micro métastase est en question, et aucune recommandation ne peut être écrite en

l’état actuel des connaissances en raison du manque de cas.

La classification TNM des cancers de la cavité buccale et de l’oropharynx est rappelée en

annexe. (Annexe 2)

15

C. Carcinome de Merkel

Epidémiologie

Le carcinome à cellules de Merkel (CCM) est une tumeur neuroendocrine cutanée rare,

principalement du sujet âgé, caractérisée par une évolution agressive avec fort taux de

récidive, une évolution ganglionnaire régionale et un risque de métastases à distance.

Elle affecte essentiellement la population à peau claire sans prédominance de sexe.

L’incidence est évaluée à 0.45 cas pour 100 000 habitants en 2002 aux Etats-Unis, et est en

nette progression (trois fois plus élevée qu’en 1986). [33]

Environ 44% des CCM sont localisés au niveau de la tête et du cou. [34]

L’exposition aux ultraviolets est le principal facteur étiologique ce qui explique que le CCM

survient préférentiellement au niveau de l’extrémité cervico-céphalique, zone photo-exposée.

Les autres facteurs de risque sont l’immunodépression (greffés d’organe, sujets atteints

d’hémopathie maligne ou séropositifs pour le VIH), la présence d’un virus, le Merkel

cellpolyomavirus (MCV ou MCPyV) découvert récemment. [35 ; 36 ; 37]

Le traitement de référence de ces tumeurs au stade non métastatique repose sur une prise en

charge chirurgicale avec exérèse large, associée le plus souvent à une radiothérapie

postopératoire.

Classification TNM (Annexe 3)

Plusieurs classifications existent, la principale utilisée dans les études est celle de l’AJCC.

Indications du ganglion sentinelle dans le carcinome à cellules de

Merkel

Le critère pronostique le plus important en termes de survie et de survenue de métastases à

distance est la présence d’un envahissement ganglionnaire régional, puisque la survie à cinq

16

ans dépasse 80% chez les malades qui en sont indemnes, tandis qu’elle est inférieure à 50%

en cas d’atteinte ganglionnaire. [38 ; 39]

La procédure du ganglion sentinelle a été proposée dans les stades I et II du CCM depuis

quelques années dans le but d’identifier précocement la présence de micro métastases

ganglionnaires. Plusieurs articles ont démontré que l'utilisation des techniques de biopsie du

GS dans le carcinome de Merkel peut être fiable et reproductible. [40, 41]

Cependant, l’importance des décisions thérapeutiques qui découlent de la procédure du

ganglion sentinelle en terme de survie globale méritent d’être précisées par un suivi à plus

long terme.

En cas de GS négatif, la NCCN recommande la réalisation d’une radiothérapie adjuvante sur

la tumeur et sur les aires de drainage pour les CCM de la tête et du cou en raison du risque

accru de drainage aberrant ou de nombreuses zones de drainage pour une même tumeur [42];

en cas de GS positif, elle recommande la réalisation d’un curage ganglionnaire et d’une

radiothérapie externe, la chimiothérapie adjuvante devant être discutée. [43]

Entre 2006 et 2010, une grande étude rétrospective portant sur 95 patients (avec un total de 97

tumeurs primaires), sur une seule institution, a identifié un GS dans 93 cas, et celui-ci était

positif chez 42 patients.

Les techniques d’immunohistochimie ont été utilisées pour évaluer l'envahissement

ganglionnaire. Différents facteurs pronostics (données de la tumeur, du patient) ont été étudiés

pour prédire l'envahissement ganglionnaire : la taille et l’épaisseur de la tumeur, le caractère

infiltrant étaient des facteurs significativement associés à une plus grande probabilité de GS

positif.

En utilisant le modèle de croissance et d’épaisseur tumorale, tous les sous-groupes de patients

avaient une probabilité d'avoir un GS positif supérieure à 15%.

Ceci suggère que tous les patients présentant un CCM sans signe clinique d’extension

ganglionnaire et de métastases à distance pourraient bénéficier de la technique du GS. [44]

Cependant, en l'absence d’essais cliniques randomisés, prospectifs, d'une puissance adéquate,

les questions suivantes demeurent :

- Doit-on systématiquement réaliser un curage ganglionnaire et/ou une radiothérapie

adjuvante en cas de GS positif ?

17

- Les résultats sur la survie sans récidive ou la survie globale sont-ils réellement

améliorés par l'ajout systématique de radiothérapie en cas de ganglions multiples

envahis et/ou extension extra capsulaire et/ou envahissement lymphovasculaire ?

- Les patients porteurs d’un carcinome de Merkel d’une taille inférieure à 1 cm doivent-

ils systématiquement faire l’objet d’une technique de GS ?

- Les patients pN0 ou sans curage ganglionnaire doivent-ils bénéficier d’une irradiation

postopératoire locale ou locorégionale ?

- Les techniques de colorations immunohistochimiques doivent-elles être utilisées pour

l’identification d’éventuelles micro métastases dans les ganglions, et que faire d’un

résultat histologique en faveur d’une micro métastase ? [45 ; 46 ; 47]

D. Carcinomes épidermoïdes cutanés (CSC)

Epidémiologie

Le carcinome épidermoïde cutané de la tête et du cou représente 25% de tous les cancers de la

peau, à l’exclusion du mélanome malin. [48]

Les facteurs de risque comprennent le sexe masculin, l’âge de plus de 65 ans, le phototype

clair, l’exposition au soleil et l’immunodéficience.

La plupart de ces patients ont un bon pronostic, avec un taux de guérison dépassant les 95%

en cas d’excision complète de la tumeur initiale.

Le faible taux de ganglions métastatiques dans cette population contraste avec le fort taux

dans les carcinomes épidermoïdes muqueux, et la gestion des ganglions lymphatiques n’est un

problème que pour une petite partie des patients atteints d’un CSC. Toutefois, le taux de

métastases peut dépasser les 20% chez les patients définis à haut risque, et la survie globale

diminue dans cette population (de 46 à 70% à 5 ans selon les études). [49 ; 50]

La NCCN a donc édité un tableau regroupant ces critères de carcinomes épidermoïdes cutanés

à haut risque de récidive, repris en 2009 en France dans un guide de recommandations sur les

CSC. [51 ; 52]

18

Plusieurs études retrouvent un risque métastatique de 20 à 30% pour les tumeurs supérieures

à 2 cm, de 16 à 45% pour une épaisseur > 5 mm, de 12 à 32% pour un faible degré de

différenciation, de 12% pour les tumeurs de sous-type histologique particulier, de 40 à 47%

en cas d’invasion péri neurale, de 40% en cas d’invasion lymphovasculaire, de 10à 30% en

cas de localisation de l’oreille, de la tempe, du scalp antérieur ou des lèvres, de 25 à 62% en

cas de récurrence de CSC et de 13à 20% en cas de facteur d’immunosuppression. [49 ; 50]

La chirurgie est le traitement de référence, auquel les autres traitements doivent être

comparés.

Il est légitime, devant ces groupes à haut risque avec plus de 20% de métastases occultes, de

discuter d’un traitement ganglionnaire.

Devant le risque et l’existence d’une certaine morbidité liée au curage ganglionnaire cervical,

émerge depuis quelques années, dans le cadre d’essais contrôlés, l’utilisation de la technique

du ganglion sentinelle, afin de modifier parfois la stadification de certains CSC cN0, et

d’adapter le traitement en conséquence (chirurgie ganglionnaire, radiothérapie adjuvante).

[53]

La classification TNM des tumeurs épidermoïdes cutanées selon la 7è édition de l’AJCC est

rappelée en Annexe 4.

Lors de la rédaction des recommandations françaises en 2009, la technique du ganglion

sentinelle est apparue comme une option à proposer en cas de CSC de la tête et du cou à haut

risque de récidive : en effet, le traitement ganglionnaire se limite à ce groupe de patients, les

Tableaux 1 et 2 relatifs aux caractéristiques des carcinomes épidermoïdes cutanés à haut risque de récidive selon la NCCN pour le tableau 1 et selon les recommandations françaises pour le tableau 2

19

autres CSC pour lesquels le bilan clinique et radiologique est négatif n’ont pas d’indication

de curage ganglionnaire d’emblée de principe, selon les recommandations de 2009. [52]

En cas de GS positif, un curage sélectif est réalisé secondairement.

En cas de métastase dans plus d’un ganglion ou de rupture capsulaire, une radiothérapie

adjuvante cervicale est indiquée. [52]

3. Lymphoscintigraphie préopératoire

Une procédure technique basée sur les recommandations des sociétés savantes de médecine

nucléaire a été édité en Mars 2010 dans le service de Médecine Nucléaire de l’Hôpital de La

Timone, afin d’optimiser la réalisation de la lymphographie. [22 ; 54]

Une méthodologie rigoureuse est nécessaire afin de conduire à un objectif précis: obtenir un

taux de faux négatifs aux alentours de 4%. [25]

Le radio traceur utilisé est une suspension de nano colloïdes technétié, le Nanocis

®

(Schering

CIS Bio international). Il s'agit de colloïdes de sulfure de rhénium dont le diamètre moyen est

d'environ 100 nm.

Après avoir éliminé les contre-indications (grossesse, allaitement), 4 seringues contenant un

volume faible de 0,2 mL de produit chacune sont préparées par le manipulateur le jour de

l’examen, en respectant l’asepsie et la radioprotection.

Un contrôle de qualité de la préparation radio pharmaceutique est effectué avant

l’administration de celui-ci, et de façon aléatoire afin de s’assurer de l’absence de dérive dans

le processus de fabrication. Il comprend cinq étapes : une mesure de l’activité par flacon, une

vérification des caractères organoleptiques, un prélèvement de la préparation, une mesure du

pH et une détermination de la pureté radiochimique.

L’injection est réalisée dans des locaux agréés par l’Institut de radioprotection et de sûreté

nucléaire (IRSN), au maximum 16 à 20 heures avant l’intervention chirurgicale.

Le volume injecté doit être faible pour ne pas perturber le drainage physiologique.

Dans le cas du mélanome et des tumeurs cutanées en général, l'injection est réalisée en

intradermique, en plusieurs points à la périphérie de la cicatrice.

20

Pour les carcinomes épidermoïdes de la cavité buccale et de l’oropharynx, les injections se

font en sous muqueux aux 4 points cardinaux de la lésion primitive.

Après injection cutanée, le passage du radio colloïde est immédiat au travers des collecteurs

lymphatiques puis la migration vers les ganglions est rapide.

Ce radio colloïde est ensuite phagocyté dans les sinus périphériques des ganglions par les

cellules du système histiomonocytaires.

Photographie 1 : le patient est en position sur la table de lymphoscintigraphie Photographie 2 : aiguilles prêtes à l’emploi, avant injection de Nanocis® Photographie 3 : injection du produit pour un mélanome de l’hélix droit

Une acquisition dynamique est réalisée immédiatement avec une image toutes les 20 secondes

pendant 5 minutes. Elle est primordiale puisqu’elle permet en cas de drainage précoce et

complexe de retenir le premier relais ganglionnaire. Elle est complétée par des acquisitions

statiques de cinq minutes centrées sur la région d’intérêt, avec au moins deux incidences (face

antérieure et profil(s)), permettant la détection puis le repérage du ou des ganglions

sentinelles.

On retiendra la fixation du radio traceur sur les acquisitions statiques. Cette étape est

indispensable au repérage.

Le plus souvent, la migration lymphatique du traceur est visualisée sous la forme d’une

traînée reliant le site d’injection au ganglion sentinelle.

Photographie 1 Photographie 2 Photographie 3

21

Lorsque deux ou plusieurs images correspondant à des ganglions sont

individualisées, avec

des voies de drainage différentes au niveau d’une même aire

ganglionnaire ou au sein de

plusieurs aires ganglionnaires différentes, elles sont considérées comme autant de ganglions

sentinelles.

Il est important de différencier les ganglions positifs en aval du GS dits « non sentinelles ou

secondaires », des GS multiples (groupe de ganglions de même activité dans un même site ou

ganglions visualisés dans 2 sites de drainage différents).

La méthode colorimétrique (utilisation de bleu patenté), qui a d'abord été utilisée pour le

repérage per opératoire des ganglions, a petit à petit été abandonnée au profit de l’utilisation

de radio colloïdes. Certaines équipes utilisent en parallèle les deux méthodes.

Cependant, nous avons abandonné le bleu en raison du risque de contamination du site péri

tumoral lorsque le ganglion sentinelle est proche de la tumeur initiale ce qui entraîne par

conséquent un repérage moins performant. L’utilisation des deux méthodes combinées n’a

d’ailleurs pas montré d’avantage significatif dans la mise en évidence du ganglion sentinelle

per opératoire. [55] Dès l’obtention de l’image ou des images pouvant correspondre au

ganglion sentinelle, celle-ci est repérée sur la peau en regard avec un feutre indélébile: le

patient est maintenu dans une position identique et des repères sont faits sur lui grâce à un

crayon Cobalt.

Celui-ci se présente sous la forme une tige métallique munie d'une source de Cobalt 57 à l'une

de ses extrémités.

Photographie 4 Photographie 5 Photographie 6

22

Photographie 4 : temps d’acquisition des images Photographie 5 : repérage du ganglion marqué à l’aide d’un crayon au Cobalt Photographie 6 : repérage à la peau à l’aide d’un feutre indélébile (ici, 2 ganglion sentinelles

repérés : un ganglion prétragien parotidien et 1 sous digastrique droit)

La dosimétrie du ganglion sentinelle reste dans des niveaux extrêmement faibles. A 24 heures

il ne reste que 1/16° de l’activité injectée qui est confinée localement, et ne migre que très

peu.

La circulation sanguine ne capte qu’une quantité infime de produit, les organes à distances ne

sont pas ou très peu irradiés. Pour un acte chirurgical effectué de 3 à 18h après l’injection de

40 MBq de 99mTc, le débit de dose au niveau des doigts (distance de 5 cm de la source) varie

de 30 à 150 µSv/h. Cela aboutit à une dose moyenne des extrémités de 16 µSv pour une

intervention de 30 minutes. La dose efficace au niveau du corps entier est inférieure à 1 µSv

(distance chirurgien-patient estimée à 50 cm). Pour rappel, la dose correspondant à

l’exposition aux rayonnements naturels est de 2,4 mSv/an. La surveillance de l'exposition aux

rayonnements est donc inutile pour le personnel de bloc opératoire pendant les procédures

d’exérèse de ganglion sentinelle. [22]

Pour le pathologiste, lors de l’analyse histologique définitive, après plusieurs périodes de

décroissance, la radioactivité contenue dans la tumeur et les ganglions sentinelles est

négligeable et proche du bruit de fond.

En cas de métastase massive ganglionnaire non vue avant la procédure, il existe un risque

d’absence de concentration du radio colloïde, à cause d’une architecture des vaisseaux et des

sinus lymphatiques détruite par les métastases.

Le compte rendu de l’examen doit mentionner la méthodologie utilisée et le résultat : nombre

de ganglions retenus comme sentinelles et topographie.

Il doit être disponible, avec les images scintigraphiques, avant l’intervention pour que le

chirurgien puisse en prendre connaissance.

L’utilisation de la Tomographie Computée à Emission de Photon Unique fusionnée à une

imagerie TDM (SPECT/CT) a fait l’objet de quelques travaux, notamment dans les

mélanomes du tronc et de la tête et du cou, ainsi que dans les carcinomes épidermoides de la

cavité buccale, celle-ci serait plus performante qu’une lymphoscintigraphie planaire et

permettrait de mettre en évidence et d’extirper plus de ganglions sentinelles dans ces

localisations.[56] Cependant, le véritable avantage est une discrimination plus fine des

rapports anatomiques entre le ganglion sentinelle et les structures voisines donc un confort

23

pour le chirurgien, et l’utilisation de SPECT/CT n’est pas indispensable au bon déroulement

d’une pratique courante de recherche de ganglion sentinelle.

Pour le mélanome, la conférence de consensus d’Augsbourg recommande l’utilisation du

99mTc associé à l’utilisation d’une sonde gamma quelle que soit la localisation du mélanome

et en particulier pour les mélanomes de la tête et du cou, zone dans laquelle la complexité du

système lymphatique rend plus difficile l’identification du ganglion sentinelle. [57]

4. Déroulement per opératoire

Lors de l’intervention, le chirurgien peut débuter par l’exérèse de la cicatrice ou par le

ganglion sentinelle. Cependant, lorsque les deux sont proches (tête et cou notamment), le site

d’injection du produit a une activité radioactive résiduelle qui peut parasiter le repérage du

ganglion.

La voie d’abord pour la biopsie du ganglion doit être positionnée de telle manière qu’elle sera

réutilisée en cas de curage secondaire. Le chirurgien détecte la radioactivité du ganglion

sentinelle à l’aide d’une sonde de détection manuelle et éventuellement de la coloration

bleutée d’un canal lymphatique pour détecter et localiser le ou les ganglions sentinelles.

En fin d’intervention, il est nécessaire de vérifier l’absence de radioactivité résiduelle dans la

zone de drainage. [58]

Une courbe d’apprentissage de la technique pour l’ensemble de l’équipe doit porter sur au

moins 30 patients et avoir un taux de détection supérieur à 90 % et un taux de faux négatif de

moins de 10 à 5 %. [59]

Les critères de définition du GS lors de la détection isotopique opératoire ne sont pas

consensuels.

Pour certains, il s’agit du ganglion ayant la plus haute activité, les autres sont dits « non

sentinelles» si leur activité est inférieure à 50% de celle du GS.

Pour d’autres, la définition repose sur un rapport signal sur bruit (méthode plus reproductible),

soit in vivo : rapport de 2/1 ou de 3/1 par rapport au bruit de fond, soit ex-vivo : rapport de

10/1 par rapport aux ganglions « non sentinelles »

24

L’activité résiduelle dans l’aire ganglionnaire doit être vérifiée après exérèse du ou des GS.

Une activité résiduelle importante (> à 10% de l’activité du GS in vivo ou > à 150% du bruit

de fond) doit faire rechercher un éventuel GS additionnel laissé en place.

Le chirurgien doit toujours réaliser une palpation du champ opératoire après prélèvement des

GS afin de repérer un éventuel ganglion non fixant très suspect (ganglion dur ou détruit par

une métastase massive).

Les niveaux d’activité très faibles mis en jeux par la procédure du ganglion sentinelle ne

nécessitent pas de mesure particulière de radioprotection, en particulier au bloc opératoire et

au laboratoire d’anatomie pathologique. L’activité injectée est environ 10 fois inférieure à

celle utilisée pour une scintigraphie osseuse : le ganglion ne capte que 3 à 5% de la dose

injectée ; à 24 heures, il ne reste que 1/16°de la dose injectée.

Pour le personnel soignant, les familles et l’entourage du patient :

- Avant l’intervention, les consignes générales sont équivalentes à celles respectées pour

tout patient ayant un examen de médecine nucléaire en se souvenant que l’activité

injectée pour une scintigraphie osseuse est environ 10 fois supérieure.

- Après l’intervention, il n’y a plus de précaution particulière à prendre.

-

5. Anatomopathologie

L'analyse anatomopathologique du ganglion sentinelle est une étape essentielle de cette

procédure.

En effet, en l'absence de métastase au niveau de ce ganglion, le geste ganglionnaire n'est pas

complété.

De la qualité de l'analyse va dépendre la sensibilité de la méthode, aussi est-il nécessaire que

cette analyse soit la plus rigoureuse possible afin de n'omettre aucune métastase, la plus petite

soit-elle. Sur le plan conceptuel, un ganglion sentinelle négatif est représentatif de l'état du

reste de la chaîne ganglionnaire, ce qui rend inutile la dissection ganglionnaire régionale,

diminuant d'autant les risques chirurgicaux et la morbidité dérivée de la dissection

ganglionnaire régionale complète.

25

Le principal objectif du pathologiste est d'étudier très minutieusement le ganglion sentinelle à

la recherche de métastases possibles. Ce criblage du ganglion doit être réalisé avec encore

plus d'attention que d'habitude dans la mesure où un ganglion sentinelle faux négatif conduira

à un traitement insuffisant et inadéquat.

Les métastases ganglionnaires lymphatiques sont le reflet de la diffusion et de la prolifération

de cellules venues de la tumeur primitive par les canaux lymphatiques afférents et retenues

dans les sinus ganglionnaires.

Classiquement le premier ganglion de drainage se comporte comme un « filtre ». Tant qu’il

n’est pas débordé par un afflux massif de cellules néoplasiques issues de la tumeur primitive,

il formera un barrage efficace. La dissémination s’effectue de proche en proche par emboles

dans les vaisseaux lymphatiques efférents.

Dans les ganglions, les cellules tumorales colonisent dans un premier temps le sinus

périphérique, puis elles pénètrent le ganglion par les sinus médullaires, la médullaire et le

cortex.

Dans certains cas, cela aboutit à l’effacement complet du parenchyme ganglionnaire par le

processus métastatique. Une dissémination extra ganglionnaire est également possible après

rupture de la capsule ganglionnaire et atteinte de l’atmosphère cellulo-adipeuse péri-

ganglionnaire.

Cependant, l’observation de ganglions distaux envahis (skip métastases) alors que les

premiers ganglions du relais sont indemnes, suggère l’implication d’autres mécanismes. Des

métastases rétrogrades, controlatérales ou paradoxales sont parfois rencontrées. Elles peuvent

s’expliquer par des shunts, des blocages circulatoires (dans certains ganglions envahis) ou par

des particularités immunologiques de certaines cellules tumorales. [60]

L’envahissement partiel d’un ganglion sous la forme d’emboles sous capsulaires et/ou de

micro métastases corticales a une valeur pronostique controversée. [61, 62]

26

Protocoles d'étude du ganglion sentinelle

Le ganglion sentinelle est transmis à l’état frais de préférence.

Examen macroscopique

Cette étape, fondamentale dans l’étude des tumeurs est décevante pour l’évaluation d’un

envahissement ganglionnaire.

Certains ganglions macroscopiquement normaux se révèlent massivement envahis. D’autres

sont en involution adipeuse. Enfin, parfois, un conglomérat induré et adhérent est observé.

Seule une étude microscopique, menée dans des conditions optimisées, permettra une

évaluation rigoureuse et précise du degré d’invasion ganglionnaire. Il n'apparaît pas y avoir de

lien entre la taille du ganglion sentinelle et le risque d’invasion.

Examen extemporané

La pratique d’un examen per opératoire du ganglion sentinelle a fait l’objet de plusieurs

études et est à l’origine de nombreuses controverses. Pouvoir déterminer lors de l’intervention

chirurgicale, le niveau d’envahissement du ganglion sentinelle serait idéal pour le patient, qui

n'aurait pas à se soumettre à deux interventions, et pour le chirurgien, qui pratiquerait le

curage ganglionnaire adapté, s'il était nécessaire de la réaliser au cours de la même

intervention que celle permettant l’exérèse de la tumeur primitive. [63]

Cependant, nous l’avons vu, les critères macroscopiques ne sont pas fiables, les ganglions

repérés peuvent être volumineux (10 mm ou plus) et la pratique d’appositions ou de coupes à

congélation risque de sous estimer grandement le degré d’envahissement ganglionnaire. En

fait l’examen extemporané n’a de valeur que positif. Selon les séries 20 à 40 % de faux

négatifs (métastases ganglionnaire dans le ganglion après inclusion en paraffine et

immunohistochimie) sont retrouvés. Certains auteurs ont alors cherché à augmenter cette

sensibilité en réalisant soit une étude extensive du ganglion sur coupe à congélation et/ou une

étude immunohistochimique rapide lors de l’examen extemporané.

Il est habituel de trouver la métastase dans la partie centrale du nodule et, avec une moindre

fréquence, en périphérie ; l'évaluation est alors plus difficile dans ce dernier cas. [64]

27

A partir du ganglion sentinelle sectionné à moitié et congelé, il est possible d'étudier une ou

plusieurs sections de niveaux distincts après coloration par l'hématoxyline éosine (HE).

Il s'agit d'une biopsie relativement rapide, ce qui est un avantage, mais elle présente quelques

limitations comme par exemple, la création d'artefacts cytoarchitecturaux dus à la

congélation, la difficulté d'obtenir de bonnes coupes notamment dans des ganglions présentant

une lipomatose marquée, l'usure excessive du ganglion. [64 ; 65]

De plus, elle prend beaucoup de temps au personnel du service d'anatomie pathologique,

aussi bien technique que médical. Si nécessaire, il est possible de réaliser des coupes

additionnelles destinées à une étude immunocytochimique rapide, mais ces techniques ne sont

pas à la portée de tous les laboratoires et, dans certains cas, elles n’améliore pas la détection

d’un ganglion sentinelle métastatique. [66]

La sensibilité sous coloration par hématoxyline éosine est de l'ordre de 80 à 85% et diminue

dans les cas défavorables ; en l'absence de protocoles adéquats, cette technique ne semble pas

devoir être recommandée en routine.

Etude classique après inclusion dans la paraffine

L'examen conventionnel d'un ganglion lymphatique est basé sur l'étude d'une coupe

histologique colorée par l'hématoxyline éosine, en se focalisant sur la lame ou les lames les

plus suspectes macroscopiquement.

Il s’agit de la coloration standard H.P.S. (hématoxyline, phoxine, safran) automatisée. L'étude

du ganglion sentinelle est beaucoup plus minutieuse étant donné que celui-ci doit être inclus

dans sa totalité. Les coupes sont pratiquées ensuite à des niveaux distincts en coupes fines et

colorées à l’HPS.

A partir de ces divers niveaux de coupes, il est possible de réserver certaines coupes à

l'histochimie, ce qui est utile dans la reconnaissance des micro métastases de mélanomes et de

carcinomes.

Etudes immunohistochimiques

Il s'agit de techniques très sensibles, recommandées lorsque la détection de métastases par

l'étude conventionnelle à l'HPS est négative, en particulier lorsqu'il s'agit de micro métastases,

le pourcentage de ganglions sentinelles positifs augmentant alors dans 8 à 41% des cas.

28

En immunocytochimie, il est possible d'utiliser divers anticorps de sensibilité identique.

Si l'on désire rechercher une métastase de mélanome, il est possible d'utiliser des anticorps

comme la protéine S-100 et le HMB 45.La protéine S-100 est très sensible mais peu

spécifique, alors que l'HMB-45 est moins sensible mais plus spécifique, ce qui incite à les

utiliser conjointement. [67]

Pour les carcinomes épidermoïdes de la cavité buccale, les anticorps utilisés sont des

anticorps anti-pan kératine.

L'utilisation de l'immunocytochimie permet de détecter des micros métastases (inférieures ou

égales à 2 mm), que l’on ne peut mettre en évidence avec les techniques conventionnelles à

l'HPS. Toutefois il faut souligner que la valeur pathologique de ces micro métastases est à ce

jour débattu.

Etude en biologie moléculaire

La PCR en transcription inverse permet de détecter des gènes altérés, des produits de gènes à

traduction tumorale ou des ganglions métastasés.

Elle est capable de détecter une cellule tumorale dans une population lymphoïde de 106-107

cellules, ce qui signifie qu’il s'agit d'une technique plus sensible pour détecter les micro

métastases que les techniques hématoxyline éosine et immunocytochimiques combinées,

allant même jusqu'à détecter des métastases dans des ganglions sentinelles négatifs avec ces

deux techniques. [66 ; 68]

La PCR transcriptase inverse a permis de détecter des micro métastases dans des carcinomes

mammaires, gastro-intestinaux, squameux et dans des mélanomes. [69]

La biologie moléculaire n'est cependant pas exempte de faux positifs et de faux négatifs, ce

qui peut limiter son intérêt, ses résultats initiaux devant être pris sous réserve. Le pathologiste

doit éviter de compromettre ainsi l'évaluation diagnostique du nodule. [70]

En 2005, Romanini montre que la RT-PCR est plus sensible que l’analyse histologique par

coloration + immunohistochimie pour détecter les métastases et que c’est un facteur prédictif

fiable de la rechute de la maladie chez les patients atteints de mélanome au stade I-II.

Depuis peu, le diagnostic moléculaire a été proposé afin d’améliorer le diagnostic per

opératoire d’invasion du ganglion sentinelle dans les carcinomes épidermoides de la tête et

29

du cou, en utilisant un marqueur, le pemphigus vulgaris antigène (PVA), qui semble être un

marqueur très prometteur pour obtenir un diagnostic d’atteinte per opératoire rapide du

ganglion extirpé. [71 ; 72]

Le protocole utilisé en pratique dans le service d’anatomopathologie de La Timone

comprend :

Pour le mélanome, 6 niveaux de coupe distants de 50μ, sur chaque bloc d’inclusion, avec pour

chaque niveau: 1 coloration standard HPS et 3 lames blanches pour immunohistochimie

(IHC : PS100, HMB 45 et Melan A) en cas de négativité sur coloration standard. Ce protocole

correspond à celui recommandé par l’EORTC (Organisation européenne de la Recherche et

du Traitement du Cancer), il existe un autre protocole établi par la conférence de consensus

d’Augsbourg qui, lui, recommande 10 coupes de 4 microns par demi-ganglion avec

alternance de colorations à l’hématoxyline-éosine (coupes 1, 3, 5 et 10) et de marquages

immunohistochimiques (anti-protéine S100 pour la coupe 2, HMB45 pour la coupe 4).

En l’état actuel de la science, l’examen extemporané manque de sensibilité et entraîne une

perte de matériel tissulaire potentiellement préjudiciable à l’étude anatomopathologique

ultérieure.

Les données disponibles concernant les études de biologie moléculaire restent encore

expérimentales et leurs résultats ne peuvent conditionner la conduite thérapeutique. [16]

Pour le carcinome de Merkel, 1 coloration standard HPS et 1 lame tous les 50 microns avec

immunohistochimie (Anticorps anti AE1/AE3, chromogranine, CK 20, EMA)

Pour le carcinome épidermoïde, 1 coloration HPS sur chaque bloc, et 2 coupes par lame, 1

lame tous les 200 microns en épuisant le bloc avec immunohistochimie (Anticorps anti-

pankératine et anti AE1/AE3)

La biologie moléculaire n’est pas réalisée en routine.

Pour l'heure, les techniques conventionnelles de coloration à l'hématoxyline-éosine sur des

sections de niveaux distincts en coupes fines en association avec l'immunocytochimie sont les

techniques usuelles en protocole d’analyse du ganglion sentinelle.

30

Illustration par photographies anatomopathologiques

31

32

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35

II. Etude rétrospective de

120 mélanomes

cutanés de la tête et

du cou

Introduction

Matériel et méthodes

Résultats

Discussion

Conclusion

Références

36

Introduction

Le mélanome malin cutané est une pathologie qui présente une incidence de plus de 41 000

nouveaux cas par an aux USA. Sur ces mélanomes cutanés, 25 à 35% sont localisés au niveau

de la tête et du cou. [1]

La technique du ganglion sentinelle (GS) est devenue en quelques années un élément

important et fondamental dans le staging initial des mélanomes d’épaisseur intermédiaire

classés N0M0 et dans la planification du traitement chirurgical ou médical associé. L’atteinte

ganglionnaire constitue le facteur pronostic le plus important pour la récidive d’un mélanome

cutané. [2]

Actuellement, l’exérèse du ganglion sentinelle, réalisée par une équipe entraînée, peut être

proposée dans le cadre d’essais thérapeutiques ou de protocoles d’évaluation pour les

mélanomes supérieurs à 1 mm d’épaisseur ou ulcérés.

L’attitude consistant en la réalisation d’un curage ganglionnaire systématique pour certains

mélanomes classés N0 après bilan comportant une tomodensitométrie (TDM) corps entier a

été abandonné depuis plus d’une décennie, devant l’absence de traitement adjuvant permettant

d’augmenter la survie sans récidive et la survie globale de ces patients, l’absence d’efficacité

du curage et l’existence d’une morbidité non négligeable. [3 ; 4]

Lors d’un essai comparatif en double aveugle réalisé aux Etats Unis en 2006 (MSLT-1), il a

été démontré qu’il existe un bénéfice sur la survie pour le traitement des mélanomes

d’épaisseur intermédiaire, quand on traite ces patients par exérèse complète et recherche du

ganglion sentinelle (+/- curage ganglionnaire en cas de positivité) plutôt que par exérèse

complète et surveillance clinique ganglionnaire. [3]

L’autre intérêt démontré était l’importance pronostique du statut du ou des ganglions

sentinelles : le pourcentage de survie à 5 ans était de 90.2% pour les patients avec ganglion

sentinelle négatif et de 72.3% en cas de ganglion sentinelle positif.

Appliquée aux mélanomes de la tête et du cou, cette technique présente quelques éléments qui

en font un challenge chirurgical unique et difficile : l’unique complexité du drainage cervical,

la proximité avec des éléments nobles vasculo-nerveux vitaux, le problème du drainage

parotidien et du nerf facial sont quelques éléments d’intérêt particulier. [5]

37

Cette technique n’est en revanche pas recommandée pour les mélanomes cutanés fins

d’épaisseur inférieure à 1 mm compte tenu du faible risque de métastase régionale (<5%) et

de leur excellent pronostic. [6]

Toutefois, certains mélanomes d’épaisseur comprise entre 0.75 et 1 mm présentant des

caractéristiques particulières (ulcération, index mitotique élevé) font l’objet de travaux récents

pour ce qui est de l’intérêt pronostique du ganglion sentinelle.

Nous avons réalisé une étude rétrospective sur une période de 9 ans (Avril 2002 – Février

2011) portant sur les patients présentant un mélanome de la tête et du cou, ayant bénéficié

d’une indication de recherche de ganglion sentinelle dans notre institution (CHU de

Marseille).

L’objectif principal était de décrire les caractéristiques épidémiologiques et cliniques de ces

mélanomes. Les objectifs secondaires étaient de définir la prise en charge thérapeutique

optimale et les facteurs pronostiques de récidive et de survie.

Matériel et Méthodes

Critères d’inclusion

Les critères d’inclusion de notre étude sur 9 ans étaient :

- tous cas de mélanomes cutanés ou muqueux primitifs localisés au niveau de la tête et

du cou ayant bénéficié d’une indication de recherche de ganglion sentinelle sans

restriction d’âge

- traités ou vus d’abord en avis au CHU Timone, Sainte-Marguerite, Nord (Marseille) et

à L’HIA Sainte Anne (Toulon) dans un service de dermatologie

- pris en charge par le service de médecine nucléaire et d’ORL Adulte du CHU La

Timone pour la réalisation de la technique du ganglion sentinelle

Recueil des cas

Le recrutement a été effectué grâce au logiciel informatique du service de Médecine Nucléaire

en recherchant de façon systématique les patients ayant bénéficié d’une lymphoscintigraphie

(LSG) pour ganglion sentinelle, et demandée par le service d’ORL adulte du CHU Timone

durant cette période. Tous les dossiers médicaux ont été revus et référencés dans un tableau à

38

l’aide du logiciel EXCEL. Les médecins traitants ont été systématiquement contactés entre

Mai et Juin 2011 afin d’obtenir un suivi maximal.

Critères d’exclusion

Les critères d’exclusion retenus sur les dossiers médicaux étaient :

- carcinomes épidermoïdes de la cavité buccale et de l’oropharynx

- carcinomes épidermoïdes cutanés

- carcinomes de Merkel

- dossiers médicaux inexploitables (incomplets ou manquants aux archives)

Données recueillies

- date de naissance

- sexe

- âge au diagnostic

- facteurs de risque de néoplasie : profession responsable d’une exposition solaire

majeure, antécédents personnels et familiaux de mélanome

- localisation initiale précise

- date de la première biopsie

- caractéristiques histologiques du mélanome : sous-type histologique, Breslow, Clark,

présence d’ulcération ou d’une phase de régression, emboles vasculaires, nombre de

mitoses/mm², apparition de novo ou sur un naevus

- modalités et résultats du bilan d’extension initial

- date et modalités de réalisation de la lymphoscintigraphie

- date et modalités de réalisation de la reprise chirurgicale et de la recherche du ganglion

sentinelle

- caractéristiques anatomopathologiques du complément de résection tumorale et du

ganglion sentinelle

- caractéristiques anatomopathologiques de l’évidement ganglionnaire si celui-ci a eu

lieu

- complications chirurgicales

- traitements adjuvants : interféron, radiothérapie, chimiothérapie, modalités

- date et type de la 1ère récidive

- date et cause du décès, ou durée de suivi

39

Déroulement pré et per opératoire

Les scintigraphies ont été réalisées à l’aide d’une gamma-caméra de type SIEMENS E.CAM

simple tête grand champ dans le service de Médecine Nucléaire du Pr Mundler Hôpital de La

Timone.

La molécule utilisée était le NANOCIS®

marquées au Tc-99m.

Le système de détection per opératoire était la sonde EUROPROBE®

CdTe SOE11 et CsI

SOE16. L’analyse anatomopathologique du GS était réalisée selon le protocole 6 niveaux de

coupe distants de 50μ, sur chaque bloc d’inclusion, avec pour chaque niveau une coloration

standard HPS et 3 lames blanches pour immunohistochimie (IHC : PS100, HMB 45 et Melan

A) en cas de négativité sur coloration standard.

Analyse statistique

Les variables quantitatives ont été comparées à l’aide d’un test U de Man-Whitney. Les

variables qualitatives ont été comparées à l’aide d’un test du Khi-2 ou un test des probabilités

exactes de Fisher lorsque les conditions d’application n’étaient pas remplies. La méthode de

Kaplan-Meier a été utilisée pour estimer la survie sans récidive et la survie globale. Les

courbes de survie ont été comparées par un test du Log-rank. Les tests statistiques étaient en

situation bilatérale et un résultat était considéré comme significatif si p ≤ 0,05. L’analyse a été

effectuée avec le logiciel SPSS pour Windows version 17.0.

Résultats

Caractéristiques épidémiologiques au diagnostic

L’âge moyen de diagnostic dans notre série de 120 cas était de 59.3 ans (de 12 à 86 ans,

médiane 63 ans, écart-type 16.9). Il s’agissait de 66 hommes (55%) pour 54 femmes (45%)

avec un sex ratio (SR) de [1,22/1]

Schéma 1 : Répartition Homme/Femme dans notre série

40

Facteurs de risque

Parmi les 22 patients chez qui une profession a été notée, 13 avaient une profession

d’extérieur (59%) : 4 agriculteurs, 1 jardinier, 2 marins, 1 fleuriste, 3 travailleurs du BTP

(bâtiment), 1 bucheron, 1 ingénieur agronome.

Six patients présentaient un antécédent personnel (4) ou familial (2) de mélanome cutané.

Répartition des localisations dans la série

Sur 120 patients, nous avons retrouvé 19 localisations de la joue (15.8%), 18 de l’oreille

15.0%), 17 temporales (14.2%), 16 du cuir chevelu (13.3%), 10 cervicales (8.3%), 7 pré-

tragiennes (5.8%), 7 palpébrales (5.8%), 6 nasales cutanées (5.0%), 6 de la nuque (5.0%), 5

labiales (4 .2%), 4 frontales (3.3%), 1 scapulaire (0.8%), 1 du menton (0.8%) et enfin trois

localisations de mélanome muqueux des fosses nasales au niveau du cornet inférieur (2.5%).

44 patients avaient un mélanome latéralisé à droite, 57 à gauche et 19 avaient une tumeur

médiane.

Schéma 2 : Répartition des différentes localisations des mélanomes de notre série

41

Caractéristiques histopathologiques de la tumeur initiale

Les patients ont été classés en plusieurs sous-types histologiques principaux :

- 28/120 (23.3%) mélanomes nodulaires

- 50/120 (41.7%) mélanomes à extension superficielle SSM (spreading superficial

melanoma)

- 16/120 (13.3%) de mélanomes de Dubreuilh

- 10/120 (8.3%) de mélanomes à cellules fusiformes ou épithélioïdes ou

desmoplastiques

- 2/120 (1.7%) de mélanomes lentigineux

- 14/120 (11.7%) de mélanomes inclassables

Schéma 4 : Répartition des types histologiques dans notre série

Schéma 3

42

Parmi les 120 mélanomes, 20.8% (25/120) présentaient une ulcération, 5% étaient en phase

de régression spontanée (6/120), on notait la présence d’emboles vasculaires chez 3.3%

(4/120), et l’apparition d’un mélanome de novo chez 5.8% des patients (7/120).

Le niveau de Clark était renseigné pour 116 des 117 patients de la série atteints de mélanome

cutané : 19.8% avaient un niveau de Clark à V (23/116), 46.6% (54/116) avaient un Clark à

IV, 31.9% un Clark à III (37/116), 2 patients avaient un Clark de niveau I ou II (1.8%), mais

l’un présentait un phénomène de régression rendant l’indice de Breslow ininterprétable et

l’autre une ulcération avec un Breslow à 1.2 mm.

L’indice de Breslow était noté pour 114 des 117 patients présentant un mélanome cutané.

La moyenne du Breslow dans notre série est de 3.41 mm ([1.00 – 14.00] ; écart-type 2.43 ;

médiane 2.60).

Stadification initiale des mélanomes cutanés

Le bilan réalisé avant l’indication de GS comportait de façon systématique une

tomodensitométrie (TDM) cors entier et une échographie cervicale à la recherche de

métastase ganglionnaire ou à distance.

Les 120 mélanomes ayant bénéficié de la technique du ganglion sentinelle ont été classés

N0M0 après bilan initial.

Sur les 120 patients, 3 étaient porteurs de mélanomes muqueux et le Breslow était absent pour

4 patients.

Les 113 patients restants ont donc été classés selon la classification TNM de l’édition 2010 de

l’Union for International Cancer Control (UICC), avant réalisation du GS.

Schéma 5 : Répartition des mélanomes selon la classification TNM avant réalisation de la technique du GS

43

Il s’agissait donc de 33 patients (29.2%) stade I b (33 T2a), 43 (38.1%) stade II a (5 T2b et 38

T3a), 28 (24.8%) stade II b (9 T3b et 19 T4a) et 9 (8.0%) stade II c (9 T4b).

Identification scintigraphique du ganglion sentinelle

Le délai moyen entre la première biopsie, donc le diagnostic de mélanome cutané, et la reprise

chirurgicale avec ganglion sentinelle était de 45.1 jours (de 11 à 122 jours).

Le délai moyen entre l’injection du radio colloïde technécié et l’apparition d’un ganglion

sentinelle dans la série était de 55,8 minutes pour une médiane de 20 minutes. Le délai

maximum de fixation était de 300 minutes.

Concernant l’activité injectée aux points cardinaux de la tumeur, elle était en moyenne de

33.6 MBq (Méga becquerel) (écart type de 8.4, médiane 30).

Tous les patients prévus pour la recherche de ganglion sentinelle ont bénéficié d’une

lymphoscintigraphie.

106 patients sur 120 ont eu au moins un ganglion sentinelle détecté à la LSG (88.3%).

Pour 67 patients (63.2%) 1 seul GS a été mis en évidence, pour 30 patients (28.3%) 2 GS ont

été retrouvés, et pour 9 (8.5%) plus de 2 GS ont été visualisés, avec un maximum de 6 pour

un patient.

95 patients avaient des foyers unilatéraux (45 à droite et 50 à gauche), homolatéraux à la

lésion pour 92/95 des patients (96.8%) et controlatéraux pour 3 des patients (3.2%) avec un

mélanome muqueux des fosses nasales pour un des patients.

11 des 95 patients avaient une tumeur initiale dans une position médiane, et au moins un GS

latéralisé à gauche ou à droite à la LSG.

Parmi les 106 patients, 10 (9.4%) avaient une fixation bilatérale, et sur ces 10, 6 patients

avaient un mélanome médian au niveau de la face ou du cou.

1 patient a eu un ganglion situé en position médiane sous mentale, la tumeur initiale était un

mélanome de Dubreuilh de la lèvre inférieure en position médiane.

Le nombre de patients en fonction des différentes localisations du GS à la LSG est répertorié

dans le tableau ci-dessous. Des ganglions dans plusieurs secteurs cervicaux ont été retrouvés

chez 21 des 106 patients (19.8%).

44

JC : jugulo-carotidien

Echecs de la lymphoscintigraphie

En revanche, sur les 120 patients, 14 procédures ont été un échec (11.7%).

Il s’agissait de 4 mélanomes nodulaires (28.6%), 3 mélanomes SSM (21.4%), 4 mélanomes de

Dubreuilh (28.6%), 1 mélanome à cellules fusiformes (7.1%), 1 mélanome d’histologie non

précisée (7.1%) et 1mélanome muqueux des fosses nasales (7.1%).

Pour 13 échecs sur 14, les clichés statiques et dynamiques ne révélaient pas de ganglion

sentinelle après deux heures.

L’attitude a donc consisté à ne réaliser que la reprise chirurgicale des marges de la tumeur

initiale, avec une surveillance rapprochée tous les trois mois par examen clinique et

réalisation d’une échographie cervicale au minimum.

Pour 1 patient, la lymphoscintigraphie a mis en évidence une fixation précoce de tous les

ganglions spinaux, nécessitant alors la réalisation d’un évidement ganglionnaire cervical

unilatéral du côté de la fixation multiple (curage négatif).

Dans ce groupe d’échecs, 11 patients (78.6%) n’avaient pas de récidive avec un recul moyen

de 34 mois (1 à 84 mois de suivi), 1 patiente a eu une reprise chirurgicale à 8 mois pour une

récidive sur T d’un mélanome SSM, sans récidive locorégionale ni à distance depuis.

2 patients ont récidivé (14.3%), l’un sur un mode métastatique à distance d’emblée avec décès

42 mois après le geste chirurgical.

Le dernier patient décédé dans ce groupe fut le patient atteint du mélanome muqueux : 9 mois

après l’exérèse sur T, le patient a récidivé sur un mode ganglionnaire.

Après avoir eu 2 reprises chirurgicales (évidement parotido-cervical puis adénectomie), le

patient est décédé 13 mois plus tard.

Tableau 1 : Nombre de

patients et pourcentage

dans la série ayant au

moins un ganglion

sentinelle fixant à la LSG

par secteur ganglionnaire

45

Intervention chirurgicale

1 patient a été annulé du programme opératoire, car l’analyse de l’exérèse initiale du

mélanome cutané pratiquée 1 mois auparavant retrouvait des marges d’exérèse de plus de 2

cm, la lymphoscintigraphie étant dans le même temps négative, de même que celle pratiquée

le mois suivant.

Sur les 119 patients, 20 (16.8%) ont bénéficié d’une LSG le matin de l’intervention

chirurgicale. Parmi ces examens, 4 (20%) n’ont pas été contributifs pour la recherche du

ganglion sentinelle.

97 patients ont eu la LSG la veille, on dénombre 9 échecs (9.3%) de l’examen préopératoire

de repérage du GS.

La recherche du GS per opératoire a été réalisée à l’aide du repérage à la peau lors de la LSG

et d’un compteur gamma permettant de détecter la radioactivité dans la zone marquée.

Au moins 1 GS a été retrouvé pour 96 patients/120 (80%). Les 13 patients ayant eu un échec

du repérage à la LSG ont eu une vérification à l’aide de la sonde gamma, celle-ci n’a révélé de

zone de radioactivité supplémentaire pour aucun des patients.

Sur les 96 patients, 1.77 GS en moyenne ont été prélevés, pour un total de 170 GS. Les limites

de la reprise d’exérèse étaient non saines pour 4 patients parmi les 119 opérés, nécessitant une

nouvelle intervention chirurgicale rapide.

La taille moyenne des GS examinés en anatomopathologie était de 7.7 mm [1-20 ; écart-type

3.9].

Parmi les 96 patients ayant bénéficié d’une exérèse effective d’au moins un GS, 9 patients

(9.4%) ont eu un résultat anatomopathologique positif, soit pour une micro métastase (3/9),

soit pour une métastase (6/9).

Il n’a pas été retrouvé de cellules tumorales isolées à l’anatomopathologie.

Le délai de fixation à la scintigraphie de ces 9 patients était de 16.4 minutes, contre 46.2

minutes pour l’ensemble de la série. Ce résultat n’était cependant pas statistiquement

significatif, en raison du faible nombre de patients dans le groupe GS positif. (p=0.292).

46

Ces 9 patients ont donc, selon la procédure, eu un évidement cervical des secteurs I, II, III, IV

associés ou non, selon la localisation initiale du mélanome, à l’aire de drainage parotidienne

et au secteur V. Pour 2 patients sur 9 (22.2%), le curage était positif.

Chez 4 de ces 9 patients, étaient notés des effets secondaires du curage ganglionnaire, tels que

douleur scapulaire pour un patient, parésie mentonnière pour deux, et lymphorrhée persistante

pour un des patients.

Aucun de ces patients n’a eu de récidive de son mélanome, que ce soit sur T, sur N ou sur M,

avec un recul moyen de 21 mois, sachant qu’une patiente est décédée à 1 mois, sans rapport

avec son mélanome.

4 patients sur 119 avaient des limites non saines ou au ras de la tumeur après exérèse

chirurgicale large, ayant nécessité une reprise chirurgicale dans les 15 jours suivant la

première intervention.

Le nombre de patients en fonction des différents GS retrouvés lors de l’intervention est

répertorié dans le tableau ci-dessous.

On note qu’il existe une différence notable dans les localisations entre les résultats de la LSG

et de la chirurgie, notamment pour les localisations sous maxillaires et parotidienne,

s’expliquant par une difficulté de différenciation dans le repérage entre ces deux régions pour

le médecin nucléaire, du fait de leur proximité anatomique.

JC : jugluo-carotidien

Tableau 2 : Nombre de

patients et pourcentage

dans la série ayant au

moins un ganglion

sentinelle prélevé lors de

la chirurgie par secteur

ganglionnaire

47

Echecs lors de l’intervention

Pour 10 patients, aucun GS n’a donc pu être retrouvé pendant l’intervention, malgré un

repérage d’au moins un GS à la lymphoscintigraphie et une procédure totalement respectée.

Ceci s’explique probablement par une courbe d’apprentissage nécessaire à cette technique, 8

patients sur 10 ayant eu cet échec dans les cinq premières années.

Pour 4 patients sur 10, l’explication réside peut être dans le fait que le GS identifié à la LSG

se situait très à proximité du site tumoral initial.

Pour 5 patients, la sonde gamma ne mettait pas en évidence de radioactivité suffisamment

probante, probablement en rapport avec une radioactivité insuffisante ou un délai plus

important entre la LSG et l’intervention.

Pour le dernier patient, la fixation à la LSG avait mis en évidence 6 GS (1 dans la région

parotidienne et 5 dans la région jugulo-carotidienne haute), une décision d’évidement

parotido-cervical d’emblée avait alors été prise.

Drainage dans la parotide

25 patients/96 (26.0%) ont eu un ganglion recherché dans la zone de drainage ganglionnaire

situé en regard de la glande parotide.

Parmi ces 25 patients, 6 d’entre eux (24%) ont nécessité le repérage du nerf facial.

Pour 2 patients, il s’agissait d’une procédure de parotidectomie superficielle réalisée dans le

même temps, dans le cadre de la mise en route de la technique, pour 1 patient une

parotidectomie superficielle a été nécessaire, avec repérage du VII en raison de la localisation

jugale du complément d’exérèse à réaliser, et pour 3 patients, il s’agissait d’un repérage de la

branche inférieure du nerf facial, en raison de la proximité du contage de la sonde gamma

avec la position du nerf mentonnier. Pour les 19 autres, il a été simplement réalisé une

cervicotomie et exérèse ganglionnaire sans repérage du tronc du nerf facial.

Aucune complication à type de paralysie faciale n’a été notée pour ces 25 patients.

Stadification des mélanomes cutanés après ganglion sentinelle

Au final, 9 patients sont passés d’un stade I ou II à un stade III, selon la répartition suivante :

48

1 patient de stade initial I B, 6 patients de stade II A et 1 patient de stade II B sont passés en

stade III selon la classification de l’AJCC de 2010.

Traitements complémentaires immédiats

Pour la totalité des patients, la reprise chirurgicale avec des marges de 10 à 20 mm en

fonction de l’épaisseur de Breslow et du type de mélanome, a nécessité une greffe de peau

mince ou totale dans le même temps opératoire ou 15 jours plus tard.

Certains patients, avec des localisations telles que les paupières ou le nez, ont fait l’objet

d’une prise en charge spécifique secondairement, à distance de l’exérèse, de reconstruction

avec des lambeaux cutanés.

La surveillance clinique initialement rapprochée imposait de ne pas réaliser de lambeaux dans

la même séquence chirurgicale, pour ne pas favoriser une dissémination locale et permettre de

pouvoir faire la reconstruction dans des conditions optimales.

Tous les patients ont bénéficié d’une discussion en réunion de concertation pluridisciplinaire

afin de déterminer le traitement adjuvant optimal et de le proposer au patient.

Sur les 120 patients, 41 (34.2%) ont eu un traitement adjuvant par INTERFERON faible dose

alpha 2b cependant, certains patients ont interrompu le traitement en raison d’effets

indésirables.

5 patients sur 120 ont bénéficié d’un traitement par INTERFERON forte dose en raison d’un

GS avec curage positif ou d’une récidive ganglionnaire après GS négatif (4.2%).

L’information n’a pas été retrouvée chez 16 patients sur 120 (13.3%).

Schéma 6 : Répartition des mélanomes selon la classification TNM avant et après réalisation de la technique du GS

49

Suivi des patients, analyse des récidives

Les patients ont bénéficié d’une surveillance clinique rapprochée selon les recommandations

du référentiel ONCOPACA-Corse sur les mélanomes cutanés, édité en 2008:

- Pour les stades I B : Examen clinique tous les 6 mois pendant 5 ans, puis tous les ans à

vie et échographie locorégionale de la zone de drainage tous les 6 mois

- Pour les stades II A, II B et II C : Examen clinique tous les 3 mois pendant 5 ans, puis

tous les ans à vie et échographie locorégionale de la zone de drainage tous les 3 à 6

mois pendant 5 ans

- Pour les stades III : Examen clinique tous les 3 mois pendant 3 ans, tous les 6 mois

pendant 2 ans, tous les ans ensuite, dosage de LDH (Lactate Déshydrogénase), TDM

Cervico-Thoraco-Abdomino-Pelvien, IRM cérébrale et tout autre examen orienté par

la clinique.

Sur les 120 patients suivis, 38 (31.7%) ont présenté une récidive de mélanome, sur le mode

local, régional (ganglionnaire) ou métastatique à distance.

La moyenne de délai entre l’intervention chirurgicale et la récidive était de 23.1 mois.

Récidives sur le site de la lésion initiale

16 patients (13.3%) ont eu une récidive locale de mélanome dans un délai moyen de 19.5

mois.

Parmi ces 16 patients, il s’agissait de 2 récidives locales de mélanome muqueux des fosses

nasales, de 3 nouveaux mélanomes sous la forme de mélanomes de Dubreuilh, traités par une

nouvelle exérèse chirurgicale large, et de 10 patients atteints de récidive locale ou de

métastases en transit en périphérie de la cicatrice initiale. Pour 1 patiente, les données n’ont

pu être retrouvées.

9 des patients sur les 10 atteints de mélanome cutané avec récidive locale ou métastases en

transit ont présenté par la suite une évolution sur un mode métastatique à distance, entraînant

le décès chez tous ces patients. Un GS positif avait été retrouvé chez 2 de ces 9 patients

(22.2%).

50

Parmi ces 9 patients, la procédure de GS avait été réalisée, mais pour 1 de ces patients avec un

mélanome de nuque, aucun GS n’avait été retrouvé pendant l’intervention, malgré une

fixation à la lymphoscintigraphie faite la veille.

Récidives régionales (ganglionnaires)

14 patients sur les 120 (11.7%) ont eu une progression régionale ganglionnaire cervicale ou

parotidienne de leur pathologie. 8 d’entre eux (6.7%) n’avaient pas de métastases en transit

associées au niveau de la cicatrice initiale. Lors du traitement initial, tous avaient bénéficié

d’un repérage du GS à la LSG la veille de l’intervention, et d’une exérèse d’au moins 1 GS

associée à une reprise chirurgicale sur T en marges saines.

Le délai moyen de fixation à la LSG était de 50.7 minutes.

Le nombre de GS moyen était de 1.9. Après relecture des comptes rendus

anatomopathologiques, un patient a eu une exérèse d’un tissu qui ne correspondait en fait pas

à un ganglion, mais à un tissu fibreux parotidien.

Le délai entre l’intervention et la survenue d’une récidive ganglionnaire cervicale était de 10.1

mois en moyenne.

Les récidives ganglionnaires n’étaient pas dans le même territoire de drainage chez 4 des 8

patients avec récidive ganglionnaire sans récidive du site tumoral initial ni métastase en

transit.

Pour les 4 autres patients, malgré le prélèvement d’un ou plusieurs GS dans un territoire

marqué à la LSG, une récidive ganglionnaire s’est produite dans ce même territoire de

drainage.

Les comptes rendus d’analyse histologique par coloration et immunohistochimie étaient

pourtant négatifs sur les ganglions sentinelles.

Récidives à distance

29 patients sur les 120 (24.2%) ont présenté à ce jour une récidive par métastases à distance,

avec un délai moyen de 25.1 mois [2-66].

14 sur 29 (48.3%) n’ont pas de récidive locorégionale associée.

Parmi les 29 patients, 4 étaient des patients avec un GS positif pour micro ou macro métastase

au cours du prélèvement.

51

Les métastases étaient cérébrales, pulmonaires, hépatiques, surrénaliennes, ou osseuses chez

ces patients.

Tous ont reçu un traitement par chimiothérapie, 7 ont reçu de la radiothérapie externe,

notamment les trois mélanomes muqueux et les patients atteints de métastases cérébrales ou

osseuses. 20 sont actuellement décédés (69.0%).

Patients décédés

25 des 120 patients sont décédés (20.8%), mais seuls 21 patients sont décédés de leur

pathologie. Parmi ces décès, on retrouve les trois patients atteints de mélanome muqueux,

ainsi que 3 patients des 9 avec un GS positif initialement.

Au final, 33.3% des patients avec un GS positif sont décédés de leur pathologie contre 13.9%

des patients avec un GS négatif, en excluant les 3 patients atteints de mélanome muqueux

compte tenu de leur évolution différente et particulièrement sombre (100% de décès).

Recherche de facteurs pronostiques de positivité du ganglion

sentinelle

Les patients de cette étude étaient des patients déjà sélectionnés en fonction de leur stade

initial, de leur épaisseur et de leur capacité à bénéficier d’une intervention sous anesthésie

générale.

Les données épidémiologiques (sexe : p=1,00 ; âge : p= 0.725) n’étaient pas des facteurs

pronostiques de positivité du GS.

Le nombre de GS fixant et bénéficiant d’une exérèse était supérieur dans le groupe des GS

positifs (1.78 contre 1.44) mais de façon non significative (p = 0.711).

De même, le délai moyen de fixation à la LSG était nettement inférieur en moyenne au délai

moyen chez les patients avec un résultat de GS négatif (16.4 min conte 46.2 min) mais de

façon non significative (p=0.292).

Nous avons classé les 120 patients en 4 groupes en fonction de leur sous-type histologique :

un groupe de mélanomes nodulaire (28/120), un groupe de mélanomes SSM (50), un groupe

de mélanomes de Dubreuilh (16) et un groupe avec les autres sous-types (26).

52

Il n’existe pas de différence significative concernant le nombre de GS positifs dans chaque

sous-groupe (p=0.99) (cf. tableau 3)

L’ulcération et la régression, ne sont pas dans notre série des facteurs pronostiques de GS

positif.

En revanche, la présence d’emboles vasculaires semble être en moyenne plus fréquente chez

les patients avec un GS positif, mais de façon non significative (p= 0.091). Cependant, cette

information était notée de façon assez aléatoire sur les comptes rendus anatomopathologiques

initiaux dans la série.

De même les patients ont été regroupés dans 3 catégories en fonction de la localisation

tumorale initiale, comme sur le schéma d’O’Brien [25] : une localisation antérieure

comprenant la face antérieure jusqu’aux localisations prétragiennes et la zone cervicale

antérieure, une localisation médiane correspondant à la région temporale, auriculaire et

cervicale latérale, et une localisation postérieure comprenant le cuir chevelu postérieur, la

région occipitale et la nuque cervicale.

Tableau 3 : Tableau croisé entre histologie et statut du ganglion sentinelle

53

Il n’existe pas de différence significative statistiquement du nombre de GS positifs dans ces

sous groupes, cependant on remarque un taux plus important de GS positifs dans le groupe à

localisation médiane. (6/34) (p= 0.08). Aucun GS positif n’a été retrouvé dans notre série

dans le groupe avec un mélanome cutané de localisation postérieure.

L’indice de Breslow n’est pas un facteur pronostique de positivité du GS, malgré une

épaisseur supérieure dans ce groupe (4.2 mm contre 3.3 mm dans le groupe GS -) (p= 0.279).

De même, aucun sous-groupe de la classification TNM dans notre série n’est plus à risque

statistiquement de présenter un GS positif qu’un autre : dans la série, on retrouve un

mélanome classé T2a, 6 T3a, 1 T3b et 1 T4a.

Cependant, les patients sont au préalable déjà sélectionnés selon leur statut TNM pour

bénéficier de la technique GS et de fait aucun patient T1a n’avait été retenu pour cette

technique.

La taille des GS positifs est légèrement supérieure en moyenne à celle des GS négatifs (8.22

mm contre 7.60 mm) mais ces résultats ne sont pas significatifs (p= 0.28).

Le taux de complications notées sur les dossiers était significativement plus élevé chez les

patients ayant eu un Ganglion Sentinelle positif (p= 0.001) par rapport au groupe de GS

négatif, en raison de la réalisation constante d’un curage ganglionnaire en cas de positivité.

Découpage de la tête et du cou selon O’Brien

Tableau 4 : Tableau croisé entre la localisation et le statut du ganglion sentinelle

54

Les complications notées étaient une lymphorrhée sur plaie du canal thoracique lors d’un

évidement cervical, 2 parésies du nerf mentonnier spontanément régressives sur curage

parotido-cervical, et un hématome sur greffe de peau mince ou totale entraînant un échec

partiel de la greffe de peau chez 3 patients.

Courbes de survie globale et de survie sans récidive

La médiane de suivi dans notre série est de 33.5 mois, pour une moyenne de 38.1 mois (de 1

à 100 mois de suivi).

Courbe globale de survie sans récidive

Sur les 120 patients de la série, 41 ont eu une récidive sur T, N ou M durant les suites de la

maladie.

Courbes de survie sans récidive selon la positivité du GS

Les patients ont été classés en 3 groupes pour l’étude de la survie :

- Un groupe avec ganglion sentinelle positif

- Un groupe avec ganglion sentinelle négatif

- Un groupe avec absence d’analyse histologique de ganglion sentinelle (échec à la

lymphoscintigraphie ou pendant la chirurgie)

55

Les taux de survie sans récidive des 3 groupes ne sont pas différents statistiquement (p=0.33),

cependant le nombre de patients de chaque groupe diffère beaucoup, et ne permet pas de

conclure avec des résultats significatifs, par manque de puissance.

Le pourcentage de survie sans récidive dans le groupe GS positif est de 53% contre 75% pour

le groupe GS négatif après 2 ans de suivi et de 53% contre 48% à 5 ans. Cette différence n’est

pas statistiquement significative (p= 0.44).

Courbe globale de survie

Parmi les 120 patients, 21 sont décédés des suites de leur pathologie. Tous ces évènements ont

eu lieu dans les 65 mois après le traitement initial.

56

Courbe de survie selon la positivité du GS

On remarque que la survie est inférieure dans le groupe GS positif par rapport aux deux autres

groupes, cependant le nombre de patients de chaque groupe diffère beaucoup, et ne permet

pas de conclure avec des résultats significatifs (p=0.44), par manque de puissance. Le

pourcentage de survie globale dans le groupe GS positif est de 76% contre 88% pour le

groupe GS négatif après 2 ans de suivi, et de 57% contre 71% à 5 ans. Cette différence n’est

pas statistiquement significative (p=0.214).

Discussion

Le mélanome cutané est la tumeur maligne dont l’incidence a le plus augmenté ces dernières

années (en France, entre 1980 et 2000, le taux d'incidence du mélanome cutané a augmenté de

2,4 à 7,6 pour 100000 personnes/années chez les hommes et de 3,9 à 9,5 chez les femmes), ce

qui pose un problème de santé publique majeur. [7]

C’est le cancer le plus fréquent des adultes jeunes (premier rang des cancers de la femme de

25 à 29 ans et second des cancers de la femme de 30 à 34 ans). En France, en 2008, 7 532

nouveaux cas sont apparus, pour un nombre de décès de 1502 cas, selon les chiffres publiés

par l’observatoire européen du cancer. Son incidence va continuer à croître en raison de

l’exposition solaire précoce des populations.

57

Les données épidémiologiques de notre série sont en accord avec celles de la littérature pour

les mélanomes cutanés d’épaisseur intermédiaire, compris entre 1.0 et 4.0 mm pour ce qui est

de l’âge, du sexe et des caractéristiques histologiques des mélanomes. [8 ; 9]

Ceci est invariable, que le mélanome soit localisé au niveau de la tête et du cou ou sur le tronc

et les membres.

La répartition des localisations dans notre série correspond à celle retrouvée dans l’étude de

Schmalbach et al, avec une prédominance pour les atteintes jugales, auriculaires et du cuir

chevelu. Les sous-types histologiques sont représentatifs des pourcentages que l’on peut

retrouver dans la littérature, avec un pourcentage de mélanomes SSM nettement supérieur aux

autres sous-types. [8]

La moyenne du Breslow dans notre série est élevée (3.41 mm), mais ceci s’explique par

l’exclusion systématique des mélanomes de Breslow inférieur à 1.0 mm qui ont un

pourcentage de métastases ganglionnaires de 1%, rendant la technique du ganglion sentinelle

injustifiée. [10]

Cette moyenne correspond à celle retrouvée dans l’étude de Kelly et al en 2009 [11], et est

supérieure à celle de l’étude MSLT-1 de Morton et al en 2006. [4]

Tous les patients de la série ont bénéficié d’une lymphoscintigraphie préopératoire.

Le délai de fixation médian de la série était de 20 minutes, et sur les 9 patients présentant un

ganglion sentinelle positif, tous avaient un délai de fixation inférieur à 20 minutes (moyenne

de 16.4 min) sauf 1 (40 min).

Maza et al ont démontré en 2003 que le délai de fixation à la LSG pouvait être un facteur

corrélé à la positivité du ganglion sentinelle : dans cette série, tous les patients présentant un

délai de fixation supérieur à 20 minutes avaient un ganglion sentinelle négatif. [12]

Duflo et al en 2010 rapportaient ce délai à 30 minutes. [13]

Nous avons donc un patient qui ne rentre pas dans ces critères de délai de fixation. Des études

complémentaires sur des séries plus importantes sont nécessaires.

Il existe un taux d’échec de 11.7% en ce qui concerne la détection d’un ganglion sentinelle à

la LSG dans notre série.

Ce taux est élevé et représentatif de la littérature pour le repérage au niveau de la tête et du

cou, les séries allant de 32.5% à 4% de taux d’échec. [11 ; 8]

Ce taux est supérieur à celui rencontré dans les mélanomes des membres et du tronc.

58

Le drainage cervical était homolatéral à la lésion pour 90.6% des patients et bilatéral pour

9.4%. Aucun drainage cervical controlatéral n’a été retrouvé dans la série.

Il était noté une discordance de 7.6% entre la localisation du GS à la LSG et la localisation

attendue selon le drainage théorique d’O’Brien, notamment pour des localisations occipitales

dans le cadre de tumeurs antérieures faciales ou coronales médianes. [25 ; Annexe 5]

Au final, 96 patients sur 120 (80%) ont eu une analyse d’au moins un ganglion sentinelle

dans la série, mais seuls 10 sur 106 (9.4%) ont un échec imputable à la chirurgie seule.

Le taux de ganglions sentinelles détectés en per opératoire est donc de 90.6% dans notre

série, les échecs s’expliquant par une anatomie parotidienne et cervicale particulièrement

complexe (site tumoral souvent proche du site de drainage) et par un nombre d’opérateurs

importants dans un CHU sur une période de 9 ans (au moins 7 opérateurs différents).

Le tableau suivant retranscrit le taux de ganglions sentinelles détectés selon les séries de 1995

à 2011, dans les séries de mélanomes de la tête et du cou.

Concernant les localisations parotidiennes de la série, l’attitude a été dans la majorité des cas

de ne pas découvrir le tronc du nerf facial pour réaliser l’exérèse du ganglion sentinelle. En

effet, dans la littérature, il n’existe pas de risque supplémentaire de paralysie faciale sans

découverte du tronc compte tenu du fait que les GS sont généralement très superficiels et à

distance de ses branches, et que la réalisation d’un repérage du nerf facial est en soi un risque

de parésie faciale postopératoire. [14].

Tableau 5 : grandes séries de ganglion sentinelle dans les mélanomes de la tête et du cou

59

Bien sûr, en cas de GS profond, ou de risque de lésion du nerf facial, un repérage du tronc est

recommandé.

Le nombre moyen de GS de 1.77 par patient est plus faible que dans d’autres séries comme

celle de Schmalbach (2.18) mais correspond à celui de la série de Wong et al en 2005 (1.7).

[8 ; 15] 9 patients sur 96 (9.4%) ont eu un GS positif après exérèse d’au moins un GS.

Ceci correspond aux taux de positivité retrouvé dans les séries récentes de la littérature.

Par méthode statistique, aucune caractéristique du mélanome prise isolément n’apparaît

comme pronostique de la positivité du GS dans le mélanome cutané, que se soit le Breslow, le

Clark, le sous-type histologique, l’ulcération, la régression, la présence d’emboles, ou l’index

mitotique.

Pourtant, en 2004, l’équipe américaine de Wong et al a élaboré un abaque ou nomogramme

spécifique au mélanome cutané permettant de donner la probabilité de positivité du ganglion

sentinelle en fonction de facteurs tels que l’âge, l’épaisseur tumorale, l’indice de Breslow, le

niveau de Clark, la présence d’une ulcération et la localisation initiale du mélanome. [15]

Celui-ci est accessible sur internet à l’adresse :

http://nomograms.mskcc.org/Melanoma/PositiveSentinelNode.aspx

Il existe dans notre série une certaine discordance de secteur ganglionnaire entre

l’appréciation à la lymphoscintigraphie et durant l’intervention chirurgicale. Cette différence

s’explique en grande partie par une nomination erronée lors de la LSG, sans conséquence

toutefois, en raison d’un marquage précis au crayon à Cobalt. Cependant, l’utilisation de la

technique de SPECT/CT permettrait d’avoir un repérage préopératoire plus précis de la zone

de drainage du GS et d’adapter l’information au patient, notamment en cas de GS intra

parotidien.

Un autre apport récent est le travail de Reynolds et al, permettant, à partir d’un modèle

informatique, d’obtenir rapidement sur internet les localisations possibles du drainage cervical

ou facial d’un mélanome cutané de la tête et du cou. [16]

Ceci permet de se rendre compte de l’extrême complexité du drainage de cette région et de sa

systématisation :

http://www.bioeng.auckland.ac.nz/head

Concernant le traitement adjuvant par INTERFERON, de multiples essais randomisés et

plusieurs méta-analyses ont rapporté des résultats en faveur de l’interféron alpha à faible et à

forte dose en terme de survie sans récidive des patients atteints d’un mélanome à haut risque,

60

sans envahissement ganglionnaire cliniquement décelable mais la preuve de son intérêt en

terme de survie globale n’est pas établie. [17 ; 18]

Même s’il est de plus en plus clair que ce traitement bénéficie à certains malades, il n’est pas

possible de définir les sous-groupes de patients susceptibles d’en bénéficier.

On ne peut donc considérer cette thérapeutique adjuvante autrement que comme une option.

L’intérêt ne pouvait pas être étudié dans notre série, en raison des disparités de temps de

traitement entre les patients et de la faible puissance de l’étude.

Les patients de la série ayant présenté une récidive locale ont pour 90% évolué sur un mode

métastatique à distance avec un pronostic effroyable de 90% de décès.

14 patients (11.7%) de la série ont présenté une récidive ganglionnaire cervicale, avec un

délai moyen de 10.1 mois. Parmi ces patients, 8 (57%) n’avaient pas de métastases en transit

ou de récidive tumorale associée. 4 ont présenté une récidive ganglionnaire dans le même

territoire de drainage et 4 dans un territoire différent, et tous avaient bénéficié d’au moins un

GS analysé.

Ces patients peuvent être considérés comme des faux négatifs. Le pourcentage de faux

négatifs dans la série est donc de 8.3% à long terme (8/96).

Ceci correspond aux chiffres retrouvés dans la littérature, plus faible pour Morton et al (7%)

mais correspondant à toutes les localisations de mélanome cutané, et plus élevé pour la méta-

analyse de De Rosa et al en 2011, qui retrouve une récidive ganglionnaire dans 20.4% des cas

au cours d’un suivi moyen de 31 mois. [4 ; 19]

Cette étude reprend les 32 articles parus entre 1990 et 2009 sur la technique du ganglion

sentinelle dans le mélanome de la tête et du cou, et comprend 3442 patients. Il en résulte que

le taux de faux négatifs est supérieur dans la localisation tête et cou par rapport aux autres

localisations.

En 2011, Miller et al démontre que la survie à 2 ans des patients faux-négatifs pour le GS

dans le mélanome de la tête et du cou est significativement inférieure aux groupes GS positif

et GS vrais négatifs (75% contre 84 et 98% respectivement, p=0.02), et que le risque de faux

négatifs est plus élevé en cas de prélèvement d’un seul ganglion sentinelle pendant

l’intervention. [20]

61

Dans notre série, il n’existe pas de différence significative entre les groupes GS positif, GS

négatif et GS non retrouvé sur la survie globale ou sans récidive des patients. . Le faible

nombre de patients de notre étude peut expliquer certains résultats non significatifs.

Deux hypothèses sont émises quant à la dissémination de cette pathologie : d’abord

l’hypothèse d’une dissémination simultanément lymphatique et hématogène, les ganglions

étant de simples indicateurs de la maladie métastatique, et ensuite l’hypothèse d’une

progression de proche en proche, les ganglions étant les instigateurs des métastases à distance.

[21]

L’évolution péjorative de ces tumeurs sur un mode métastatique à distance et ce fort taux de

faux négatifs ganglionnaires démontrent que la progression du mélanome cutané est

particulière, et la première hypothèse semble plus proche de la réalité : en effet, dans notre

série, 48.3% des patients atteints de métastases à distance n’avaient pas de récidive

locorégionale.

Concernant les mélanomes muqueux, le risque de métastases ganglionnaires au cours du bilan

initial varie de 6% à 10.4% selon les séries. [22 ; 23]

Un geste ganglionnaire initial n’est d’ailleurs pas recommandé en première intention, celui

n’est réalisé qu’en cas d’adénopathie clinique. La technique du ganglion sentinelle pourrait

donc être appliquée à ce type de pathologies, mais le caractère rare rend difficile les essais

randomisés de qualité, et l’accessibilité à la tumeur initiale pour la réalisation de la LSG peut

parfois être difficile. La dissémination hématogène précoce, avec un risque de métastases à

distance sans récidive sur T de l’ordre de 68% fait penser que l’intérêt thérapeutique du GS

est limité dans cette indication. [24]

Dans notre série, 3 patients étaient atteints de mélanome muqueux des fosses nasales. 2 des 3

patients ont eu un GS repéré et analysé. Ceux-ci étaient négatifs. Sur les 3 patients, 2 sont

décédés de leur pathologie sur un mode de récidive sur T, N et M 12 et 9 mois après l’exérèse

chirurgicale, le troisième est décédé prématurément à 4 mois de suivi, sans rapport avec le

mélanome muqueux.

D’autres études sont nécessaires, afin de préciser le rôle que pourrait jouer à l’avenir cette

technique dans ces pathologies.

62

Conclusion

L’intérêt de la technique du ganglion sentinelle dans le mélanome cutané de grade

intermédiaire est double : d’une part l’envahissement ganglionnaire est un des facteurs

pronostiques majeur de la survie sans récidive de ces patients et d’autre part le statut

ganglionnaire est maintenant intégré à part entière dans la classification TNM de 2010,

permettant ainsi de décider d’un éventuel traitement adjuvant après l’exérèse chirurgicale.

Cette technique apparaît fiable, reproductible, et les complications sont très rares.

Cependant, la particularité anatomique de la région céphalique et cervicale est parfois

responsable d’un échec de la technique plus fréquent que dans les autres localisations, se

manifestant soit par l’absence de fixation à la lymphoscintigraphie, soit par l’échec de

repérage et d’exérèse au cours de l’intervention chirurgicale.

Les résultats de notre série sont en accord avec les résultats de la littérature actuelle.

Les progrès dans le domaine de la biologie moléculaire pour ces tumeurs devraient permettre

dans l’avenir d’utiliser des thérapies ciblées en voie de démonstration actuellement, guidées

par le statut ganglionnaire initial des patients.

63

Références

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64

III. Etude rétrospective de

39 carcinomes

épidermoïdes de la

cavité buccale et de

l’oropharynx

Introduction

Matériel et méthodes

Résultats

Discussion

Conclusion

Références

65

Introduction

L’incidence mondiale des carcinomes épidermoïdes de la cavité buccale et de l’oropharynx

est de plus de 274 000 nouveaux cas par an en 2002. [1]

Ils correspondent au huitième cancer mondial en terme de prévalence.

L’incidence de métastases occultes chez les patients classés cliniquement et radiologiquement

N0 est de l’ordre de 30% dans la littérature. [2 ; 3]

L’envahissement des ganglions cervicaux est le facteur pronostic le plus important concernant

la survie des patients présentant un stade cliniquement peu évolué, et la décision d’un

traitement cervical chez ces patients cliniquement N0 reste un point de controverse.

La technique du ganglion sentinelle correspond à une méthode minimale invasive utilisée

pour déterminer le statut ganglionnaire cervical de ces patients avec une précision supérieure

à la clinique et à l’imagerie médicale, sans les inconvénients en terme de morbidité qui

découlent de la réalisation d’un évidement ganglionnaire.

Cette technique augmente également la finesse d’analyse histologique et évite le sur-

traitement correspondant à un curage systématique chez environ ¾ de cette population de

patients. [4]

Elle a été depuis quelques années validée pour certains patients porteurs d’un carcinome

épidermoïde de la cavité buccale ou oropharyngé de stade T1 et T2, et de nombreuses études

prospectives sont en cours afin de déterminer son rôle exact dans la prise en charge de ces

patients.

En attendant, l’évidement ganglionnaire cervical adapté à la localisation initiale reste le

traitement de référence pour les patients N0 cliniques et radiologiques, en dehors de certains

essais cliniques.

Nous avons réalisé l’étude de notre série de carcinomes épidermoïdes de la tête et du cou

ayant eu la technique du ganglion sentinelle de 2002 à 2011 dans notre institution (CHU de

Marseille).

L’objectif principal était de décrire les caractéristiques épidémiologiques et cliniques de ces

carcinomes épidermoïdes. Les objectifs secondaires étaient d’étudier la séquence de

traitements proposée à ces patients, de vérifier la fiabilité de notre technique dans l’institution

et d’analyser les facteurs pronostiques de récidive et de survie.

66

Matériel et Méthodes

Critères d’inclusion

Les critères d’inclusion de notre étude étaient :

- tous cas de carcinome épidermoïde muqueux localisé au niveau de la cavité buccale et

de l’oropharynx ayant eu une indication de recherche de ganglion sentinelle sans

restriction d’âge, au stade de nouveau cancer.

- traité au CHU de laTimone dans le service d’ORL Adulte.

- pris en charge par le service de médecine nucléaire pour la réalisation de la technique

du ganglion sentinelle.

- sur 9 ans : de Juin 2002 à Janvier 2011.

Recueil des cas

Le recrutement a été effectué grâce au logiciel informatique du service de Médecine Nucléaire

en recherchant de façon systématique les patients ayant bénéficié d’une lymphoscintigraphie

pour ganglion sentinelle, et demandés par le service d’ORL adulte du CHU Timone.

Tous les dossiers médicaux ont été revus et référencés dans un tableau à l’aide du logiciel

EXCEL.

Les médecins traitants ont été systématiquement contactés entre Mai et Juin 2011 afin

d’obtenir un suivi maximal.

Critères d’exclusion

Les critères d’exclusion retenus sur les dossiers médicaux étaient :

- mélanomes cutanés ou muqueux de la tête et du cou

- carcinomes épidermoïdes cutanés

- carcinomes de Merkel

- dossiers médicaux inexploitables (incomplets ou manquants aux archives)

Données recueillies

- date de naissance

- sexe

67

- âge au diagnostic

- facteurs de risque de néoplasie : consommation d’alcool, de tabac, antécédents

personnels de carcinome épidermoïde

- localisation initiale précise

- date de la première biopsie

- caractéristiques histologiques du carcinome : bien différencié, moyennement

différencié, peu différencié

- classification TNM

- modalités et résultats du bilan d’extension initial

- date et modalités de réalisation de la lymphoscintigraphie

- date et modalités de l’intervention chirurgicale : type d’exérèse, recherche du ganglion

sentinelle, curage cervical associée

- caractéristiques anatomopathologiques de la résection tumorale, du ganglion sentinelle

- caractéristiques anatomopathologiques de l’évidement ganglionnaire si celui-ci a eu

lieu

- complications chirurgicales

- traitements adjuvants : radiothérapie, chimiothérapie, modalités

- date et type de la 1ère récidive

- date et cause du décès, ou durée de suivi

Déroulement pré et per opératoire

Les scintigraphies ont été réalisées à l’aide d’une gamma-caméra de type SIEMENS E.CAM

simple tête grand champ dans le service de Médecine Nucléaire du Pr Mundler Hôpital de La

Timone.

La molécule utilisée était le NANOCIS®

marquées au Tc-99m.

Le système de détection per opératoire était la sonde EUROPROBE®

CdTe SOE11 et CsI

SOE16. L’analyse anatomopathologique du GS était réalisée selon le protocole 1 coloration

HPS sur chaque bloc, et 2 coupes par lame, 1 lame tous les 200 microns en épuisant le bloc

avec immunohistochimie (Anticorps anti-pankératine et anti AE1/AE3).

68

Analyse statistique

Les variables quantitatives ont été comparées à l’aide d’un test U de Man-Whitney. Les

variables qualitatives ont été comparées à l’aide d’un test du Khi-2 ou un test des probabilités

exactes de Fisher lorsque les conditions d’application n’étaient pas remplies. La méthode de

Kaplan-Meier a été utilisée pour estimer la survie sans récidive et la survie globale. Les

courbes de survie ont été comparées par un test du Log-rank.

Les tests statistiques étaient en situation bilatérale et un résultat était considéré comme

significatif si p ≤ 0,05. L’analyse a été effectuée avec le logiciel SPSS pour Windows version

17.0.

Résultats

Caractéristiques épidémiologiques au diagnostic

L’âge moyen de diagnostic dans notre série de 39 cas était de 58.3 ans (de 35 à 80 ans, écart-

type 10.1). Il s’agissait de 25 hommes (64.1%) pour 14 femmes (35.9%) avec un sex ratio

(SR) de [1,78/1].

Facteurs de risque

31 patients (79.5%) avaient une consommation alcoolo-tabagique sevrée ou non (plus de 20g/j

d’OH et plus de 10 Paquets-années), et 2 patients avaient une consommation alcoolique seule.

Aucun n’avait eu d’antécédent personnel de cancer des voies aéro-digestives supérieures ou

de traitement par radiothérapie au préalable.

Le facteur de risque HPV n’a pu être mis en évidence chez ces populations, la recherche HPV

n’ayant pas débuté dans notre institution lors de cette période.

Schéma 1 : Répartition Homme/Femme dans notre série

69

Répartition des localisations dans la série

Sur 39 patients, nous avons retrouvé 14 bords libres de langue (35.9%), 12 planchers buccaux

(30.8%), 3 lèvres (7.7%), 3 bases de langue (7.7%), 3 trigones rétro molaires (7.7%), 3

maxillaires supérieurs (7.7%) :2 palais dur et 1 voile du palais, et 1 crête gingivale

mandibulaire (2.6%).

23 patients avaient un carcinome épidermoïde localisé à gauche, 14 à droite et 2 avaient une

tumeur médiane.

Caractéristiques histopathologiques de la tumeur initiale

Concernant l’aspect macroscopique, 17 étaient des formes ulcéro-infiltrantes (43.6%), 21 des

formes uniquement infiltrantes (53.8%) et 1 était de forme végétante (2.6%).

A l’examen microscopique, on retrouvait dans la série 31 carcinomes épidermoïdes très bien

ou bien différenciés, 4 moyennement différenciés et 4 peu différenciés. 4 étaient des

carcinomes in-situ après analyse de la pièce opératoire.

Schéma 2 : Répartition des différentes localisations des carcinomes épidermoïdes de notre série

Schéma 3

70

Répartition TNM

Tous les patients ont bénéficié d’un TDM ORL et cervico-thoracique, et d’une échographie

hépatique à la recherche d’une localisation ganglionnaire ou métastatique à distance.

Une Fibroscopie oeso-gastro-duodénale a également été réalisée à la recherche d’une

localisation synchrone.

Pour 23 patients, ce bilan initial était négatif.

9 patients avaient une pathologie de type antrite ou oesophagite à la FOGD, 4 avaient une

stéatose hépatique à l’échographie abdominale.

La FOGD systématique a permis de découvrir un carcinome épidermoïde synchrone du 1/3

inférieur de l’œsophage chez un patient.

3 patients avaient un ou plusieurs nodules pulmonaires, soit aspécifiques, soit non fixant au

TEP-TDM réalisé alors.

En définitive, tous ces patients étaient classés cN0 et cM0 cliniques et radiologiques.

Il s’agissait de 18 cT1N0, 20cT2N0 et 1cT4aN0 (envahissement de la corticale osseuse).

Identification scintigraphique du ganglion sentinelle

34 patients ont eu le repérage à la lymphoscintigraphie la veille de l’intervention, 5 patients

ont bénéficié de l’injection le matin-même.

Schéma 4 : Répartition des carcinomes épidermoïdes selon la classification TNM

71

En moyenne, une dose de 29 MBq a été utilisée pour chaque patient durant l’injection, allant

de 20 à 40 MBq.

Pour 3 patients, aucun ganglion n’a été repéré au cours de l’examen, malgré des acquisitions

statiques, dynamiques de face et de profil. Il s’agissait d’une lésion de la crête gingivale,

d’une lésion du plancher buccal et d’une lésion du trigone rétro molaire (2 T1 et 1 T2).

36 patients sur 39 (92.3%) avaient 1, 2, 3 ou 4 ganglions sentinelles repérés.

1 de ces patients avait une fixation bilatérale cervicale multiple pour une lésion basilinguale

gauche.

Un autre patient a eu une fixation bilatérale à la LSG pour une lésion initiale du plancher

buccal droit.

3 patients (8.3%) avaient une fixation uniquement controlatérale à la lésion initiale (plancher

buccal droit, bord de langue gauche et palais dur gauche).

Le nombre de GS total repérés était de 61 dans notre série, soit une moyenne de 1.56

ganglions sentinelles par patient.

Le délai d’apparition d’un ganglion sentinelle en phase dynamique était noté sur 23 des 39

comptes-rendus. Dans notre série, parmi les 36 patients pour qui l’examen était positif, le

délai moyen de fixation était de 14.2 minutes.

La détection était considérée comme nulle après un délai de 60 minutes d’acquisition

d’images dynamiques. Seules les lésions médianes ou celles pour qui l’examen se révélait

négatif ont bénéficié d’une dynamique en face antérieure.

Schéma 5 : nombre de GS repérés à la LSG en fonction du nombre de patients

72

Le secteur I A correspond au groupe sous mental, le secteur I B correspond au groupe sous

maxillaire, le secteur II comprend les sous groupes sous digastriques et spinaux, le secteur III

correspond aux groupes jugulocarotidiens moyens.

La répartition des GS repérés à la LSG en fonction des localisations initiales est décrite dans

le tableau ci-après. Aucune aire de drainage aberrante n’a été retrouvée à la scintigraphie, au

regard des drainages théoriques de la cavité buccale et de l’oropharynx.

En revanche, il faut noter les 3 patients pour qui le repérage a été strictement controlatéral à la

lésion initiale, et les 2 patients pour qui la fixation était bilatérale pour une lésion bien

latéralisée. Ceci représente 13.9% (5/36) de fixation inattendue.

Schéma 6 : secteurs ganglionnaires subdivisés selon la classification de l’Academy’s Commitee for Head and Neck Surgery and Oncology.

73

Tableau 1 récapitulatif des localisations tumorales, statuts TNM, résultats à la LSG

74

Détection per opératoire

Sur la série de 39 carcinomes épidermoïdes, une partie des patients ont fait partie d’une étude

de faisabilité de la technique: un évidement cervical radical modifié adapté à la localisation

initiale de la tumeur était réalisé de façon systématique en première intention, avec recherche

du GS sur table à l’aide d’une sonde gamma permettant d’individualiser le ganglion fixant

dans le curage.

26 patients ont donc eu un évidement cervical adapté associé à un protocole d’analyse d’un ou

de plusieurs ganglions sentinelles.

13 patients, correspondant aux patients plus récents, ont eu un geste chirurgical ganglionnaire

limité à l’exérèse du ganglion sentinelle.

Ces patients font l’objet d’une étude en cours actuellement, le protocole national SENTI-

MER, étude médico-économique de validation du protocole de GS dans ces indications en

France : d’un côté un bras de traitement par évidement ganglionnaire radical modifié adapté,

de l’autre un bras ganglion sentinelle. Les critères d’inclusion sont les cT1 et cT2 N0M0 de la

cavité buccale et de l’oropharynx, le traitement est choisi au hasard (curage ou exérèse du

GS). Les inclusions sont toujours en cours.

3 patients sur 39 n’ont pas eu de recherche per opératoire du GS en raison de l’absence de

fixation à la lymphoscintigraphie.

Sur les 36 patients restants, 6 n’ont pas eu d’individualisation sur table du ganglion sentinelle,

soit en rapport avec une technique qui en était à ses débuts (ces patients ont tous été traités de

2002 à 2006), soit en raison de l’absence de comptage lors de la tentative d’identification.

30 patients sur 39 ont donc eu au moins un GS analysé selon le protocole anatomo-

pathologique requis. (76.9%).

18/30 ont eu un GS analysé, 10 en ont eu 2 et 2 en ont eu 3.

Le tableau ci-dessous récapitule les dernières séries de ganglions sentinelles dans les

carcinomes épidermoïdes de la cavité buccale et de l’oropharynx.

75

Il existe des variabilités interindividuelles entre le nombre de ganglions sentinelles visualisés

sur la lymphoscintigraphie et le nombre de ganglions sentinelles détectés par le chirurgien.

Pour 13 des 30 patients avec des GS retrouvés, le nombre de GS diffère de celui prédit en

LSG (43.3%).

Pour 7 patients, la différence est négative : le nombre de GS détectés au cours de la chirurgie

est inférieur à celui visualisé pendant la LSG. Pour 6 d’entre eux, la différence est positive.

De même, les secteurs et la localisation décrite en LSG diffèrent des secteurs où se trouvent

réellement le ou les GS en per opératoire pour 17 patients sur 30 (56.7%), en raison de la

difficulté de repérer un secteur avec précision en LSG. Finalement, le marquage au feutre

indélébile reste l’élément le plus performant en médecine nucléaire, par rapport à la

caractérisation du secteur après visualisation des images.

Ces différents résultats sont rapportés dans le tableau ci-après.

A la fin de l’intervention chirurgicale, après exérèse de la pièce opératoire et du GS ou du

curage, aucun bruit de fond résiduel n’était retrouvé dans 100% des cas.

Tableau 2 : grandes séries de ganglion sentinelle dans les carcinomes épidermoïdes de la cavité buccale et de l’oropharynx

76

Tableau 4 : résultats à la LSG comparés aux résultats peropératoires

77

Résultats anatomopathologiques

La taille moyenne du grand axe de la tumeur réséquée dans notre série est de 15.2 mm (3 – 38

mm). L’épaisseur moyenne de la tumeur était de 6.0mm (3 – 20 mm).

12 patients sur 39 (30.8%) avaient des emboles vasculaires ou lymphatiques visibles sur la

pièce opératoire, 11 (28 .2%) avaient des engainements péri nerveux, et 14/39 avaient soit

l’un soit l’autre (35.9%).

23/39 patients (59.0%) avaient des limites saines, 8 (20.5%) avaient au moins une limite au

ras de la tumeur, et 7 (17.9%) avaient des limites non saines. Pour 1 patient, bien que la

biopsie initiale répondait carcinome épidermoïde, une simple papillomatose a été retrouvée

sur la pièce de glossectomie partielle : en effet, le patient avait bénéficié dans un premier

temps d’une biopsie-exérèse.

Sur les 7 patients avec limites non saines, l’anatomopathologiste avait retrouvé des lésions de

type carcinome in situ et dysplasie modérée sur les limites pour 5 d’entre eux, et des lésions

de carcinome épidermoïde pour les deux autres. 3 patients sur 7 ont bénéficié d’une reprise

chirurgicale les conditions le permettant, avec des limites saines lors de la reprise, 2 ont été

simplement surveillés. Les 2 patients avec des limites non saines pour du carcinome

épidermoïde n’ont pu être repris et ont donc bénéficié d’un traitement par Radiothérapie seule

pour l’un et Radio-Chimiothérapie concomitante pour l’autre.

Parmi les 8 patients présentant une limite au ras de la tumeur, aucun n’a été repris

chirurgicalement d’emblée.

Au total, dans la série, 37 patients sur 39 ont bénéficié soit de l’exérèse d’un ou de plusieurs

GS avec curage cervical, soit d’un curage cervical seul. 2 patients âgés, porteurs d’un

T1N0M0 n’ont eu qu’une exérèse endobuccale de leur lésion du bord libre de langue sans

geste ganglionnaire.

Sur les 44 ganglions sentinelles détectés puis prélevés au cours de la chirurgie, 7 étaient

positifs et 37 négatifs, soit 15.9% de l’ensemble des ganglions sentinelles.

78

Les évidements ganglionnaires classiques comprenaient en moyenne 20.7 ganglions non

sentinelles par patient pour un total de 558 ganglions non sentinelles pour l’ensemble des

patients.

Sur les 558 ganglions non sentinelles des curages classiques, 16 se sont révélés positifs, soit

2.9% contre 15.9% dans le groupe sentinelle.

Les 7 patients avec un GS positif (17.9%) ont bénéficié, soit dans le même temps, soit

secondairement d’un curage cervical ganglionnaire homolatéral au GS positif.

On retrouve dans ce groupe 2 micro métastases de 1 mm détectées à l’aide des méthodes de

coloration standard HPS après coupes sériées et vérification par immunohistochimie, et 5

macro-métastases avec pour l’une présence d’emboles lymphatiques et pour une autre la

découverte s’est faite exclusivement par immunodétection par les anticorps anti-AE1/AE3.

PATIENT

N+ LOC COTE TNM NB GS PRELEVE COTE SECTEUR

3 trigone D T1N0M0 2 D II

4 plancher G T2N0M0 1 G IV

7 bord libre D T1N0M0 1 D II

15 plancher Médian T4N0M0 1 G I B

20 bord libre D T1N0M0 1 D VI

32 base G T2N0M0 2 G et D III

36 bord libre G T2N0M0 1 G I B

Sur les 27 patients ayant bénéficié d’un curage cervical, 4 étaient positifs à

l’anatomopathologie standard : pour 3 d’entre eux, le GS détecté au préalable s’est révélé

positif.

Pour une patiente en revanche, qui présentait un T2 du plancher buccal gauche, on retrouvait

1 N+ sur 11 ganglions du curage gauche, le ganglion sentinelle étant lui négatif après analyse

selon le protocole. Il s’agissait donc du seul faux négatif de la série.

Ceci correspond à une Valeur Prédictive Négative de 93.33% [68.05-99.83] dans notre série.

Tableau 5 récapitulatif des patents avec un résultat N+ au ganglion sentinelle

79

Les 7 patients pour qui aucun GS n’avait été prélevé mais qui ont bénéficié d’un curage

ganglionnaire avaient un curage négatif.

Complications

Dans la série de 39 patients, on dénombre deux complications postopératoires immédiates :

une désunion des points de langues dans le cadre d’une glossectomie partielle et 1 parésie du

nerf spinal transitoire lors d’un curage ganglionnaire entraînant une difficulté pour lever

l’épaule.

Un patient a présenté une parotidite 2 mois après l’intervention chirurgicale pour un bord

libre de langue, au début de la radiothérapie. Enfin, 2 patients ont présenté des foyers

d’ostéoradionécrose à distance du traitement par radiothérapie externe.

Aucune complication de type lymphorrhée sur plaie du canal thoracique, hématome

postopératoire ou lésion nerveuse du X ou du XII n’ont été notées.

Traitements complémentaires

19 patients (48.7%) ont bénéficié d’une radiothérapie externe associée, discutée en réunion de

concertation pluridisciplinaire : parmi eux, on retrouve les patients pour qui le GS ou le

curage était positif pour un ganglion, sans embole ni rupture capsulaire, ainsi que les patients

avec une limite non saine ou au ras pour qui une nouvelle intervention ne pouvait s’envisager.

1 de ces patiente a également bénéficié d’une chimiothérapie concomitante (CISPLATINE/5-

FU): elle avait, en plus d’un GS positif avec emboles lymphatiques, 13 ganglions positifs sur

le curage ganglionnaire cervical associé, tous en rupture capsulaire.

La radiothérapie externe a consisté en la délivrance de 50 Gray sur la localisation initiale de la

tumeur et sur les aires ganglionnaires, avec un boost possible de 10 Gray sur la tumeur en

fonction des patients. Ce traitement était en général délivré en 35 séances.

Suivi des patients, analyse des récidives

Le suivi moyen dans notre série est de 48.6 mois pour une médiane de 55 mois [3 ; 107]

80

16 patients sur 39 (41%) ont à ce jour récidivé ou présenté une poursuite évolutive de la

maladie, sur un mode local, régional ou à distance.

Le délai moyen de récidive est de 18.5 mois. (5 – 57 mois).

Récidives sur le site de la lésion initiale

Pour 9 patients sur16, il existe une récidive tumorale et 4 patients ont été contrôlés grâce à

une reprise chirurgicale seule, avec un délai moyen de récidive de 25.5 mois, car ils ne

présentaient pas de récidive ganglionnaire ou métastatique associée.

Récidives régionales cervicales

12 patients sur 39 ont eu une récidive cervicale sous la forme ganglionnaire ou de nodules de

perméation avec un délai moyen de récidive de 16.1 mois.

Cette récidive avait lieu dans l’aire cervicale où avait été réalisé le geste ganglionnaire.

Tous avaient eu soit un GS seul (3/12), soit un GS associé à un curage (9/12).

4 patients avaient un GS positif (33.3%) dans ce groupe de patients avec une récidive

ganglionnaire contre 3 patients dans le groupe sans récidive ganglionnaire ou métastatique

(11.5%).

Récidives à distance

4/12 avaient développé des métastases à distance, pulmonaires ou hépatiques.

Aucun patient n’a développé de métastase à distance sans récidive ganglionnaire cervicale

associée.

4 patients (10.3%) ont développé un autre carcinome épidermoïde des voies aéro-digestives

supérieures dans les suites.

Patients décédés

11 patients sur les 39 de la série sont décédés à l’heure actuelle et 9 sont imputés directement

à leur pathologie ORL (hémorragie par rupture carotidienne (2), altération de l’état général

pendant la chimiothérapie (4), pneumopathies et complications infectieuses (3).

Le délai moyen de suivi pour les 39 patients de la série est de 48.6 mois (5-107).

Le délai moyen entre la date d’intervention et le décès lié à leur pathologie pour les 9 patients

de la série est de 31 mois. (5-63). Tous étaient en récidive cervicale ou métastatique à

distance.

81

Recherche de facteur pronostique de positivité du ganglion sentinelle

Le sexe n’était pas statistiquement un facteur de positivité du sentinelle dans notre série

(p=0.372), l’âge non plus bien que l’âge soit plus élevé chez les patients avec un GS positif

(59.1 ans contre 55.0 ans) (p=0.176).

Les groupes réalisés en fonction de la localisation tumorale initiale sont de trop faible

puissance pour pouvoir conclure à un éventuel impact de telle ou telle localisation.

Le nombre de ganglions fixant à la scintigraphie n’est pas un facteur pronostique de positivité

du GS (p=0.519).

La dose injectée en MBq (p=0.279) ainsi que le délai de mise en évidence du ou des GS à la

lymphoscintigraphie (p=0.596) n’apparait pas non plus comme un facteur pronostique.

Le caractère de différenciation initial du carcinome épidermoïde (bien ou très bien différencié,

moyennement différencié, peu différencié) n’intervient pas non plus dans la prédiction d’une

éventuelle métastase dans le ganglion sentinelle.(p=0.54)

En revanche, l’épaisseur moyenne de la tumeur dans le groupe ganglion sentinelle positif et

dans le groupe négatif sont différentes significativement (10.71 mm pour le groupe GS+

contre 4.95 mm pour le groupe GS-) (p=0.05), ce qui correspond à dire que statistiquement,

les patients avec une épaisseur tumorale de plus de 10 mm ont plus de risque d’avoir un

ganglion sentinelle positif que les patients avec une épaisseur tumorale de moins de 5 mm.

La taille tumorale initiale moyenne est supérieure dans le groupe GS+ (20.9 mm de grand

axe) par rapport à celle du groupe GS- (15,9 mm), mais ce résultat n’est pas statistiquement

significatif (p=0.091).

De même, la taille du plus grand axe du ganglion sentinelle enlevé n’est pas un facteur

prédictif de positivité de celui-ci.

Courbes de survie globale et de survie sans récidive

Les patients du groupe ganglion sentinelle positif ont un risque de décès lié à la pathologie

significativement supérieur à ceux du groupe ganglion sentinelle négatif. (p=0.03).

82

Courbe globale de survie sans récidive

Sur les 39 patients de la série, 17 ont eu une récidive tumorale, ganglionnaire ou métastatique

durant les suites de la maladie.

Courbes de survie sans récidive selon la positivité du GS

Le pourcentage de survie sans récidive dans le groupe GS positif est de 36% contre 70% pour

le groupe GS négatif après 2 ans de suivi et de 36% contre 53% à 5 ans.

Ce résultat n’est pas significatif dans notre série (p=0.207).

P=0.207

83

Courbe globale de survie

Sur les 39 patients de la série, 11 sont décédés dont 9 imputables directement à leur carcinome

épidermoïde de la cavité buccale.

Courbe de survie selon la positivité du GS

Sur les 8 patients décédés de leur pathologie, ayant bénéficié d’au moins un GS retrouvé

pendant la chirurgie, 4 avaient un GS positif et 4 avaient un GS négatif.

Le pourcentage de survie globale dans le groupe GS positif est de 35% contre 100% pour le

groupe GS négatif après 2 ans de suivi, et de 18% contre 83% à 5 ans.

P=0.001

84

La survie globale est donc significativement nettement inférieure dans le groupe des

ganglions sentinelles positifs par rapport au groupe des ganglions sentinelles négatifs.

(p=0.001).

Discussion

Dans notre série, les caractéristiques épidémiologiques comprenant l’âge et le sexe, couplées

aux facteurs de risque principaux que représentent le tabac et l’alcool, correspondent bien à

cette pathologie de l’homme fumeur dans la sixième décennie.

Pour la majorité de nos 39 patients, la localisation initiale se trouvait dans la cavité buccale,

seuls 3 patients ont bénéficié de la technique du ganglion sentinelle pour un carcinome de la

zone oropharyngée (base de langue).

Ceci s’explique par la plus grande difficulté d’accès à l’injection de radio traceur au niveau de

l’oropharynx, et de la nécessité de réaliser l’injection en général sous anesthésie générale.

Après bilan, tous les patients sauf une étaient susceptibles de bénéficier de la technique du

GS : en effet, l’envahissement de la corticale osseuse mandibulaire correspond à un stade IV,

excluant théoriquement ce type de patients. Cependant, les premières années de la technique

ont permis de réaliser une étude de faisabilité, associant au repérage et à l’analyse du GS, un

curage cervical adapté. La patiente n’a donc pas eu de perte de chance liée à la technique du

GS.

92.3% des patients (36/39) avaient au moins un ganglion repéré lors de la scintigraphie, les

3échecs s’expliquant peut-être par une proximité importante entre le site tumoral et le site de

drainage lymphatique potentiel.

Ces 3 patients ont été traités en 2004 et en 2006, il n’y a pas eu de difficulté de repérage à la

lymphoscintigraphie depuis. Ils ont alors bénéficié d’un curage ganglionnaire radical modifié,

tous négatifs.

Parmi les 36 autres patients, aucune aire de drainage non attendue au regard du drainage

cervical de ce type de tumeurs dans la littérature n’a été retrouvée : tous les ganglions ont été

85

retrouvés dans les secteurs I, II ou III, correspondant aux territoires théoriques de drainage des

cancers de la cavité buccale. [5 ; 6]

En revanche, pour 5 patients, le repérage du GS était soit controlatéral à la lésion, soit

bilatéral pour une lésion bien latéralisée: ces patients étaient tous les 5 N- après curage

ganglionnaire, aucune récidive ganglionnaire n’a été notée.

Sur les 39 patients, au total seuls 30 (76.9%) ont eu un GS analysé. Le taux d’échec de la

technique dans notre série est donc de 23.1%. Pour les 3 patients sans repérage à la LSG,

l’explication de cet échec est peut-être liée à une zone de drainage trop proche du site tumoral

initial, entraînant un artéfact de détection en périphérie de la tumeur, avec un ganglion

sentinelle situé dans cette zone.

Il s’agissait d’un plancher buccal gauche, d’une lésion gingivale gauche et d’une lésion du

trigone rétro-molaire droit.

Pour les 6 autres patients, le problème de non détection était chirurgical : 2 de ces patients ont

eu un délai supérieur à 24 heures entre la détection en LSG et la chirurgie.

Tous ces patients ont été traités entre 2002 et 2006, c'est-à-dire dans la période de mise en

route de la technique, avec curage associé.

Une courbe d’apprentissage est donc nécessaire afin de maîtriser la technique du ganglion

sentinelle. Il est d’ailleurs recommandé que chaque centre réalise une technique de GS suivie

d’un curage cervical habituel chez dix patients avant de ne réaliser qu’un GS seul. [10]

Ce taux de 23.1% est plus élevé que dans la littérature, où il varie entre 0 et 10% en fonction

des séries. [7 ; 8]

Depuis 2006, ce taux est en revanche de 0%.

Concernant les territoires de drainage, il existe une discordance pendant l’intervention,

correspondant à une « skip métastase » : un ganglion repéré à la scintigraphie dans le secteur

III était en réalité retrouvé au niveau du secteur VI droit (secteur central).Celui-ci était

d’ailleurs positif, sans que les relais entre la tumeur et lui soient atteints. Ce secteur n’est en

théorie pas le siège de métastases de carcinome épidermoïde de la cavité buccale.

6 patients sur 30 (20%) avaient donc une localisation de ganglion sentinelle inattendue : 3

atteintes controlatérales et 1 secteur non conventionnel.

Le taux de patients avec un GS positif était de 23.3% dans notre série (7/30) si on exclue les 9

patients pour qui aucun GS n’a été retrouvé.

86

Ceci se rapproche du taux de métastases occultes décrit pour les carcinomes épidermoïdes de

la cavité buccale, qui est de l’ordre de 25 à 30%, avec des extrêmes allant de 5.5% à 44.4%.

[9 ; 7]

Une patiente avait un ganglion positif sur le curage, alors que l’analyse du GS était négative.

2 patients ont eu une récidive ganglionnaire cervicale sans récidive tumorale primitive dans le

territoire de drainage du GS, avec un délai allant de 12 à 57 mois, alors qu’ils n’avaient pas eu

de curage initialement. Il faut donc les considérer comme des faux négatifs également.

Au total, 3 patients sur 30 sont classés comme faux négatifs pour le GS (10%)

La valeur prédictive négative de la technique du ganglion sentinelle dans notre série est donc

de 90.0%. Dans l’article de Stoeckli, la valeur prédictive négative sur une série de 263

patients était de 96%. [10]

Le seul facteur pronostique de positivité du ganglion sentinelle retrouvé dans notre série est

l’épaisseur de la tumeur initiale. : dans le groupe GS positif, l’épaisseur moyenne était de

10.71 mm contre 4.95 mm pour l’autre groupe (p=0.05).

Tous les patients du groupe GS positif avaient une épaisseur tumorale supérieure ou égale à 5

mm. En 2004, Ross et al avaient déjà retrouvé l’épaisseur tumorale comme facteur

pronostique de métastases ganglionnaires, au même titre que l’extension péri neurale et

osseuse. [11]

Cette notion n’avait pas encore été réellement décrite comme facteur pronostique de positivité

du ganglion sentinelle dans ce type de pathologies.

Cependant, ce critère étant histologique et non clinique, l’intérêt reste à définir.

En comparant la survie globale des patients en fonction du statut du ganglion sentinelle dans

cette série, il apparaît que la survie globale du groupe Ganglion Sentinelle positif est

inférieure à celle du groupe négatif.

Le statut ganglionnaire cervical du sentinelle dans ce type de pathologie est un facteur

pronostique péjoratif sur la survie globale, en analyse univariée.

Actuellement, cette technique fait l’objet de nombreuses recherches dans le cadre des

carcinomes épidermoides de la tête et du cou que ce soit en biologie moléculaire afin de

préciser le statut ganglionnaire en extemporanée, évitant ainsi au patient une deuxième

87

intervention en cas de GS positif, ou dans les indications cliniques, avec deux essais

randomisés multicentriques en cours en France : [12]

- d’une part le protocole SENTI-MER, essai médico-économique randomisé comparant

un curage ganglionnaire systématique à la technique du ganglion sentinelle, pour la

prise en charge ganglionnaire, chez des patients ayant un cancer de la cavité buccale

ou de l'oropharynx. Le but est de limiter et de sélectionner les patients nécessitant

d’avoir un curage ganglionnaire, et de comparer la qualité de vie dans le groupe

curage et dans le groupe GS. Certaines études tendent déjà à prouver que les résultats

fonctionnels après GS sont meilleurs en terme de déglutition, de taille de cicatrice, de

sensibilité cutanée épicritique postopératoire et de mobilité de l’épaule. [13 ; 14]

- D’autre part le protocole GS-Oropharynx , essai de phase 2 évaluant la technique du

ganglion sentinelle, pour le choix thérapeutique, chez des patients ayant un cancer de

l'oropharynx : en effet, le traitement de référence étant la radiothérapie externe pour

ces localisations, il est nécessaire d’évaluer le statut ganglionnaire des petites tumeurs

de l’oropharynx afin de leur proposer en cas de GS négatif, une IMRT (radiothérapie

par modulation d’intensité), ayant pour but d’éviter l’irradiation conventionnelle

systématique des aires ganglionnaires. Cette voie de réflexion avait été initiée par

Campostrini et al en 2002, au sujet des tumeurs pelviennes et testiculaires. [15]

Au final, lors de la seconde conférence de Zurich en 2003 sur le ganglion sentinelle pour les

tumeurs muqueuses de la tête et du cou, trois grands axes d’indications de la technique se sont

détachés dans ces T1/T2 N0M0 de la cavité buccale et de l’oropharynx :

- le staging du cou ipsilatéral à la tumeur

- le staging du cou ipsilatéral et controlatéral pour une tumeur franchissant la ligne

médiane

- le staging du cou controlatéral en cas de T1/T2 franchissant la ligne médiane et

présentant un cou ipsilatéral N+. [10]

Ces deux dernières indications ne sont pas encore appliquées dans notre institution.

88

Conclusion

Appliquée aux carcinomes épidermoïdes classés T1 et T2 de la cavité buccale et de

l’oropharynx, la technique du ganglion sentinelle a démontré en un peu plus d’une décennie

sa fiabilité, son intérêt dans la sélection des patients nécessitant un curage ganglionnaire, son

intérêt dans la diminution de la morbidité inhérente à celui-ci, ainsi qu’une valeur prédictive

négative qui paraît acceptable dans la littérature, approchant les 96%.

Cependant, dans notre série, ce pourcentage est un peu plus faible (90%), et le risque

d’omettre une métastase cervicale occulte existe.

Un nouveau facteur prédictif de positivité du GS apparaît : il s’agit de l’épaisseur tumorale,

cependant il est nécessaire de vérifier ce résultat avec d’autres études, et d’en déterminer

l’intérêt.

Notre série confirme également le défi que peut parfois constituer la recherche de ce ou ces

ganglions sentinelles, de part la complexité du drainage cervical et la possibilité d’avoir une

localisation inattendue.

Le repérage par sonde gamma per opératoire semble également indispensable afin de

s’assurer de l’absence de bruit résiduel, au vu de la discordance entre le nombre de ganglions

repérés et le nombre de ganglions extirpés puis analysés.

Enfin, l’apport de la SPECT/CT, des techniques de biologie moléculaire et d’examen

extemporané, ainsi que l’arrivée de gamma-caméras portatives permettront à l’avenir d’affiner

cette technique isotopique et d’en étendre les indications.

89

Références

1. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin. 2005 Mar-Apr; 55(2):74-108.

2. Pitman KT, Johnson JT, Myers EN. Effectiveness of selective neck dissection for management of the clinically negative neck. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1997 Sep; 123(9):917-22.

3. Shah JP, Candela FC, Poddar AK. The patterns of cervical lymph node metastases from squamous carcinoma of the oral cavity. Cancer. 1990 Jul 1; 66(1):109-13.

4. Alkureishi WT, Burak Z et al. Joint practice guidelines for radionuclide lymphoscintigraphy for sentinel node localization in oral/oropharyngeal squamous cell carcinoma. Eur J Nucl Med Mol Imaging (2009) 36:1915-1936.

5. Lindberg R. Distribution of cervical lymph node metastases from squamous cell carcinoma of the upper respiratory and digestive tracts. Cancer 1972; 29:1446-9.

6. Byers RM, Clayman GL, McGill D, Andrews T, Kare RP, Roberts DB, et al. Selective neck dissections for squamous carcinoma of the upper aerodigestive tract: patterns of regional failure. Head Neck 1999; 21:499–505.

7. Shoaib T, Soutar DS, Robertson AG et al. The accuracy of head and neck carcinoma sentinel lymph node biopsy in the clinically N0 neck. Cancer. 2001 Jun 1; 91(11):2077-83.

8. Civantos FJ, Gomez C, Moffat F. Sentinel node biopsy in oral cavity cancer: correlation with PET scan and immunohistochemistry. Head Neck. 2003 Jan; 25(1):1-9.

9. Kovács AF, Stefenelli U, Seitz O, Middendorp M, Diener J, Sader R, Grünwald F. Positive sentinel lymph nodes are a negative prognostic factor for survival in T1-2 oral/oropharyngeal cancer-a long-term study on 103 patients. Ann Surg Oncol. 2009 Feb; 16(2):233-9.

10. Stoeckli SJ, Pfaltz M, Ross GL, Steinert HC, MacDonald DG, Wittekind C, Soutar DS. The second international conference on sentinel node biopsy in mucosal head and neck cancer. Ann Surg Oncol. 2005 Nov; 12(11):919-24.

11. Ross GL, Soutar DS, MacDonald DG, Shoaib T, Camilleri IG, Robertson AG. Improved staging of cervical metastases in clinically node-negative patients with head and neck squamous cell carcinoma. Ann Surg Oncol. 2004 Feb; 11(2):213-8.

12. Ferris RL, Xi L, Seethala RR, Chan J, Desai S, Hoch B, Gooding W, Godfrey TE. Intraoperative qRT-PCR for detection of lymph node metastasis in head and neck cancer. Clin Cancer Res. 2011 Apr 1; 17(7):1858-66.

13. Schiefke F, Akdemir M, Weber A, Akdemir D, Singer S, Frerich B. Function, postoperative morbidity, and quality of life after cervical sentinel node biopsy and after selective neck dissection. Head Neck. 2009 Apr; 31(4):503-12.

14. Murer K, Huber GF, Haile SR, Stoeckli SJ. Comparison of morbidity between sentinel node biopsy and elective neck dissection for treatment of the n0 neck in patients with oral squamous cell carcinoma. Head Neck. 2010 Nov 29.

15. Campostrini F, Gregianin M, Povolato M et al. How iliopelvic lymphoscintigraphy can affect the definition of planning target volume in radiation therapy of pelvic and testicular tumors. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2002 Aug 1;53(5):1303-13.

90

IV. Etude rétrospective de

10 carcinomes de

Merkel de la tête et du

cou

Introduction

Matériel et méthodes

Résultats

Discussion

Conclusion

Références

91

Introduction

Le Carcinome à cellules de Merkel (CCM) est une tumeur cutanée rare, d’origine

neuroendocrine, décrite pour la première fois en 1972 par Toker sous le nom de carcinome

trabéculaire de la peau. [1] C’est une tumeur agressive, affectant principalement le sujet âgé

dans la septième ou huitième décennie de leur vie. L’incidence est d’environ 0.4 cas pour

100 000 habitants par an aux Etats-Unis. Les zones exposées au soleil sont atteintes en

priorité, ceci explique la forte proportion de lésions situées au niveau de la tête et du cou.

Les autres facteurs de risque sont l’immunosuppression, notamment chez les greffés d’organe,

chez les patients atteints d’hémopathie maligne ou encore chez les patients séropositifs pour le

VIH. [2]

Il est classique de dire que les CCM ont un potentiel de récidive local correspondant à celui

des cancers cutanés infiltrant non mélaniques (29%) ainsi qu’un potentiel de métastases

régionales et à distance équivalent à celui d’un mélanome épais (59%). [3]

De nombreux facteurs cliniques, histologiques, immunohistochimiques ont été considérés

comme des indicateurs pronostiques, mais la présence ou l’absence d’atteinte des ganglions

lymphatiques est actuellement le facteur pronostique le plus important sur la survie des

patients atteints de CCM. [4 ; 5 ; 6]

En raison de leur fort potentiel de récidive locorégionale et à distance, l’exérèse chirurgicale

se fait de façon large, associée ou non à un curage ganglionnaire cervical et une radiothérapie

et chimiothérapie dans les cas où la pathologie est avancée. Depuis quelques années, la

technique du ganglion sentinelle (GS) est en cours d’application dans les CCM de stade I et II

de la classification de l’American Joint Comitee of Cancer (AJCC), c'est-à-dire les stades N0

cliniques et radiologiques. Le but de cet article est d’analyser de façon descriptive les dix cas

de carcinomes à cellules de Merkel de la tête et du cou ayant bénéficié de la technique du GS,

pris en charge dans notre institution entre Avril 2003 et Février 2010.

Matériel et Méthodes

Critères d’inclusion

Les critères d’inclusion de notre étude étaient :

92

- tous cas de carcinome à cellules de Merkel localisés au niveau de la tête et du cou

ayant bénéficié d’une indication de recherche de ganglion sentinelle sans restriction

d’âge

- traités ou vu d’abord en avis au CHU Timone, Sainte-Marguerite, Nord (Marseille) et

à L’HIA Sainte Anne (Toulon) dans un service de dermatologie

- pris en charge par le service de médecine nucléaire et d’ORL Adulte CHU La Timone

pour la réalisation de la technique du ganglion sentinelle

- sur 7 ans : d’Avril 2003 à Février 2010

Recueil des cas

Le recrutement a été effectué grâce au logiciel informatique du service de Médecine Nucléaire

en recherchant de façon systématique les patients ayant bénéficié d’une lymphoscintigraphie

pour ganglion sentinelle, et demandés par le service d’ORL adulte du CHU Timone.

Tous les dossiers médicaux ont été revus et référencés dans un tableau à l’aide du logiciel

EXCEL.

Les médecins traitants ont été systématiquement contactés entre Mai et Juin 2011 afin

d’obtenir un suivi maximal.

Critères d’exclusion

Les critères d’exclusion retenus sur les dossiers médicaux étaient :

- carcinomes épidermoïdes de la cavité buccale et de l’oropharynx

- carcinomes épidermoïdes cutanés

- mélanomes cutanés ou muqueux

- dossiers médicaux inexploitables (incomplets ou manquants aux archives)

Données recueillies

- date de naissance

- sexe

- âge au diagnostic

- facteurs de risque de néoplasie : profession responsable d’une exposition solaire

majeure, immunodépression

- localisation initiale précise

93

- date de la première biopsie

- stade TNM selon l’AJCC

- modalités et résultats du bilan d’extension initial

- date et modalités de réalisation de la lymphoscintigraphie

- date et modalités de réalisation de la reprise chirurgicale et de la recherche du ganglion

sentinelle

- caractéristiques anatomopathologiques du complément de résection tumorale et du

ganglion sentinelle

- caractéristiques anatomopathologiques de l’évidement ganglionnaire si celui-ci a eu

lieu

- complications chirurgicales

- traitements adjuvants : radiothérapie, chimiothérapie, modalités

- date et type de la 1ère récidive

- date et cause du décès, ou durée de suivi

Déroulement pré et per opératoire

Les scintigraphies ont été réalisées à l’aide d’une gamma-caméra de type SIEMENS E.CAM

simple tête grand champ dans le service de Médecine Nucléaire du Pr Mundler Hôpital de La

Timone.

La molécule utilisée était le NANOCIS®

marquées au Tc-99m.

Le système de détection per opératoire était la sonde EUROPROBE®

CdTe SOE11 et CsI

SOE16. L’analyse anatomopathologique du GS était réalisée selon le protocole 1 coloration

standard HPS et 1 lame tous les 50 microns avec immunohistochimie (Anticorps anti

AE1/AE3, chromogranine, CK 20, EMA)

Analyse statistique

Compte tenu du faible nombre de cas, aucune analyse statistique n’a été possible, une simple

analyse descriptive a été réalisée.

La méthode de Kaplan-Meier a été utilisée pour estimer la survie sans récidive et la survie

globale.

94

Résultats

Caractéristiques épidémiologiques au diagnostic

L’âge moyen de diagnostic dans notre série de 10 cas était de 68.6 ans (de 62 à 81 ans, écart-

type 6.1). Il s’agissait de 2 hommes pour 8 femmes.

Facteurs de risque

Parmi les 10 patients, tous étaient à la retraite, et aucun ne présentait de profession les ayant

particulièrement exposés aux rayonnements ultraviolets. On retrouvait une patiente sur 10

avec un antécédent d’hémopathie maligne (lymphome hodgkinien traité).

Répartition des localisations dans la série

3 patients avaient une tumeur latéralisée à droite, 6 à gauche et 1 patient avait une tumeur

médiane.

Le bilan réalisé avant l’indication de GS comportait de façon systématique une

tomodensitométrie (TDM) corps entier et une échographie cervicale à la recherche de

métastase ganglionnaire ou à distance.

Répartition TNM des CCM de la série

On retrouvait initialement 8 T1N0M0, 1 T2 et 1 T3, ce qui correspond à 9 stades I et 1 stade

II.

Schéma 1 : Répartition des différentes localisations des carcinomes de Merkel de notre série

95

Le temps de la lymphoscintigraphie

Le délai moyen entre la première biopsie, donc le diagnostic de carcinome de Merkel, et la

reprise chirurgicale avec ganglion sentinelle était de 48.1 jours (de 26 à 104 jours).

Le délai moyen entre l’injection du radio colloïde technécié et l’apparition d’un ganglion

sentinelle dans la série est de 41.7 minutes [écart type 31.8].

Le délai maximum de fixation était de 60 minutes.

Concernant l’activité injectée aux points cardinaux de la tumeur, elle était en moyenne de

26.8 MBq (écart type de 11.6).

Tous les patients prévus pour la recherche de ganglion sentinelle ont bénéficié d’une

lymphoscintigraphie. En revanche, pour 2 patients, aucun ganglion sentinelle n’a été mis en

évidence après 60 minutes. Pour l’un, un évidement cervical des secteurs II, III et IV

homolatéral à la lésion a été réalisé (curage négatif), pour l’autre, une radiothérapie externe

sans geste ganglionnaire chirurgical a été décidée. Ces deux T1 n’ont eu aucune récidive loco-

régionale ou à distance, avec un recul de 77 mois et de 50 mois respectivement.

Au cours de la lymphoscintigraphie, une fixation multiple, précoce et diffuse de tous les

territoires de drainage a été retrouvée chez un patient présentant un CCM du cuir chevelu

(T2N0M0).

Celui-ci a donc bénéficié d’un évidement parotido-cervical homolatéral à la lésion dans le

même temps que la reprise des marges de la tumeur initiale. Le curage était négatif, cependant

le patient a récidivé 12 mois après l’exérèse sur un mode métastatique à distance et est décédé

peu de temps après.

Les sept autres patients ont bénéficié d’un repérage classique d’au moins un GS : pour 6

patients, il n’y avait qu’un GS identifié, pour le dernier, qui présentait une lésion médiane de

l’arête nasale, une fixation bilatérale de 3 GS avait été retrouvée à la LSG.

Les territoires de drainage identifiés étaient toujours en corrélation avec le territoire de

drainage théorique connu pour une localisation donnée.

Chez 2 patients, le GS était localisé dans la parotide.

Intervention chirurgicale

Sur les 7 patients pour qui la lymphoscintigraphie a été contributive, au moins un ganglion a

été retrouvé en per opératoire chez 6 patients (85.7%) : 1 ganglion pour 5 patients et 3

ganglions pour le sixième.

96

Les 2 patients qui présentaient un GS intra parotidien ont bénéficié d’une exérèse sans

découverte du tronc du nerf facial. Tous ces ganglions étaient négatifs après analyse

histologique par coloration et méthode immunohistochimique à l’aide des marqueurs CK20,

chromogranine et pankératine. Le bruit de fond était négatif pour tous ces patients en fin

d’intervention.

Il existait une corrélation entre les territoires de drainage indiqués sur le compte rendu de

lymphoscintigraphie et la localisation per opératoire du ganglion sentinelle dans 6 cas sur 7.

Pour un patient en revanche, aucun comptage n’a été retrouvé à l’emplacement du repérage au

feutre indélébile (secteur III homolatéral à la lésion de la joue).

La patiente a donc fait l’objet d’un évidement cervical des secteurs II, III et IV sans ganglion

métastatique à l’histologie.

En moyenne, une exérèse avec des marges de 21.5 mm était réalisée.

Les limites de la reprise d’exérèse étaient en marge saine chez la totalité des patients, mais un

des patients a bénéficié d’un complément d’exérèse tumorale en raison de marges au ras à 5

mm.

Au total, 3 patients ont bénéficié d’un curage cervical sur 10 (33.3%), en rapport, soit avec un

défaut de fixation et de repérage de ganglion sentinelle à la LSG, soit en lien avec une

absence d’exérèse de GS en per opératoire (comptage cervical négatif).

L’analyse histologique des curages cervicaux ainsi que des GS dans cette série de 10 cas de

tumeur de Merkel était négative pour 100% des patients.

Concernant les complications postopératoires, 1 patiente a souffert d’une parésie mentonnière

transitoire spontanément régressive consécutive à un évidement parotido-cervical, et 1 patient

a eu une complication locale à type de nécrose cutanée partielle d’un lambeau cervicojugal

réalisé secondairement.

Traitements complémentaires

Un traitement par Radiothérapie adjuvante sur le site tumoral et/ou les aires cervicales a été

réalisé dans 6 cas sur 10.

La dose d’irradiation était comprise entre 50 et 60 Gy.

97

Suivi des patients, analyse des récidives

Le suivi moyen pour cette série est de 38 mois [4 ; 77].

Parmi cette population, 1 patient a été perdu de vue après 4 mois de suivi sans récidive.

Une patiente atteinte initialement d’un T1N0M0 a eu une récidive 12 mois après

l’intervention chirurgicale, sous la forme de métastases cérébrales, pulmonaires et osseuses

d’emblée traitées par radiothérapie et chimiothérapie, sans récidive ganglionnaire.

Celle-ci avait eu un repérage du GS montrant une fixation multiple précoce du cuir chevelu

péri-tumoral et cervicale, homolatérale à la lésion du cuir chevelu.

Le traitement avait alors consisté en un évidement parotide-cervical homolatéral d’emblée,

négatif à l’analyse anatomopathologique conventionnelle.

Aucune radiothérapie n’avait été réalisée de façon adjuvante. La patiente est décédée 56 mois

après l’exérèse chirurgicale.

Un patient a présenté 6 mois après l’exérèse d’un CCM du phyltrum à Gauche une

tuméfaction parotidienne controlatérale. Une parotidectomie droite avec curage cervical a

donc été réalisée : il s’agissait en réalité d’une tumeur mixte de la parotide. Les huit autres

patients de la série n’ont pas de récidive que ce soit du site tumoral initial, ganglionnaire ou à

distance.

Survie sans récidive et survie globale

98

Récapitulatif des données de la série

99

Discussion

L’âge moyen des 10 patients de notre série, de 68.6 ans, correspond aux données de la

littérature qui relève un âge de diagnostic situé dans la septième et huitième décennie. On

retrouvait en revanche un sex ratio d’un homme pour quatre femmes, avec une absence de

profession particulièrement exposée aux radiations UV.

Les localisations étaient réparties sur toutes les zones exposées de la face, sans localisation

auriculaire dans notre série.

Il existait une majorité de T1, mais aussi un T2 et un T3 car il est maintenant recommandé de

proposer la technique du ganglion sentinelle pour tous les stades N0 M0 (stades I et II).

La technique du ganglion sentinelle dans ces tumeurs se justifie par le fort potentiel prédictif

de l’atteinte ganglionnaire sur la survie de ces patients : en effet, la présence de micro

métastases lymphatiques dans le GS est un facteur de mauvais pronostic avec environ 60% de

rechute à 3 ans contre 20% seulement en l’absence de micro métastases. [7]

D’autre part, il existe un intérêt certain pour sélectionner les patients susceptibles d’avoir un

curage cervical : le traitement ganglionnaire adjuvant en cas de ganglion sentinelle positif

entraîne un taux de survie sans récidive de 51% à trois ans (n=26) contre 0% chez les patients

n’ayant pas eu de traitement adjuvant (n=3). [7]

Cependant, beaucoup de travaux ont été réalisés sur des petites séries de patients à chaque

fois, et l’attitude thérapeutique à adopter reste mal codifiée. [8 ; 9]

Dans notre série, 7 patients sur 10 ont eu un repérage satisfaisant d’au moins un GS durant la

scintigraphie, l’échec pour les trois derniers (absence de GS retrouvé pour 2 et fixation

multiple pour le troisième) ayant entraîné la réalisation d’un curage cervical ou parotido-

cervical en fonction de la localisation tumorale initiale pour deux d’entre eux et la réalisation

d’une radiothérapie d’emblée pour le troisième, trop fragile sur le plan de l’état général.

Les territoires de drainage définis par O’Briendans les tumeurs cutanées de la tête et du cou

ont été respectés à chaque fois, cependant, on note quand même une fixation multiple, pour

l’un, un drainage bilatéral pour un deuxième, et deux échecs à la LSG. [10]

Ceci peut être relié à la singularité du drainage lymphatique de la tête et du cou, complexe, à

proximité de la tumeur initiale, et qui présente une forte propension à fixer de multiples GS,

avec un drainage parfois controlatéral ou bilatéral. [11]

100

8 GS ont été analysés dans cette série, et 3 patients ont bénéficié de curages cervicaux

adaptés : dans cette série, aucun ganglion n’était atteint d’une macro ou d’une micro

métastase avec un protocole d’analyse du ganglion en coupes sériées et techniques

immunohistochimiques adaptées.

Dans la série de Shnayder et al en 2008, sur 10 carcinomes de Merkel de la tête et du cou, au

moins un GS a été retrouvé chez 100% des patients, et 4 patients sur 10 avaient un GS positif

avec le même protocole. [8]

Dans la littérature, une autre étude de 2005 parle de 30% de métastases à l’analyse du GS

dans ce type de tumeurs. [12]

6 patients sur 10 ont bénéficié d’un traitement complémentaire par radiothérapie externe sur T

et N, compte tenu des recommandations de la NCCN et du fort risque de récurrence de la

tumeur initiale et ganglionnaire. [13]

Les recommandations allemandes prévoient la même attitude thérapeutique pour les CCM de

la tête et du cou, malgré le peu d’études prospectives (nombre de cas trop faible) et la

nécessité d’études prospectives à grande échelle et sur le long terme. [14]

Les autres patients ont été surveillés de façon très rapprochée.

Dans notre série, le taux de récidive locale et ganglionnaire est de 0% avec un suivi moyen de

38 mois. Ceci n’est pas en accord avec le fort taux de récidives rapporté dans la littérature, de

l’ordre de 29% pour le site tumoral initial et de 59% pour les ganglions de drainage.

La seule patiente ayant récidivé sur un mode métastatique à distance n’avait pas bénéficié de

radiothérapie adjuvante.

Cependant, après traitement adapté des chiffres similaires sont retrouvés dans l’étude de

Miami en 2008, avec 1 patient atteint de métastases à distance sur 15 patients traités pour

Carcinome de Merkel de la tête et du cou, et 2 patients sur 15 présentant une récidive sur le

site initial. Le taux de survie était de 93% après un suivi moyen de 24 mois, nous avons un

taux de survie de 90% dans notre série, avec un suivi moyen de 38 mois. [8]

Il n’en reste pas moins que l’importance des décisions thérapeutiques qui découlent de la

procédure du ganglion sentinelle en terme de survie globale méritent d’être précisées par un

suivi à plus long terme.

101

Une étude récente portant sur 95 patients a analysé différents facteurs pronostics afin de tenter

de prédire l'envahissement ganglionnaire dans ces tumeurs: la taille et l’épaisseur de la

tumeur, le caractère infiltrant étaient des facteurs significativement associés à une plus grande

probabilité de GS positif.

Tous les sous-groupes de patients avaient une probabilité d'avoir un GS positif supérieur à

15%, ce qui suggère que tous les patients présentant un CCM sans signe clinique d’extension

ganglionnaire et de métastases à distance doivent bénéficier de la technique du GS. [15]

Conclusion

Notre série rapporte une expérience de 10 carcinomes de Merkel de la tête et du cou,

cependant, en raison de la rareté de cette pathologie et des petites séries publiées dans la

littérature, celle-ci n’est pas négligeable.

Aucune métastase ganglionnaire occulte n’a été notée dans cette série, contrairement aux taux

retrouvés dans la littérature, de l’ordre de 45% pour certaines équipes.

Compte tenu d’un taux de survie globale de 90% et d’une survie sans récidive de 90%

également, il semble nécessaire de continuer de pratiquer la technique de recherche du

ganglion sentinelle pour tous les stades I et II de cette pathologie.

102

Références

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CR, Rees RS, Johnson TM, Bichakjian CK. Features predicting sentinel lymph node positivity in Merkel cell carcinoma. J Clin Oncol. 2011 Mar 10; 29(8):1036-41.

103

V. Etude rétrospective de

10 carcinomes

épidermoïdes cutanés de

la tête et du cou

Introduction

Matériel et méthodes

Résultats

Discussion

Conclusion

Références

104

Introduction

Le carcinome épidermoïde cutané (CSC) de la tête et du cou représente 25% de tous les

cancers de la peau, à l’exclusion du mélanome malin. [1]

Son incidence annuelle est directement liée à la position d’un pays par rapport à l’équateur,

allant de 16/100 000 en Europe Centrale à 300/100 000 en Australie, et celle-ci devrait croître

dans les années à venir. [2]

Les facteurs de risque comprennent le sexe masculin, l’âge de plus de 65 ans, le phototype

clair, l’exposition au soleil et l’immunodéficience.

La plupart des patients atteints de CSC de la tête et du cou ont un bon pronostic, avec un

risque de récidive locale de 5%, régionale de 5%, métastatique à distance de 1% et de décès

de 1%. [3]

Toutefois, le taux de métastases peut dépasser les 20% chez les patients définis à haut risque,

et la survie globale diminue dans cette population (de 46 à 70% à 5 ans selon les études). [4 ;

5]

Des facteurs clinico-pathologiques sont donc définis comme étant associés à un risque accru

de ganglions métastatiques.

Le CSC présente en revanche un taux élevé de dissémination extra capsulaire extra

ganglionnaire et d’invasion des tissus mous une fois arrivé au stade métastatique, ce qui

donne un impact important sur la survie.

Il est légitime, devant ces groupes à haut risque avec plus de 20% de métastases occultes, de

discuter d’un traitement ganglionnaire. Devant le risque et l’existence d’une certaine

morbidité liée au curage ganglionnaire cervical, émerge depuis quelques années, dans le cadre

d’essais contrôlés, l’utilisation de la technique du ganglion sentinelle, afin de modifier parfois

la stadification de certains CSC cN0, et d’adapter le traitement en conséquence (chirurgie

ganglionnaire, radiothérapie adjuvante). [6]

Le but de cet article est d’analyser de façon descriptive les dix cas de carcinomes

épidermoïdes cutanés de la tête et du cou ayant bénéficié de la technique du GS, pris en

charge dans notre institution entre Janvier 2003 et Avril 2011.

105

Matériel et méthode

Critères d’inclusion

Les critères d’inclusion de notre étude étaient : - tous cas de carcinome épidermoïde cutané localisés au niveau de la tête et du cou

ayant bénéficié d’une indication de recherche de ganglion sentinelle sans restriction

d’âge

- traités ou vu d’abord en avis au CHU Timone, Sainte-Marguerite , Nord (Marseille) et

à L’HIA Sainte Anne (Toulon) dans un service de dermatologie

- pris en charge par le service de médecine nucléaire et d’ORL Adulte CHU La Timone

pour la réalisation de la technique du ganglion sentinelle

- sur 8 ans : de Janvier 2003 à Avril 2011

Recueil des cas

Le recrutement a été effectué grâce au logiciel informatique du service de Médecine Nucléaire

en recherchant de façon systématique les patients ayant bénéficié d’une lymphoscintigraphie

pour ganglion sentinelle, et demandés par le service d’ORL adulte du CHU Timone. Tous les dossiers médicaux ont été revus et référencés dans un tableau à l’aide du logiciel

EXCEL. Les médecins traitants ont été systématiquement contactés entre Mai et Juin 2011

afin d’obtenir un suivi maximal.

Critères d’exclusion

Les critères d’exclusion retenus sur les dossiers médicaux étaient :

- carcinomes épidermoïdes de la cavité buccale et de l’oropharynx

- carcinomes à cellules de Merkel

- mélanomes cutanés ou muqueux

- dossiers médicaux inexploitables (incomplets ou manquants aux archives)

Données recueillies

- date de naissance

- sexe

- âge au diagnostic

- facteurs de risque de néoplasie : profession responsable d’une exposition solaire

majeure, immunodépression, antécédent de néoplasie cutanée

106

- localisation initiale précise

- date de la première biopsie

- stade TNM selon l’AJCC

- modalités et résultats du bilan d’extension initial

- date et modalités de réalisation de la lymphoscintigraphie

- date et modalités de réalisation de la reprise chirurgicale et de la recherche du ganglion

sentinelle

- caractéristiques anatomopathologiques du complément de résection tumorale et du

ganglion sentinelle

- caractéristiques anatomopathologiques de l’évidement ganglionnaire si celui-ci a eu

lieu

- complications chirurgicales

- traitements adjuvants : radiothérapie, chimiothérapie, modalités

- date et type de la 1ère récidive

- date et cause du décès, ou durée de suivi

Déroulement pré et per opératoire

Les scintigraphies ont été réalisées à l’aide d’une gamma-caméra de type SIEMENS E.CAM

simple tête grand champ dans le service de Médecine Nucléaire du Pr Mundler Hôpital de La

Timone.

La molécule utilisée était le NANOCIS®

marquées au Tc-99m.

Le système de détection per opératoire était la sonde EUROPROBE®

CdTe SOE11 et CsI

SOE16. L’analyse anatomopathologique du GS était réalisée selon le protocole 1 coloration

HPS sur chaque bloc, et 2 coupes par lame, 1 lame tous les 200 microns en épuisant le bloc

avec immunohistochimie (Anticorps anti-pankératine et anti AE1/AE3)

Analyse statistique

Compte tenu du faible nombre de cas, aucune analyse statistique n’a été possible, une simple

analyse descriptive a été réalisée.

La méthode de Kaplan-Meier a été utilisée pour estimer la survie sans récidive et la survie

globale.

107

Résultats

Caractéristiques épidémiologiques au diagnostic

L’âge moyen de diagnostic dans notre série de 10 cas était de 75 ans (de 60 à 84 ans, écart-

type 8.8). Tous les patients étaient des hommes.

Facteurs de risque

Parmi les 10 patients, tous étaient à la retraite, et 5 (50%) présentaient une profession les

ayant particulièrement exposés aux rayonnements ultraviolets : 2 militaires, 2 agriculteurs et

1garde forestier. 2 patients (20%) avaient déjà été traités pour un carcinome épidermoïde

cutané, l’un dans le cou, l’autre sur le tronc.

Caractéristiques histologiques des tumeurs

Pour 8 patients sur 10, la biopsie était en faveur d’un carcinome épidermoïde bien différencié

kératinisant et infiltrant. Pour les 2 derniers patients, il s’agissait d’un carcinome

moyennement différencié.

Répartition des localisations dans la série

5 patients avaient une tumeur latéralisée à droite, 4 à gauche et 1 patient avait une tumeur

médiane du cuir chevelu.

Le bilan réalisé avant l’indication de GS comportait de façon systématique une

tomodensitométrie (TDM) corps entier et une échographie cervicale à la recherche de

métastase ganglionnaire ou à distance.

Schéma 1 : Répartition des différentes localisations des carcinomes épidermoïdes cutanés de notre série

108

9 patients avaient un bilan d’extension négatif, 1 patient avait un nodule pulmonaire droit

caractérisé comme non pathologique, à surveiller.

Répartition TNM des CSC de la série

On retrouvait initialement 2 T3N0M0, 5 T2 et 3 T1. Tous étaient considérés comme des CSC

à haut risque selon la classification de l’AJCC : 7 patients avaient une lésion de plus de 2 cm,

2 patients avec une localisation auriculaire et 1 patient avec des emboles vasculaires à

l’histologie initiale.

Le temps de la lymphoscintigraphie

Le délai moyen entre la première biopsie, donc le diagnostic de carcinome épidermoïde

cutané, et la reprise chirurgicale avec ganglion sentinelle était de 70.8 jours (de 21 à 163

jours).

Le délai moyen entre l’injection du radio colloïde technécié et l’apparition d’un ganglion

sentinelle dans la série était de 18.0 minutes [écart type 18.2]. Le délai maximum de fixation

était de 60 minutes.

Concernant l’activité injectée aux points cardinaux de la tumeur, elle était en moyenne de

49.0 MBq (écart type de 20.4).

Tous les patients prévus pour la recherche de ganglion sentinelle ont bénéficié d’une

lymphoscintigraphie, la veille de l’intervention pour 9 patients sur 10 et le matin de

l’intervention pour un des patients.

Chez tous les patients (100%), au moins un GS a été retrouvé pendant l’examen : 7 patients

ont eu un GS repéré, 2 patients en ont eu 2, 1 patient en a eu 3, pour un total de 14 GS notés.

Pour 9 patients, le ou les territoires de drainage retrouvés étaient en corrélation avec le

territoire de drainage théorique pour une localisation donnée.

Pour le dernier patient, malgré une lésion du scalp coronal médian, le GS a été retrouvé dans

le territoire occipital droit.

La forte proportion de GS intra parotidiens (7/14 = 50%) repérés à la LSG s’expliquait par le

nombre important de localisation auriculaire initiale.

109

Intervention chirurgicale

Les premiers patients ont eu une attitude chirurgicale associant de façon systématique au

prélèvement du ganglion sentinelle un évidement des secteurs de drainage théorique, afin

d’apprécier la faisabilité de la technique tout en éliminant les faux négatifs.

Jusqu’en 2006, les 4 patients traités ont alors bénéficié de l’évidement cervical ou parotido-

cervical avec recherche du GS sur table une fois le curage réalisé.

Pour 2 de ces patients, aucun comptage n’a pu être mis en évidence après curage

ganglionnaire. Pour les 2 autres, 3 GS au total ont été envoyés en anatomopathologie pour

analyse selon le protocole.

Tous ces GS se sont avérés négatifs avec les techniques standards et d’immunohistochimie

pour les pancytokératines, anticorps anti-AE1/AE3, en coupes sériées.

Les évidements cervicaux et parotidiens de ce groupe de patients étaient tous négatifs, avec

une moyenne de 14 ganglions par curage.

Ces 4 patients ont nécessité le repérage per opératoire du tronc du nerf facial.

Il n’a pas été noté de complications postopératoires particulières.

Après 2006, l’attitude chirurgicale a consisté en la réalisation d’un ganglion sentinelle associé

à un curage secondairement en cas de GS positif.

5 patients sur 6 ont pu bénéficier de l’exérèse d’au moins un GS, avec un total dans ce groupe

de 9 GS analysés.

Pour un patient, la décision de réunion de concertation pluridisciplinaire de dermatologie avait

décidé de surseoir au geste chirurgical ganglionnaire, en raison de son état général.

Il existait une corrélation entre la localisation du GS en per opératoire et le marquage au

feutre indélébile à la fin de la LSG.

Aucun bruit de fond n’était noté à la fin des interventions.

Après analyse histologique des GS selon le protocole, aucun de ces ganglions n’était le siège

d’une micro ou d’une macro métastase d’un carcinome épidermoïde, ni même de cellules

tumorales isolées.

110

Un patient avait déjà bénéficié au préalable d’une exérèse au large ne nécessitant pas de

reprise des marges de la tumeur initiale. Les marges de résection nécessaires variaient en

fonction de l’exérèse initiale de 5 à 20 mm.

Les limites d’exérèse tumorale étaient saines pour 4 patients sur 9 (44.4%), au ras pour 2

patients sur 9 nécessitant un geste de reprise chirurgicale rapide, et non saines en profondeur

pour 2 patients atteints de volumineux CSC du pavillon de l’oreille étendu au conduit auditif

externe, rendant la reprise chirurgicale difficile.

Un des patients ayant un résultat de biopsie en faveur d’un carcinome épidermoïde cutané

moyennement différencié de la joue était finalement classé dans les carcinomes annexiels

après complément d’exérèse.

2 complications chirurgicales ont été notées, à type d’échec local partiel de prise de greffe de

peau. Aucune paralysie ou parésie faciale ni comorbidité liée aux évidements ganglionnaires

n’a été notée.

Traitements complémentaires

Une radiothérapie externe sur le site tumoral associée ou non à l’irradiation des aires

ganglionnaires de drainage a été réalisée chez tous les patients porteurs d’un T2 ou T3 selon

la classification de l’AJCC.

Au total, 6 patients sur 10 ont bénéficié d’une radiothérapie adjuvante, 1 patient n’a pas été

irradié en raison d’une irradiation préalable au niveau d’un CSC cervical traité deux ans

auparavant, et 3 patients ont été surveillés sans traitement adjuvant (T1 avec marges saines,

N0).

Suivi des patients, analyse des récidives

Le suivi moyen pour cette série est de 21.3 mois [2 ; 64].

Parmi ces 10 patients, 8 n’ont pas de récidive locale, régionale ou à distance.

2 patients, avec des CSC classés T3 de l’oreille, infiltrant en profondeur, sans marges saines,

ont récidivé avec un délai de 1 mois et de 26 mois, malgré le traitement adjuvant par

radiothérapie externe, sous la forme d’une évolution locale avec extension de proche en

proche. Ces deux patients sont décédés avec un délai de 14 et de 33 mois.

111

Survie sans récidive et survie globale

Discussion

Compte tenu de ce risque important de métastases ganglionnaires et du facteur pronostique

sombre (34.4% de survie globale) auquel il est associé, le groupe de patients atteints de CSC

de la tête et du cou défini à haut risque par l’American Joint Comitee of Cancer bénéficie d’un

curage ganglionnaire sélectif comprenant dans la majorité des cas une parotidectomie. [7 ; 8]

Depuis quelques années, à l’instar du mélanome cutané, la technique du ganglion sentinelle a

été réalisée pour ce type de tumeurs.

Ceci dans le but de sélectionner les patients nécessitant un curage cervical ou parotido-

cervical et de diminuer la morbidité inhérente à la dissection du tronc du nerf facial en

particulier.

Reschly et al avaient décrit en 2003 une petite étude de 9 cas de CSC pour lesquels une

technique du GS avait été réalisée. Ces 9 patients avaient des lésions allant du T1 au T3. 44%

(4/9) avaient un ganglion sentinelle positif. [9]

Une autre étude de 2004 fait état d’1 patient sur 8 (12%) avec une métastase dans un

ganglion sentinelle. Celle-ci avait pris en compte uniquement les patients atteints d’un CSC

de la tête et du cou contrairement à l’étude précédente. [10]

112

En 2007, c’est au tour de Renzi et al de retrouver un GS positif sur 22 (4.5%) dans une étude

prenant en compte toutes les localisations de CSC à haut risque. [11]

Dans la série de Civantos et al en 2008, 1 patient sur 10 CSC à haut risque de la tête et du cou

avait une micro métastase. [12]

Ces taux faibles de métastases ganglionnaires retrouvés, ajoutant notre série de 0% de GS

positif sur 5 patients avec un GS analysé, malgré des critères de haut risque de récidive, nous

font penser que la technique du ganglion sentinelle n’est peut-être pas adaptée à tous les

patients atteints de carcinomes épidermoïdes cutanés à haut risque de récidive, classés N0

cliniquement.

D’autres critères, comme certains marqueurs biologiques, en particulier l’EGF (epidermal

growth factor) sont peut-être nécessaires afin de définir un groupe homogène de patients

candidats à la technique du ganglion sentinelle : en effet, dans une étude de 2008, en analyse

multi variée sur 54 patients présentant un CSC de la tête et du cou, les patients avec des

métastases ganglionnaires avaient une surexpression de l’EGF. [13]

Il est également nécessaire de réfléchir soigneusement à cette technique pour les patients à

risque de métastases ganglionnaires intraparotidiennes .

Veness et al en 2007 parlent dans un article sur les métastases ganglionnaires parotidiennes de

carcinomes épidermoïdes de la face à haut risque de récidive, de sacrifice du nerf facial dans 5

à 43% des séries, en cas de parotidectomie pour adénopathie clinique, avec un risque de

chirurgie incomplète carcinologiquement dans 40 à 65% des cas. [14]

L’intérêt de déceler de façon infraclinique les métastases ganglionnaires au niveau de la

parotide est donc double : d’une part espérer un meilleur contrôle local de la pathologie en

évitant une dissémination parotidienne métastatique quelques mois après la chirurgie, et

d’autre part permettre de conserver une fonction du nerf facial dans un nombre important de

cas.

Le pronostique de ces CSC de la tête et du cou est directement lié à l’atteinte parotidienne et

métastatique cervicale, notamment dans le secteur II et III.

Dans notre série, sur 14 GS enlevés, 7 étaient parotidiens, 4 dans le secteur II, 1 dans le

secteur III.

2/14 (14.2%) avaient donc un drainage, homolatéral certes mais un peu inhabituel, avec un

GS en secteur IV et un GS occipital pour une tumeur du scalp coronal.

113

Certaines localisations de la série confirment donc le caractère parfois aberrant de la

localisation du GS dans les tumeurs de la tête et du cou.

Sur tous les patients de la série, aucune métastase ganglionnaire ou à distance n’est à noter,

pour un suivi moyen de 21.3 mois (médiane 14 mois). Ceci va dans le sens d’une agressivité

moins importante concernant les CSC sans métastase ganglionnaire.

Ce qui est en revanche plus inhabituel dans cette série, c’est le taux de métastases

ganglionnaires retrouvées de 0%, malgré une sélection de CSC à haut risque et une analyse

des GS selon la méthode recommandée, c'est-à-dire analyse colorimétrique puis techniques

immunohistochimiques.

De plus grandes études, en prenant en compte notamment l’EGF, sont nécessaires afin de

définir la place exacte de cette technique dans le traitement des carcinomes épidermoïdes

cutanés de la tête et du cou.

Conclusion

Compte tenu du caractère pronostique majeur de la présence de métastases ganglionnaires sur

leur survie globale, certains carcinomes épidermoïdes cutanés définis comme à haut risque

sont susceptibles de bénéficier, en plus d’un bilan clinique et radiologique à la recherche

d’adénopathies cervicales, de la technique du ganglion sentinelle.

Dans le principe, celle-ci n’est pas différente de son utilisation pour les autres tumeurs

cutanées de la face, et le risque de drainage inattendu existe.

Compte tenu du risque important de fixation parotidienne, et malgré l’absence de parésie

faciale consécutive à une exérèse de GS intraparotidien dans notre série, l’utilisation de la

SPECT/CT dans ce type d’indication pourrait s’avérer à l’avenir intéressante.

114

Références

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115

VI. Perspectives

116

Une nouvelle molécule radio pharmaceutique : le LYMPHOSEEK

La molécule idéale pour la réalisation de la technique du ganglion sentinelle est une molécule

permettant à la fois d’avoir :

- une forte sensibilité de localisation du ganglion sentinelle

- une élimination rapide au niveau du site tumoral initial

- un ciblage sélectif du ou des ganglions sentinelles. [1]

Malheureusement, les nano colloïdes technétiés ne présentent pas ces propriétés, et leur

utilisation conduit souvent à des cas où soit le GS n’est pas correctement identifié, soit

plusieurs ganglions distaux non sentinelles sont visualisés.

Le Lymphoseek, actuellement à un stade d’essais avancés, est une nouvelle molécule

radiopharmaceutique qui s’accumule dans les tissus lymphatiques en se liant à un récepteur

situé sur la surface des macrophages : cette liaison a démontré une élimination plus rapide au

site d’injection (environ trois heures pour vingt heures avec le nano colloïde classique), pour

une absorption primaire équivalente au niveau du ganglion sentinelle, avec un marquage d’un

moins grand nombre de ganglions. [2]

Dans une étude menée sur les ganglions sentinelles du mélanome cutané, les mêmes

propriétés ont été retrouvées, avec une dose d’irradiation inférieure au nano-colloïde marqué

au technécium. [2]

Il existe également une forte stabilité du produit au sein des ganglions, rendant possible le

geste chirurgical jusqu’à 30 heures après l’injection.

Il se déroule actuellement une étude multicentrique de phase III pour tester l’efficacité du

Lymphoseek dans les indications de carcinomes épidermoïdes de la cavité buccale N0,et

déterminer une valeur prédictive négative pour la biopsie du ganglion sentinelle avec cet

agent. [1]

La technique de fusion d’images : SPECT/CT

La tomographie par émission mono photonique couplée à la tomodensitométrie (TEMP-

TDM) est une technique d'imagerie hybride qui intègre des données fonctionnelles et

anatomiques.

Celle-ci est de plus en plus utilisée dans la technique du ganglion sentinelle, en remplacement

de la lymphoscinitgraphie planaire statique et dynamique. En effet, elle permet de fournir des

117

données supplémentaires dans les tumeurs cutanées et muqueuses de la tête et du cou,

notamment en raison du drainage parfois ambigu pour ces localisations et des relations parfois

étroites entre le site de la tumeur initiale et le site de drainage du ganglion sentinelle. [3]

Avec la lymphoscintigraphie dynamique et planaire conventionnelle, il peut être très difficile

de classer précisément chaque ganglion, sans imagerie anatomique de référence.

Les problèmes de positionnement du patient et le drainage lymphatique parfois ambigu

peuvent entraîner un repérage très approximatif.

La fusion d’images SPECT / CT est l'outil idéal pour révéler avec précision les rapports

anatomiques entre le ganglion sentinelle et les structures osseuses, musculaires et vasculaires

adjacentes. [4]

Cette nouvelle méthode permet également d’exclure les images qui sont parfois visualisées

au cours d’une lymphoscintigraphie planaire et qui correspondent en réalité à une fuite du

traceur ou à une contamination. [5]

Les images planaires séquentielles restent toutefois indispensables afin de distinguer les

ganglions de second échelon, grâce au caractère chronologique de cet examen.

Figure 1 : Exemple d’images SPECT/CT

permettant de mettre en évidence plusieurs ganglions sentinelles des secteurs II A et III droit pour un carcinome épidermoïde de la base de langue droite. [5]

118

Compte tenu de la relative nouveauté de cette technique, les améliorations techniques

permettront dans les années à venir d’obtenir des images d’une qualité encore meilleure,

permettant dans le même temps une optimisation de discrimination du ganglion sentinelle.

Dans une étude parue en 2009, Haerle et al ont comparé l’utilisation de la SPECT/CT en plus

de la lymphoscinitgraphie planaire versus la lymphoscintigraphie planaire seule : il semble

que le temps chirurgical soit alors diminué dans le groupe où la SPECT/CT a été utilisée. [6]

Cependant, si cette technique peut être utilisée à l’heure actuelle en routine pour la détection

préopératoire du ganglion sentinelle, et qu’elle s’envisage comme une aide importante pour le

chirurgien, celle-ci n’est pas indispensable pour le succès du geste chirurgical, compte tenu de

la valeur prédictive positive très forte de la lymphoscintigraphie seule. [7]

L’utilisation d’une Gamma-Caméra portative

En 2010, une équipe hollandaise a cherché à réduire les erreurs per opératoires de recherche

de ganglion sentinelle, en particulier pour les indications tête et cou, à l’aide d’une gamma-

caméra portative utilisée afin de s’assurer de l’exérèse du ganglion marqué en per opératoire.

Il a été identifié avec cette procédure 9 ganglions sentinelles supplémentaires par rapport à un

contage de radioactivité classique, cependant il semble prématuré de pouvoir parler d’apport

de cette technique en l’état actuel des connaissances. [8]

Photographie 1 : Gamma-Caméra portative permettant de pouvoir réaliser une lymphoscintigraphie per opératoire

119

Le ganglion sentinelle pour les carcinomes épidermoïdes du larynx

et du pharynx

Une étude parue en 2002 fait état de 50 patients atteints de carcinome épidermoïde de

l’oropharynx, du larynx et de l’hypo pharynx classés de T1 à T3 N0M0 ayant bénéficié d’une

recherche de ganglion sentinelle. [9] L’injection du radio colloïde avait lieu au début de

l’intervention chirurgicale, sous anesthésie générale à l’aide d’un endoscope rigide. Un curage

ganglionnaire cervical uni ou bilatéral était réalisé, et le ganglion sentinelle était envoyé

séparément en anatomopathologie après repérage dans le curage au moyen d’une sonde de

détection gamma. Au total, 8 métastases étaient repérées sur le GS pour ces 3 types de

localisation. Le taux de faux négatif était de 2% et la sensibilité de 89% (une skip métastase).

Dans une étude espagnole de 2006, le même protocole a été utilisé sur une population de 19

T1 à T3 N0 du larynx. Les résultats étaient moins probants avec une sensibilité de 50% et une

valeur prédictive négative de 78.6%, restant toutefois acceptables. Les auteurs concluent

qu’une étude prospective à plus grande échelle doit être menée. [10]

Tomifuji et al ont réalisé une étude en 2008 sur 20 patients du T2 au T4 No du larynx et de

l’hypopharynx, en réalisant l’injection sous anesthésie locale à l’aide d’un fibroscope souple

et d’un canal opérateur permettant de passer une seringue longue pour l’injection, la veille de

l’intervention. Une lymphoscintigraphie était réalisée quelques heures après. [11]

1 cas de faux négatif était décrit avec une récidive ganglionnaire cervicale 2 ans après

l’intervention. Un autre cas présentait une métastase ganglionnaire d’un GS uniquement

controlatérale à la lésion initiale, ce qui va dans le sens d’un drainage cervical parfois

imprévisible. Dans ce cas, le curage controlatéral n’aurait pas été réalisé si le GS n’avait pas

fixé à la LSG.

Dans une étude de 2010 sur 29 cancers laryngés sus glottiques classés de T1 à T3 N0, Lawson

et al montrent une sensibilité de 100% et une valeur prédictive négative de 100% pour la

technique du ganglion sentinelle. [12]

La technique est d’autant plus attrayante que l’intervention sur la tumeur supra glottique dans

ces cas ne nécessitait pas d’abord cervical : en effet, tous ont été traités par voie transorale à

l’aide d’un laser CO2. Le déroulement chronologique était le suivant : Injection sous

120

anesthésie générale à l’aide d’un endoscope rigide, lavage abondant et changement de

laryngoscope, exérèse transorale au laser, puis temps chirurgical avec curage ganglionnaire

uni ou bilatéral et repérage sur le curage du GS à l’aide d’une sonde gamma. 22 GS étaient

positifs sur 95 GS prélevés. Dans l’avenir, le curage ganglionnaire pour ce type de tumeurs

avec une fréquence importante de métastases ganglionnaires cervicales (27%) pourrait être

rediscuté, pour ces tumeurs opérables par voie transorale. [13]

Exérèse du ganglion sentinelle sous vidéo-endoscopie

En 2004, Werner et al ont décrit une technique d’exérèse endoscopique de ganglions

sentinelles cervicaux préalablement marqués pour des cancers épidermoïdes des voies

aérodigestives supérieures. [14]

Cette technique a l’ambition de réduire la taille de l’incision cutanée, dans un but cosmétique

vers lequel veut tendre la technique du ganglion sentinelle, un peu à la manière de l’exérèse

endoscopique d’un adénome parathyroïdien.

D’autres études ont été publiées en 2006 par Pitman et al puis en 2007 par Malloy et al [15 ;

16]. Celles-ci ont validé la technique endoscopique cervicale sur le modèle porcin, en

décrivant une méthode nécessitant, en plus du repérage à l’aide d’une sonde de détection

gamma, l’utilisation du bleu patenté, permettant d’avoir une meilleure reconnaissance

chirurgicale du ganglion sentinelle.

L’intérêt de cette technique endoscopique selon les auteurs résidait dans la meilleure

localisation et visualisation des ganglions sentinelles, le meilleur placement des incisions

Photographie 2 : Identification du ganglion sentinelle cervical à l’aide

d’une sonde de détection gamma, vue

endoscopique. [14]

121

cervicales afin qu’elles soient situées dans une incision de curage si celui-ci est nécessaire par

la suite, et par le fait que plusieurs ganglions peuvent être prélevés par la même petite incision

malgré une distance de plusieurs centimètres. L’inconvénient se situait dans la recherche de

ganglions sentinelles de très petite taille, pour lesquels cette voie d’abord est plus fastidieuse.

Utilisation dans les carcinomes papillaires de la thyroïde

Depuis quelques années, la technique du ganglion sentinelle fait l’objet d’études sur les

carcinomes papillaires thyroïdiens sans envahissement ganglionnaire.

Une méta analyse de 2010 sur 24 études retrouve un pourcentage de détection du GS dans

83.7 à 96%, un taux de GS positif de 42.9% dans les cancers papillaires N0 clinique et de 0 à

16% de faux négatifs. [17]

Cependant, les indications sont controversées : même si l’intérêt est de sélectionner les

patients nécessitant un curage ganglionnaire associé et de réduire la morbidité inhérente à ce

curage la plupart du temps médiastino-récurrentiel (risque d’hypoparathyroïdie transitoire

majorée), il semble qu’une échographie réalisée par un opérateur entraîné donne des résultats

similaires.

De plus, la valeur pronostique des métastases ganglionnaires est discutable dans un certain

nombre de carcinomes papillaires bien différenciés de la thyroïde.

L'étude idéale devrait évaluer l'efficacité de l’analyse du ganglion sentinelle par rapport au

curage ganglionnaire central sélectif de routine dans la réduction du taux de récidive

ganglionnaire régionale.

Les techniques de biologie moléculaire

En 2005, Romanini et al ont évalué le bénéfice de l’utilisation de la RT-PCR en terme de

survie dans les mélanomes stades I et II . Cette technique permettait de réaliser un upstaging

pour 13 à 30% des patients bénéficiant d’une technique de ganglion sentinelle, par rapport à

l’analyse conventionnelle en coloration IHC et immunohistochimie.

122

L’ARN messager codant la tyrosinase et l’antigène du mélanome reconnu par les

lymphocytes T (MART-1) ont été choisis comme marqueurs de la présence de cellules de

mélanome dans les GS. [18]

Il apparaît que la RT-PCR est plus sensible que l’analyse traditionnelle pour détecter les

métastases des GS et qu’elle est un facteur prédictif fiable de rechute de la maladie chez les

patients avec un mélanome de stade I-II. [19]

Pour les carcinomes épidermoïdes des VADS, un marqueur a prouvé un intérêt en RT-PCR :

il s’agit du Pemphigus Vulgaris Antigène (PVA), ayant permis de discriminer 100% des

métastases d’un GS. Un test rapide a même été développé, laissant une place à une éventuelle

utilisation future en per opératoire. [20 ; 21]

En 2011, une étude a utilisé un test rapide à l’aide de deux marqueurs de RT-PCR : le PVA et

le TACSTD1 (transducteur de signal de calcium 1), permettant d’obtenir une identification

des ganglions positifs et négatifs avec exactitude dans 94,2% de ces dosages. Le temps

moyen du dosage était de 35 minutes. [22]

La biopsie extemporanée a montré également en 2005 une sensibilité de 93% et une valeur

prédictive négative de 94% dans l’étude des GS des carcinomes épidermoïdes de la cavité

buccale et de l’oropharynx. [23]

Certains auteurs sont pourtant moins enthousiastes pour ce qui est de la capacité de la biopsie

extemporanée à détecter les micrométastases et les cellules tumorales isolées. [24]

En 2010, l’équipe du Pr Huber et Stoeckli a établi un lien entre l’expression en

immunohistochimie de la Podoplanine dans les cellules cancéreuses des carcinomes

épidermoïdes de la tête et du cou et la positivité du GS, ceci dans un but futur clinique de

sélectionner en amont les patients plus à risque de développer des métastases cervicales

occultes. [25]

123

La particularité du drainage cervical

La complexité du drainage lymphatique cervical est décrite depuis les travaux de Sappey en

1874. [26]

Au regard des travaux d’O’Brien sur les territoires de drainage théoriques en fonction de la

localisation tumorale cutanée initiale, des discordances existent et sont plus fréquentes au

niveau des tumeurs de la tête et du cou, avec 34 à 43% de zone de drainages non prédictibles,

notamment dans les localisations du scalp postérieur, rétro auriculaires, sous auriculaires ou

dans les tumeurs proches de la ligne médiane, avec des possibilités de drainage bilatéral et

multiple. [27 ; 28]

Reynolds et al en 2009 ont développé un modèle informatique permettant d’obtenir

rapidement sur internet les localisations possibles du drainage cervical ou facial d’un

mélanome cutané de la tête et du cou, à partir de ses caractéristiques propres.

http://www.bioeng.auckland.ac.nz/head. Cet outil peut être utile dans l’information

préopératoire donnée au patient. [29]

En 2011, Klop et al comparent leurs résultats de localisation de ganglion sentinelle pour les

mélanomes de la tête et du cou avec les territoires de drainage théoriques décrits par O’Brien

et avec les recommandations hollandaises de l’institut du Cancer. [30]

Ils décrivent 23% de discordance avec les résultats d’O’Brien, correspondant aux résultats

retrouvés dans la littérature, mais un pourcentage de discordance plus faible en prenant les

recommandations néerlandaises de l’institut du cancer comme référence, du fait de l’inclusion

quasi-systématique de l’exérèse du secteur V pour ces mélanomes cervico-céphaliques.

Les travaux de Pan et al ont permis d’obtenir une cartographie précise des territoires de

drainage cervico-facial à partir de 18 demi-têtes de cadavres humains, à qui a été injecté du

peroxyde d’hydrogène à 6% avec et sans encre de Chine pour détecter les vaisseaux

lymphatiques et ensuite les injecter avec une mélange d'oxyde de plomb radio-opaque. [31 ;

32]

Ces études ont montré la complexité extrême du réseau lymphatique superficiel et profond au

niveau de la face et du cou (réseau capillaire lymphatique, ampoules lymphatiques, réseau

veineux lymphatique collecteur, ganglions lymphatiques inactifs).

124

D’après les travaux de Pan et al [31]

125

La fréquence du drainage parotidien dans les mélanomes de la tête et du cou fait se poser le

problème du nerf facial : faut-il réaliser pour toute fixation intra parotidienne une

parotidectomie superficielle avec repérage du nerf facial ou peut-on se permettre de ne faire

qu’une exérèse ganglionnaire avec un abord minimal, sans visualiser le tronc nerveux ?

Ollila et al préconisent de réaliser une simple lymphadénectomie, devant une morbidité plus

faible. [33]

Compte tenu de ce drainage si particulier et parfois imprévisible, une étude de Jensen et al en

2011, préconise l’utilisation de la SPECT/CT pour le repérage du ganglion sentinelle de la

tête et du cou, ainsi qu’une meilleure connaissance de l’anatomie lymphatique de cette région.

[34]

126

Références

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128

Conclusion - Résumés

129

Conclusion

Apparues depuis plusieurs années, les indications de ganglion sentinelle en

Otorhinolaryngologie sont multiples, que ce soit pour les tumeurs cutanées de la tête et du cou

ou pour les carcinomes épidermoïdes muqueux des voies aérodigestives supérieures.

Cette technique fait actuellement l’objet de nombreuses publications, afin de définir de façon

précise quels patients doivent en bénéficier, dans quel but, et quelle est sa place dans la

stratégie thérapeutique globale. Alors que dans le mélanome ses indications sont plutôt

d’intérêt pronostique afin d’envisager le meilleur traitement adjuvant, l’apport est double dans

le traitement de certains carcinomes épidermoïdes, à la fois pronostique mais aussi

thérapeutique, permettant de surseoir dans de nombreux cas à un traitement par curage

ganglionnaire cervical et de limiter les comorbidités associées parfois à celui-ci.

Les nouvelles perspectives sont nombreuses, dans le domaine de la médecine nucléaire avec

la découverte de traceurs plus performants et l’utilisation de techniques de fusion d’images

précisant la localisation du ganglion sentinelle fixant, dans le domaine chirurgical et ORL

avec l’utilisation de gamma-caméras portative, l’élargissement des indications aux tumeurs

laryngées et l’idée de développer des techniques minimales invasives, et dans le domaine de

la biologie moléculaire permettant peut être dans l’avenir d’avoir un diagnostic histologique

per opératoire du ganglion prélevé.

Celles-ci font envisager un bénéfice futur important pour le patient, et un traitement plus

rapide, plus efficace et moins invasif dans le domaine de la prise en charge des tumeurs

malignes cutanées ou muqueuses de la tête et du cou.

130

Etude rétrospective de 120 mélanomes cutanés de la tête et du cou

-Résumé- Introduction

Considéré comme un facteur pronostique majeur dans l’évolution des mélanomes malins d’épaisseur

intermédiaire, le statut ganglionnaire de ces pathologies est évalué depuis quelques années à l’aide de la

technique du ganglion sentinelle. La localisation cervico-céphalique reste particulière de part le drainage facial

et cervical parfois inattendu et la proximité souvent rencontrée entre le site tumoral et le territoire de

drainage du ganglion sentinelle.

Matériel et méthodes

Nous avons étudié de façon rétrospective la série de notre institution, sur 9 ans, portant sur 120 mélanomes

malins localisés au niveau de la tête et du cou. Tous avaient une indication de ganglion sentinelle et ont été

adressés pour reprise d’exérèse tumorale et ganglion sentinelle dans le service d’ORL Adulte de La Timone.

Résultats

119 patients sur les 120 ont été opérés. L’âge moyen était de 59.3 ans, 66 hommes pour 54 femmes.

Les localisations préférentielles étaient jugales, auriculaires et du cuir chevelu. Il s’agissait de 42% de

mélanomes de type SSM, 23% de mélanomes nodulaires et 13% de mélanomes de Dubreuilh. 46.6% des

patients avaient un niveau IV de Clark et 31.9% avaient un niveau III. La moyenne du Breslow était de 3.41 mm.

88.3% des patients avaient une détection positive d’au moins un ganglion sentinelle à la lymphoscintigraphie,

et au final 80,7% des patients de la série ont eu au moins un ganglion sentinelle analysé.

En moyenne, 1.77 ganglions par patient ont été prélevés pour une taille moyenne de 7.7 mm.

9.4% des patients avaient un ganglion sentinelle positif pour une micro ou une macro métastase.

26% des patients avaient un GS intra parotidien, aucun de ces patients n’a présenté de paralysie faciale post

opératoire. Les localisations du ganglion en LSG étaient discordantes par rapport au drainage théorique pour

7.6% des patients. Le délai de fixation à la LSG était inférieur (16.4 min) pour le groupe GS + (contre 46.2

minutes pour le groupe GS -) sans être statistiquement significatif. Aucun facteur pronostique supplémentaire

de GS positif n’a pu être mis en évidence statistiquement.

Avec un suivi moyen de 33.5 mois, 6.7% des patients ont présenté une récidive sur un mode ganglionnaire

isolé, correspondant à une valeur prédictive négative de la technique du ganglion sentinelle de 93.3% dans la

série

Le pourcentage de survie sans récidive dans le groupe GS positif était de 53% contre 75% pour le groupe GS

négatif après 2 ans de suivi et de 53% contre 48% à 5 ans (p= 0.44). Le pourcentage de survie globale dans le

groupe GS positif était de 76% contre 88% pour le groupe GS négatif après 2 ans de suivi, et de 57% contre 71%

à 5 ans (p=0.214).

La valeur prédictive négative et le pourcentage de métastases occultes dans notre série sont en accord avec la

littérature. L’utilisation de la SPECT/CT pourrait être nécessaire afin de préciser la localisation préopératoire du

ganglion sentinelle facial ou cervical.

La discordance du drainage lymphatique rencontrée dans un certain nombre de situations est en rapport avec

la complexité de l’anatomie lymphatique cervicale souvent décrite.

Conclusion

Cette technique est considérée comme fiable et reproductible dans la précision du statut ganglionnaire des

mélanomes malins d’épaisseur intermédiaire de la tête et du cou, malgré un drainage parfois aléatoire.

Les avancées en matière de biologie moléculaire pourraient permettre dans les années à venir d’apporter des

progrès pour les thérapies adjuvantes à la chirurgie, et le ganglion sentinelle permettrait de sélectionner de

façon précise certains groupes de patients avec un pronostique plus réservé.

131

Etude rétrospective de 39 carcinomes épidermoïdes

de la cavité buccale et de l’oropharynx

-Résumé- Introduction

Il existe un intérêt croissant pour la technique du ganglion sentinelle depuis une dizaine d’années dans les

carcinomes épidermoïdes des voies aéro-digestives supérieures de stade peu évolué T1 et T2 N0 cliniques et

radiologiques, en raison de la fréquence de 30% de métastases cervicales occultes et du risque de sur

traitement et de comorbidités invalidantes en cas de curage systématique pour ces patients. La technique est

reconnue comme fiable, reproductible, et utilisée dans les petites tumeurs de l’oropharynx ou de la cavité

buccale, car celles-ci sont facilement accessibles pour l’injection de radio traceur préopératoire.

Matériel et Méthodes

Nous avons étudié de façon rétrospective la série de 39 cas dans notre institution, depuis les débuts de la

technique pour cette indication jusqu’à maintenant.

Les premiers cas de la série correspondent à une étude de faisabilité, entraînant la réalisation constante d’un

curage cervical associé à la recherche du ganglion sentinelle.

Résultats

39 patients porteurs d’un carcinome épidermoïde de la cavité buccale ou de l’oropharynx ont eu entre 2002 et

2011 une recherche de ganglion sentinelle dans notre service.

L’âge moyen était de 58.3 ans, il s’agissait de 25 hommes pour 14 femmes.

Dans 80% des cas, une intoxication alcoolo-tabagique était retrouvée.

Il s’agissait en majorité de T1 et T2 du bord libre de langue (36%) et du plancher buccal (31%), de forme

infiltrante (54%) ou ulcéro-infiltrante (44%).

92.3% des patients ont eu un repérage efficace en lymphoscintigraphie. 13.9% des patients avaient une

localisation inattendue, bilatérale pour une lésion bien latéralisée ou controlatérale stricte.

En moyenne, 1.56 ganglion sentinelle par patient ont été prélevés. Le délai moyen de fixation à la LSG était de

14.2 minutes. Au total, 76.9% (30/39) des patients de la série ont eu au moins un ganglion sentinelle analysé.

20% de ces patients ont eu une exérèse dans une zone inattendue : un drainage aberrant en secteur VI

correspondant à une « skip métastase » et 5 drainages soit bilatéraux soit controlatéraux.

Un GS positif a été retrouvé chez 17.9% dans notre série. La valeur prédictive négative était de 90%.

Aucune complication liée à la technique du ganglion sentinelle seule n’a été retrouvée. Le suivi était de 48.6

mois. En analyse univariée, l’épaisseur tumorale en anatomopathologie sur la pièce opératoire était

significativement supérieure chez les patients présentant un ganglion sentinelle positif (10.71 mm contre 4.95

mm dans le groupe GS négatif, p=0.05)

Le pourcentage de survie globale dans le groupe GS positif était de 35% contre 100% pour le groupe GS négatif

après 2 ans de suivi, et de 18% contre 83% à 5 ans (p=0.001).

Le pourcentage de survie sans récidive dans le groupe GS positif était de 36% contre 70% pour le groupe GS

négatif après 2 ans de suivi et de 36% contre 53% à 5 ans (p=0.207).

Conclusion

La technique est reproductible, malgré la particularité du drainage cervical. L’utilisation de méthodes nouvelles

comme la SPECT/CT semble adaptée à une meilleure précision de la localisation du ganglion sentinelle dans le

cou. La survenue d’un drainage controlatéral à la lésion apparaît fréquente.

Il semble que l’épaisseur tumorale de la pièce opératoire soit un élément prédictif de la positivité du ganglion

sentinelle dans ces indications. D’autres études sont nécessaires pour valider cette notion.

132

Etude rétrospective de 10 carcinomes de Merkel de la tête et du cou

-Résumé-

Introduction

Le carcinome de Merkel, tumeur cutanée d’origine neuroendocrine rare, n’en est pas moins agressive, et à

risque important de développer des métastases ganglionnaires et à distance.

La technique du ganglion sentinelle est proposée depuis quelques années dans ces tumeurs classées N0

clinique et radiologique. Cependant, l’incidence rare de celles-ci rend les études prospectives longues et

difficiles, et les séries de ganglion sentinelle dans ces indications et plus particulièrement dans le cadre des

tumeurs cervico-céphaliques regroupent peu de patients.

Matériel et méthodes

Nous avons étudié de façon rétrospective la série de notre institution, sur 7 ans, portant sur 10 carcinomes de

Merkel localisés au niveau de la tête et du cou.

Tous avaient une indication de ganglion sentinelle et ont été adressé pour reprise d’exérèse tumorale et

ganglion sentinelle dans le service d’ORL Adulte de La Timone.

Résultats

10 patients ont été opérés entre 2003 et 2010. L’âge moyen était de 68.6 ans, Il s’agissait de 8 femmes et de 2

hommes. Les localisations principales étaient la joue, le nez et les paupières. Il s’agissait de 8 T1, 1 T2 et 1 T3

N0M0. Le délai moyen de fixation était de 41.7 minutes. 7 patients sur 10 ont eu un repérage d’au moins un

ganglion sentinelle. 6 patients sur 7 ont eu au moins un ganglion sentinelle analysé. 2 patients avaient un GS

intra parotidien. En cas d’échec de la technique, un évidement parotidien et/ou cervical était réalisé. Aucune

métastase n’a été retrouvée sur les ganglions sentinelles (0%).

Une radiothérapie était réalisée dans 6 cas sur 10.

Le suivi moyen de la série était de 38 mois. 9 patients sur 10 sont indemnes de toute récidive, une patiente a

récidivé sur un mode métastatique à distance après 56 mois. Le pourcentage de survie sans récidive est de 85%

à 2 ans et à 5 ans. Le pourcentage de survie globale est de 100% à 2 ans et de 50% à 5 ans.

Les chiffres de notre série ne sont pas en accord avec ceux de littérature, qui atteignent un taux de 45%

d’atteinte ganglionnaire dans ce type de pathologie, avec un risque de récidive tumoral et à distance majeur.

Conclusion

Compte tenu d’un taux de survie globale et de survie sans récidive de 90% dans notre série, avec la réalisation

d’une exérèse de ganglion sentinelle seule pour 6 patients sur 10, la technique du ganglion sentinelle paraît

adaptée aux carcinomes de Merkel. Des études prospectives de cohortes plus importantes sont nécessaires

dans l’avenir.

133

Etude rétrospective de 10 carcinomes épidermoïdes cutanés

de la tête et du cou

-Résumé-

Introduction

Il existe un risque métastatique ganglionnaire de l’ordre de 20% pour les carcinomes épidermoïdes cutanés N0

définis comme étant à haut risque. Cette atteinte métastatique est directement liée au pronostique de cette

population, avec une survie globale qui est de l’ordre de 46 à 70% à 5 ans. Afin de diminuer les comorbidités

liées au curage ganglionnaire parotidien et cervical, la technique du ganglion sentinelle a été utilisée dans ces

indications à haut risque, permettant ainsi de connaître avec précision le statut ganglionnaire cervical de ces

patients N0.

Matériel et méthodes

Nous étudions de façon rétrospective la série de notre institution, sur 8 ans, portant sur 10 carcinomes

épidermoïdes cutanés localisés au niveau de la tête et du cou.

Tous avaient une indication de ganglion sentinelle et ont été adressés pour reprise d’exérèse tumorale et

ganglion sentinelle dans le service d’ORL Adulte de La Timone.

Résultats

10 patients sélectionnés comme à haut risque ont été opérés entre 2003 et 2011. L’âge moyen était de 75 ans,

Il s’agissait de 10 hommes. Les localisations principales étaient l’oreille, le cuir chevelu et la joue. Il s’agissait de

3 T1, 5 T2 et 2 T3 N0M0. Le délai moyen de fixation était de 18 minutes. Tous les patients ont eu un repérage

d’au moins un ganglion sentinelle. 9 patients avaient un territoire de drainage attendu, 1 avait un drainage

inhabituel pour la localisation initiale (occipital pour une lésion du scalp coronal). 7 repérages de ganglions

sentinelles sur 14 (50%) à la lymphoscintigraphie étaient intra parotidiens. 7 patients sur 10 ont eu au moins un

ganglion sentinelle analysé. 4 patients ont eu un curage parotido-cervical associé à la recherche de ganglion

sentinelle au début de la technique. En moyenne, 1.71 ganglions sentinelles ont été analysés par patient.

Aucune paralysie faciale postopératoire n’était notée, que se soit au cours d’un curage parotido-cervical ou

d’une simple exérèse du ganglion sentinelle intra parotidien sans repérage du nerf facial.

Après analyse selon le protocole, aucune métastase n’a pu être mise en évidence chez ces patients.

6 patients sur 10 ont eu un traitement adjuvant par radiothérapie externe.

Le suivi moyen était de 21.3 mois. 8 patients sont indemnes de toute récidive. Les 2 patients classés T3 sont

décédés des suites de leur pathologie par récidive locale et extension de proche en proche, avec un délai de 14

et de 33 mois. Le pourcentage de survie sans récidive est de 61% à 2 ans et à 5 ans, le pourcentage de survie

globale est de 80% à 2 ans et de 54% à 5 ans.

Conclusion

Cette technique apparaît comme fiable et reproductible dans ces pathologies cutanées, et semble indiquée

pour ce groupe de patients définis comme étant à haut risque. Cependant, aucune métastase n’a été retrouvée

dans notre petite population de 10 patients. Des études prospectives sur un plus grand nombre de patients

sont nécessaires dans l’avenir.

134

Liste des abréviations

GS : Ganglion sentinelle

EORTC : European Organisation for Research and Treatment of Cancer

NCCN : Comprehensive Cancer Network

AJCC: American Joint Committee on Cancer

H & E : Hématoxyline et Eosine

ITC : Cellules tumorales isolées

CCM : Carcinome à cellules de Merkel

MCV : Merkel cellpolyomavirus

CSC : Carcinomes épidermoïdes cutanés

IRSN : Institut de radioprotection et de sûreté nucléaire

MBq : Mégabequerel

SPECT/CT : Tomographie Computée à Emission de Photon Unique

fusionnée à un TDM

H.P.S. : Hématoxyline phoxine safran

PCR : Polymérase chain réaction

PVA : Pemphigus vulgaris antigène

TDM : Tomodensitométrie

UICC: Union for International Cancer Control

LSG: Lymphoscintigraphie

SSM : Spreading superficial melanoma

HPV : Human Papilloma Virus

FOGD: Fibroscopie oeso-gastro-duodénale

TEP-TDM: Tomographie par émission de positons

135

Annexes

136

Annexe 1 : Classification TNM des mélanomes revue par l’AJCC 7ème

édition 2010

137

Annexe 2 : Classification TNM des carcinomes épidermoïdes

muqueux de la cavité buccale et de l’oropharynx - AJCC 7ème

édition

T. Tumeur primitive

Tx : renseignements insuffisants pour classer la tumeur primitive T0 : pas de signe de tumeur primitive Tis : carcinome in situ T1: tumeur de diamètre < ou = à 2 cm T2 : tumeur de diamètre compris entre 2 et 4 cm T3 : tumeur de diamètre > à 4 cm T4 : tumeur étendue aux structures adjacentes ou avec signe d'envahissement musculaire profond ou avec atteinte osseuse. N. Adénopathies régionales

Nx : renseignements insuffisants pour classer les ganglions lymphatiques régionaux N0 : pas de signe d'atteinte des ganglions lymphatiques régionaux N1 : ganglion unique de diamètre < ou = à 3 cm N2 - N2a : ganglion unique, homolatéral, de diamètre compris entre 3 et 6 cm - N2b : plusieurs ganglions homolaréraux de diamètre < ou - a 6 cm - N2c : ganglions bilatéraux ou controlatéraux de diamètre < ou - à 6 cm N3 : ganglion(s) > à 6 cm Le sigle R associé au statut ganglionnaire rapporte 1' existence ou non d'une effraction de la capsule ganglionnaire:

- R-, absence d'effraction capsulaire - R+, présence d'une effraction capsulaire M. Métastases à distance

Mx : renseignements insuffisants pour classer les métastases à distance M0 : pas de signe de métastase à distance M1 : présence de métastases à distance

138

Annexe 3 : Classification TNM des carcinomes de Merkel revue par

l’AJCC 7ème

édition 2010

Annexe 4 : Classification TNM des tumeurs épidermoïdes cutanées

selon l’AJCC 7è édition

139

Annexe 5: Schéma d’O’Brien permettant de définir les secteurs

d’évidement pour une localisation de mélanome malin donnée

Annexe 6: Schéma des ganglions lymphatiques régionaux et des

chaînes de drainage attendues au niveau de la tête et du cou, publié

initialement dans Surgical Anatomy of the Skin, Salasche et al,

Appleton et Lange, 1988

Serment d'’Hippocrate

En présence des Maîtres de cette école, de mes chers condisciples et devant l’effigie d’Hippocrate, je promets et je jure d’être fidèle aux lois de l’honneur et de la probité dans l'exercice de la médecine.

Je donnerai mes soins gratuits à l’indigent, et n'exigerai jamais un salaire au-dessus de mon travail.

Je ne permettrai pas que des considérations de religion, de nation, de race, viennent s’interposer entre mon devoir et mon patient.

Admis dans l'intérieur des maisons, mes yeux ne verront pas ce qui s’y passe. Ma langue taira les secrets qui me seront confiés, et mon état ne servira pas à corrompre les mœurs, ni à favoriser le crime.

Respectueux et reconnaissant envers mes Maîtres, je rendrai à leurs enfants l'instruction que j’ai reçue de leur père.

Que les hommes m'accordent leur estime si je suis fidèle à mes promesses, que je sois couvert d'opprobre et méprisé de mes confrères si j’y manque.