La terapia topica

in Dermatologia

Università di Napoli Federico II

Dipartimento di Patologia sistematica - Dermatologia

Dottorato di Ricerca in Dermatologia Sperimentale

Cute umana

come serie complessa

di barriere

Superamento della barriera cutanea presuppone meccanismi che coinvolgono:

- proprietà - proprietà del farmaco del farmaco / principio attivo / principio attivo

-caratteristiche della caratteristiche della cutecute

differenze regionali - sededifferenze regionali - sede

- - caratteristiche dellacaratteristiche della formulazioneformulazione

“una terapia che ha successo dipende non solo dal farmaco

attivo

ma anche dalle proprietà

della formulazione applicata”

Sulzberger MG et al. Dermatology, diagnosis and treatment , 2d ed. Chicago,

Year Book 1961      

Elias PM,Leventhal M. Intercellular volume changes and cell surface expanationElias PM,Leventhal M. Intercellular volume changes and cell surface expanation during cornification. Clin Res 27: 525, 1979)during cornification. Clin Res 27: 525, 1979)

lipidi intercellulari lipidi intercellulari in lamelle a doppioin lamelle a doppio stratostrato

“ideal topical should be able to permeate the stratum corneum

and reach adequate concentrations in the skin

without reaching high serum

concentrations”Am J Clin Dermatol Am J Clin Dermatol 20022002

New and established topical in dermatology: New and established topical in dermatology: clinical pharmacology and therapeutic useclinical pharmacology and therapeutic use

epidermide

derma papillare

derma reticolare

ipoderma

corneo

X

La biodisponibilità cutanea

della maggior parte delle della maggior parte delle formulazioni dermatologiche formulazioni dermatologiche commercializzate è bassacommercializzate è bassa

frazione 1-5% passa dal veicolo nello strato corneopassa dal veicolo nello strato corneo

Surber C,Davis AF Bioavailability and Bioequivalence of Dermatological Formulations. in: Dermatological and Transdermal Formulations.2002

Elias PM,Leventhal M. Intercellular volume changes and cell surface expanationElias PM,Leventhal M. Intercellular volume changes and cell surface expanation during cornification. Clin Res 27: 525, 1979)during cornification. Clin Res 27: 525, 1979)

lipidi intercellulari lipidi intercellulari in lamelle a doppioin lamelle a doppio stratostrato

Differenze di penetrazione corneo/epidermide modello sperimentale

• Farmaco• Epidermide intera

Biodisponibilità dermica = 1

• Stesso farmaco• Solo corneo

Biodisponibilità dermica 1

CORNEO maggiore fattore limitante CORNEO maggiore fattore limitante del processo di diffusione e penetrazionedel processo di diffusione e penetrazione

principio attivo / farmaco

eccipienti

veicolo

Formulazione

è costituita da:

Un veicolo è definito da:

- tipo di preparazione (crema, unguento, gel, etc.)

- dagli - dagli eccipienti eccipienti (acqua, paraffina, glicole (acqua, paraffina, glicole propilenico, etc.) propilenico, etc.)

 

eccipientieccipienti

(nei differenti (nei differenti veicoli)veicoli)

condizionano lacondizionano la efficacia efficacia del principio attivodel principio attivo

Franz TJ Pharmacokinetics and skin in:Skin barrier,percutaneous drug delivery and pharmacokinetics.2003

Preparazioni

idonee a seconda delle sedi

- creme

- paste

- polveri

- soluzioni o lozioni in base acquosa / alcolica

- gel acquosi / idroalcolici

- tinture

- unguenti

- sospensioni

Creme

- preval. emulsioni O/W

- effetti rinfrescanti ed emollienti

- utilizzabili in condizioni acute ed in zone pilifere

Possono contenere conservanti: possibili DAC

Paste

- prep. grasse cont. polveri dal 20 al 50%

- effetto protettivo e anti-infiammatorio

• Aree essudanti• Aree con peli

PolveriPolveri

- riducono lo sfregamento nelle pieghe

(es. con antifungini o antisettici)

-nelle pieghe in caso di essudazione

a seconda della composizione (talco:NO)

Con amido nelle zone intertriginose quando infez da Candida

Soluzioni cutanee

il termine “soluzione cutanea” sostituisce spesso il termine “lozione”

Soluzioni o lozioni in base acquosa

in base alcoolica

Soluzioni o lozioni in base acquosaSoluzioni o lozioni in base acquosa

- miscele contenenti acqua con p attivi disciolti

(es. antimicrobici sulle mucose)

Soluzioni o lozioni in base alcolicaSoluzioni o lozioni in base alcolica

- miscela contenente anche alcol con p attivi disciolti (etanolo, propilenglicole, isopropilico, etc.)

- disinfettanti e sgrassanti- secchezza- bruciore intenso su cute non integra

Gel in base acquosa

- non grassi - aree pilifere- capacità idratante e di veicolazione di

principi attivi idrosolubili

in base idroalcoolica !!

Tinture

- astringenti e antisettiche

- oggi di limitato uso per l’eccessiva secchezza e la colorazione della cute

(T. rubra Castellani)

Unguenti

- emulsioni W/O- film protettivo sulla cute

- maggiore penetrazione di creme e lozioni

- lesioni essudanti delle pieghe:

rischio di macerazione

Sospensioni

- di solito polveri in soluzioni a base acquosa o alcolica

“non in soluzione” (da agitare)

- rinfrescanti, antipruriginose

Detergenti

- rimozione secrezioni e cellule morte

- contenimento flora microbica ( pH, sostanze antisettiche, etc)

- secchezza

principio attivo

tipo di preparazione

(crema, unguento, gel, etc.)

veicolo

eccipienti

(paraffina, glicole propilenico, etc.)

Formulazione è costituita da:

 

EccipientiEccipienti

(es.acidi grassi, propilenglicole,(es.acidi grassi, propilenglicole, DMSO,etanolo acqua, etc.)DMSO,etanolo acqua, etc.) dei dei veicoliveicoli

condizionano aspetticondizionano aspetti di estrema importanza di estrema importanza

 

veicoliveicoli ed ed eccipientieccipienti

condizionano la condizionano la efficacia efficacia del principio attivodel principio attivo nelle formulazioninelle formulazioni

Franz TJ Pharmacokinetics and skin in:Franz TJ Pharmacokinetics and skin in:Skin barrier,percutaneous drug delivery Skin barrier,percutaneous drug delivery and pharmacokinetics. and pharmacokinetics. 1969-78 in Dermatology,vol 1. Mosby, 20031969-78 in Dermatology,vol 1. Mosby, 2003

 

nelle formulazioninelle formulazioni

creme, gel, soluzionicreme, gel, soluzioni,etc,etc

possono ottenere potenza = possono ottenere potenza = unguenti unguenti

Franz TJ Pharmacokinetics and skin in:Franz TJ Pharmacokinetics and skin in:Skin barrier,percutaneous drug delivery Skin barrier,percutaneous drug delivery and pharmacokinetics. and pharmacokinetics. 1969-78 in Dermatology,vol 1. Mosby, 20031969-78 in Dermatology,vol 1. Mosby, 2003

principio attivo

tipo di preparazione

(crema, unguento, gel, etc.)

ì

veicolo

eccipienti

(paraffina, glicole propilenico, etc.)

Formulazione

 

Veicolo ed eccipientiVeicolo ed eccipienti

condizionano la utilità

delle formulazioni

Franz TG etal. Franz TG etal. Clobetasol p. foam:vehicle with enhanced delivery.Int J Clobetasol p. foam:vehicle with enhanced delivery.Int J Dermatol.2000;39:535-8Dermatol.2000;39:535-8

Enhancers

Mitragotri S. Synergistic effects of enhancers for transdermal drug delivery. Pharm Res 2000; 17: 1354-59

a) incrementano la diffusibilità della sostanza

b) aumentano la solubilità nel veicolo

c) migliorano il coefficiente di partizione

veicolo/strato corneo

enhancers chimici classici

Effetto irritante

Azone, SEPA, Dermac SR-38 e altri

dermaderma dermaderma

aumenta la solubilità nel veicolo

miglioracoefficiente di partizione veicolo/strato corneo dermaderma dermaderma

veicoloveicolo

++ veicoloveicolo

enhancer

++

Sistemi carrier vescicolari

Formulazioni liposomiche ?

Morganti PF, Ruocco E, Wolf R, Ruocco V. Percutaneous absorption and delivery systems. Clinics in dermatology 2001; 19: 489-501

• Via transappendigeale

• Non penetrano diffusamente il corneo

Trasferosomi

Singh J, Maibach HI. Transdermal delivery and cutaneous reactions. In: Dermatological and Transdermal Formulations.vol 119. Marcel Dekker, Inc. New York 2002.

Negli ultimi anni Negli ultimi anni possibilità di incremento della penetrazione e superamento della barriera

metodi sperimentali

*di ordine chimico, biochimico:eccipienti ed enhancers*di ordine strumentale: es.sonoforesi

Intradermal drug delivery by low frequency sonophoresis

(25khz)P. Santoianni, M. Nino, L. Casula, G. Calabrò

Elias PM, Tsai JC, Menon GK,et al.

Skin barrier, percutaneous drug delivery and pharmacokinetics. 2003

Franz TJ

Pharmacokinetics and skin in: Skin barrier, percutaneous drug delivery

and pharmacokinetics. 2003

Davis AF, Gyurik RJ, Hadgraft J, et al.

Formulation strategies for modulating

skin permeation

in Dermatological and Transdermal Formulations 2002

Choi EH, Lee SH, Ahn SK et al. The pretreatment effect of chemical

skin penetration enhancers

in transdermal drug delivery. 2004

“Gli standard sui topici

per quel che riguarda biodisponibilità, bioequivalenza ed equivalenza terapeutica

sono di 10-20 anni indietro

rispetto agli standard raggiunti in altre modalità terapeutiche come quella orale”

Surber C, Davis AF. Bioavailability and Bioequivalence of Dermatological Formulations. Surber C, Davis AF. Bioavailability and Bioequivalence of Dermatological Formulations. in: Dermatological and Transdermal Formulations. 2002.in: Dermatological and Transdermal Formulations. 2002.

Clin Dermatol 2003

Changing paradigms in Dermatology:

  Abramovits W, Goldstein AM, Stevenson LC

Topical immunomodulators

within a permutational paradigm for the treatment ......

Focus: topici

Lin P, Torres G, Tyring SK

Antivirals in dermatology

Veicolazione intradermica e

ricerca dermatologica

Superamento della barriera cutanea presuppone meccanismi che coinvolgono:

- proprietà - proprietà del farmaco del farmaco / principio attivo / principio attivo

-caratteristiche della caratteristiche della cutecute

differenze regionali - sededifferenze regionali - sede

- caratteristiche della- caratteristiche della formulazioneformulazione

1. Mucose

2. Scroto

3. Sopracciglia

4. Viso

5. Collo e tronco

6. Braccia e cosce

7. Avambracci e gambe

8. Sup. dorsale di mani e piedi

9. Cute plantare e plantare

10.Unghie

Importanza della sede in terapia topica

Tecnica dell’ occlusione

• rigonfiamento dei corneociti con alteraz. rigonfiamento dei corneociti con alteraz.

proprietà barriera proprietà barriera

• aumento preval. per sostanze idrofile

Middleton JD. The mechanism of water binding in stratum corneum. Br J Dermatol 1986; 80: 437-42.

• effetto discontinuo