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La thrombolyse des accidents vasculaires cérébraux à la phase aigue

N. Chtaou / Le journal marocain de cardiologie III (2011)

N. Chtaou, F. Belahsen Service de Neurologie, CHU Hassan II - Fès

Résumé L’accident vasculaire cérébral (AVC) aigu est l’un des principaux facteurs de morbidité et de mortalité dans le monde. Son poids économique est parmi les plus élevés de toutes les maladies. Plus de 80% des AVC sont d’origine ischémique. Au cours de la dernière décennie, l’image de l’AVC a changé, s’imposant de plus en plus comme une urgence médicale grâce à la démonstration de l’efficacité des soins à la phase aigue et de certaines procédures de revascularisation.

Mots clés : Accident vasculaire cérébral (AVC), thrombolyse, rt-PA

Summary Stroke is one of acute major causes of morbidity and mortality in the world. Its economic weight is among thehighest of any disease. Ischemic stroke is by far the most common. It covers over 80% of patients with stroke. Dur- ing the last decade, the image of the stroke has changed, winning more and more like a medical emergency thanks todemonstrate the effectiveness of care in the acute phase and the effectiveness of some procedures of revasculariza-tion.

Keywords : Stroke, thrombolysis, rt-PA

IntroductionLes accidents vasculaires cérébraux (AVC) sont des affections fréquentes et graves. Ils représentent dans les pays développés, la première cause d’ handicap acquis chez l’adulte, la deuxième cause de démence après la maladie d’Alzheimer et enfin la troisième cause de décès après l’infarctus du myocarde et les cancers.

Des études randomisées et contrôlées ont démontré que les traitements à la phase aigue par la thrombolyse, ainsi que l’admission du patient dans une unité cérébrovasculaire spécialisée «stroke unit», améliorent le pronostic de l’AVC ischémique.

Parmi ces traitements, la thrombolyse par l'agent thrombolytique, le rt-PA (recombinant tissue plasminogene activator) ou Alteplase, est le moyen thérapeutique le plus efficace afin d’éviter un handicap durable.

Les recommandations actuelles concernant la thrombolyse sont basées conjointement sur des études randomisées et contrôlées ainsi que sur des recommandations de consensus élaborées par des comités d’experts européens et américains en matière d’AVC.

AVC ischémique à la phase aigue

Qu’ils soient d’origine ischémique ou hémorragique, les AVC ont un mécanisme physiopathologique commun : une hypoxie d’une zone cérébrale, temporaire pouvant régresser (zone de pénombre observée à l’imagerie) ou définitive (cœur ischémique de la lésion) associée à un état inflammatoire.

Les conséquences tissulaires de cette hypoxie dépendent de sa durée et de son intensité. La zone d’ischémie cérébrale peut schématiquement se diviser en trois parties, en allant de la périphérie vers le centre (figure1):

• une zone d’oligémie modérée où la réduction de la perfusion cérébrale n’a pas de traduction clinique.

• une zone de pénombre où le débit sanguin cérébral (DSC) est encore suffisant pour assurer un apport énergétique permettant la survie des cellules, mais insuffisant pour permettre leur fonctionnement. Cette zone est responsable d’un déficit neurologique. En cas de restauration précoce d’un DSC normal, la zone

Thrombolysis for stroke in the acute phase

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de pénombre peut évoluer vers un retour à la normale, avec, parallèlement, disparition du déficit neurologique. En revanche, si le DSC reste identique, la zone de pénombre évolue vers la nécrose en quelques heures et le déficit neurologique est constitué. Le phénomène de pénombre dépend en effet de deux facteurs: l’intensité et la durée de la baisse du DSC.

• une zone de nécrose traduisant une défaillance des systèmes de défense cellulaire à l’hypoxie avec mort cellulaire.

L’ischémie cérébrale a deux caractéristiques qui la différencient de l’ischémie myocardique: d’une part la pathologie est hétérogène, chaque sous type d’ischémie cérébrale ayant un pronostic, un risque de récidive différents et un traitement spécifique. D’autre part, l’infarctus cérébral est exposé à un risque fréquent de transformation hémorragique.

Les objectifs de la prise en charge à la phase aigue chez les patients avec infarctus cérébral, sont de limiter l’extension de la zone d'ischémie (infarctus) et de récupérer la zone de pénombre qui est une zone hypoperfusée d'ischémie focale potentiellement viable pouvant être « sauvée » par les mesures appropriées (thrombolyse et mesures générales) [1]. Pour que ces mesures soient réalisées, il est impératif de poser le diagnostic le plus rapidement possible.

Diagnostic de l’AVC ischémique [2]

Les éléments diagnostiques de l’AVC sont à la fois cliniques et radiologiques. L’anamnèse de l’atteinte clinique (heure de survenue, présentation initiale, signes d’accompagnement et contexte médical) est un élément d’orientation diagnostique. L’examen neurologique confirme le déficit neurologique fonctionnel, précise la topographie et cerne le territoire cérébral atteint. Un examen neurologique rapide va rechercher des déficits sensitifs ou moteurs unilatéraux, une aphasie et une cécité monoculaire transitoire et surtout l’association de ces différents signes. Un AVC vertébro-basilaire sera suspecté en cas d’instabilité ou d’ataxie aigue, de troubles visuels, sensitifs ou moteurs, bilatéraux ou alternes. Des signes cliniques peu spécifiques (vertiges, diplopie, dysarthrie, troubles de la déglutition, syndrome confusionnel…) ne sont pris en compte que lorsqu’ils sont associés à l’un des symptômes précédents.

Le scanner cérébral sans injection de produit de contraste est, malgré ses insuffisances, considéré comme l’examen de base à réaliser en urgence. Son intérêt premier est le diagnostic d’hémorragie cérébrale mais il permet également de reconnaître certaines lésions non vasculaires.

L’injection d’un produit de contraste ne semble pas améliorer les performances du scanner cérébral, en tout cas à la phase aigue. L’IRM est potentiellement

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H1 H2 H3 H4 H6

Foyer de nécrose Pénombre ischémique Oligémie

Figure 1. Zone de pénombre

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fibrinolytique qu’après fixation au plasminogène et la production de plasmine n’est pas dose dépendante.

L’Alteplase est un activateur tissulaire du plaminogène. C’est une sérine protéase naturelle (rt-PA). Il se fixe à la fibrine du caillot et peu au plasminogène plasmatique ce qui explique sa fibrino-spécificité. Aux doses thérapeutiques, l’effet fibrinolytique est moindre que celui de la streptokinase ou de l’urokinase. Le risque hémorragique est donc moins important par rapport aux autres molécules. L’Alteplase est le seul fibrinolytique qui a l’AMM dans les AVCI.

Recommandations générales

En raison de sa fenêtre thérapeutique étroite et du risque hémorragique, la thrombolyse de l’AVC ischémique ne doit être entreprise que dans des unités neurovasculaires avec des protocoles de traitement et de transfert standardisés. Le respect de ces règles fait partie intégrante du traitement thrombolytique et de son potentiel de développement futur (accessibilité, fenêtre thérapeutique élargie).

rt-PA (Altéplase) < 3 heures

Les résultats de l’étude NINDS (partie II) [6] ont montré une évolution globale à 3 mois significativement en faveur du rt-PA. Par ailleurs, il y avait significativement plus d’hémorragie cérébrale symptomatique à 36 heures sans augmentation du taux de décès à 3 mois (tableau 1).

Tableau 1. Rankin à 3 mois des patients thrombolysés par rapport au placebo [13]

Rankin Placebo rt-PA

0 10.6% 18.3%

1 16% 24.4%

2 11.9% 7.7%

3 14.4% 12.8%

4 19.9% 13.5%

5 6.7% 6.1%

6 20.5% 17.3%

rt-PA (Altéplase) au-delà de 3 heures

Les essais européens ECASS [7], ECASS II [8], de même que l’étude européenne ATLANTIS A et B [9] n’ont pas réussi à répliquer le résultat de NINDS.

L’étude EPITHET a montré que le traitement par rt-PA

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plus performante. L’IRM morphologique permet de mettre en évidence les infarctus cérébraux même de petite taille. L’IRM de diffusion est très sensible pour le diagnostic d’ischémie cérébrale aigue révélant des zones d’ischémie invisibles au scanner ou en IRM classique. Elle permet également de révéler précocement un œdème cytotoxique. L’IRM de perfusion permet de préciser la topographie et l’étendue de la zone cérébrale hypoperfusée. Elle est également performante pour distinguer une lésion récente d’une lésion ancienne.

L’angiographie par résonance magnétique (ARM) permet l’exploration du polygone de Willis, et l’étude des carotides. Quand elle est réalisée dans un contexte diagnostique, elle montre l’occlusion de l’artère responsable de l’ischémie.

La Thrombolyse intra-veineuse

Effet de la thérapie

L’effet du rt-PA avant la 3ème heure est significatif et important: 140 décés ou dépendances sont évités pour 1 000 malades traités. 15 patients sur 100 traités par thrombolyse intraveineuse échappent à un handicap important. Ce taux inclut le risque d’une hémorragie cérébrale symptomatique, qui est en moyenne de 5.2% [1,3]. Le taux de mortalité par hémorragie cérébrale n’est pas influencé par la thrombolyse.

Des angio-oedèmes oro-lingaux apparaissent avec une fréquence de 1 à 5% suite à la thrombolyse intraveineuse par le rt-PA [3], pouvant nécessiter des soins intensifs immédiats. Ils semblent être plus fréquents chez les patients sous traitement par inhibiteurs de l’enzyme de conversion [4].

Mécanisme d'action des agents thrombolytiques

Les traitements thrombolytiques sont administrés pour dissoudre rapidement un thrombus occlusif artériel ou veineux. Ils agissent en activant directement ou indirectement le plasminogène en plasmine.

La plasmine activée lyse le caillot en détruisant plus ou moins sélectivement la fibrine. La destruction de tous les caillots d’hémostase de l’organisme et du fibrinogène circulant leur confère un fort potentiel hémorragique [5]. La streptokinase et l’urokinase ont une importante activité fibrinolytique par destruction du fibrinogène en dehors du caillot. La streptokinase ne devient

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par voie IV entre 3 et 6 heures n’est pas associé à une diminution de taille de l’AVCI par rapport au placebo, mais par contre, il est associé à une augmentation de la reperfusion et à un meilleur pronostic par rapport au placebo justifiant une étude de phase III [10].

L’étude ECASS III est une étude randomisée, en double aveugle et en groupes parallèles qui a comparé le rt-PA versus placebo, et qui a inclus 821 patients ayant eu un AVCI entre 3 heures et 4,5 heures après le début des symptômes, dans 130 centres européens. Les résultats montrent que le pronostic des patients à 3 mois est meilleur (Rankin 0-1) dans le groupe traité par rapport

au groupe placebo (52,4 % versus 45,2 %, p = 0,04, analyse en intention de traiter) [11]. Cependant, l’efficacité du traitement est d’autant plus importante que le traitement est donné précocement. La fréquence des hémorragies intracrâniennes symptomatiques est significativement plus importante dans le groupe rt-PA par rapport au groupe placebo.

Le Registre SITS-ISTR a comparé le pronostic des patients thrombolysés dans les 3 heures à celui des patients thrombolysés entre 3 et 4,5 heures. Il n’a pas été trouvé de différence significative en ce qui concerne les hémorragies cérébrales symptomatiques (1,6 % versus 2,2 %), la mortalité (12,2 % versus 12,7 %) ou l’handicap à 3 mois (Rankin entre 0 et 2) 56,3 % versus 58 % entre les 2 sous groupes [12].

Sur la base de ces études randomisées, la thrombolyse est efficace dans les 3 premières heures suivant le début des symptômes et son efficacité peut aller jusqu’à 4,5 heures. L’efficacité de la thrombolyse diminue rapidement si le délai entre le début des symptômes et la thérapie augmente.

La dose de rt-PA préconisée est de 0,9 mg/kg (maximum 90 mg) par voie veineuse stricte [14]. Un bolus initial de 10% de la dose totale est administré en 1 minute puis 90% de la dose est perfusée sur 60 minutes. Un traitement antiplaquettaire ou par héparine est contre-indiqué au cours des 24 heures suivant l’administration de rt-PA.

Le rt-PA peut être utilisé chez les malades sous aspirine au moment de l’AVC. La pression artérielle doit être < 185/110 mm Hg avant de débuter le traitement et maintenue à ce niveau pendant le traitement et durant les

24 heures suivantes. Le traitement doit être administré uniquement par des médecins formés et expérimentés en neurologie.

Une surveillance étroite est nécessaire: tension artérielle, examen neurologique, examen de la langue et des téguments.

Les critères d’inclusions et d’exclusions de la thrombolyse [14.15]

Critères d’inclusion

Déficit neurologique focal dû à un accident ischémique cérébral

Possibilité d’administrer le rt-PA dans les délais (≤ 4 heures et 30 min).

Scanner (ou IRM) possible dans les délais (≤ 4 heures et 30 min).

Scanner (ou IRM) lu par un radiologue et/ou un neurologue.

Consentement accordé par le patient ou sa famille.

Critères d’exclusion

Les patients ne pouvant être traités dans les 4heures et 30 min.

Le scanner ou l’IRM cérébrale montre une hémorragie ou un effet de masse (secondaire à une tumeur, une malformation artérioveineuse ou autre).

Un traitement par héparine (ou HBPM à dose efficace) a été administré au cours des 48 heures précédant l’accident ischémique cérébral et le temps de céphaline activée (TCA) (ou l’activité antiXa) est allongé.

Taux de plaquettes < 100 000/mm3.

Autre accident vasculaire cérébral ou tout traumatisme crânien sévère dans les 3 mois précédents.

Pression artérielle systolique > 185 mmHg ou pression artérielle diastolique > 110 mmHg au début de la thérapie malgré des traitements médicamenteux.

Déficit neurologique en voie de régression.

Déficit neurologique mineur.

Antécédents d’hémorragie intra crânienne, de malformation artério-veineuse ou d’anévrysme intracérébral.

Le patient présente un syndrome méningé (même si le scanner est normal).

Glycémie < à 0,5 g/l ou > à 4 g/l.

Crise d’épilepsie lors de l’installation de l’accident ischémique cérébral.

Antécédents d’hémorragie digestive ou urinaire datant de moins de 14 jours.

Intervention chirurgicale majeure datant de moins de 14 jours.

Infarctus de myocarde récent (moins de 3 semaines).

Ponction lombaire ou ponction d’un vaisseau non compressible datant de moins d’une semaine.

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Le score de NIHSS est supérieur à 22 ou il existe un coma profond, avec une déviation forcée des yeux et une hémiplégie complète.

Le scanner ou l’IRM cérébrale montre des signes d’ischémie étendue (atténuation de la densité, effet de masse supérieur au 1/3 du territoire de l’artère cérébrale moyenne).

Endocardite infectieuse ou antécédent de péricardite datant de moins de 3 mois.

Refus du patient et de sa famille

Femme enceinte ou en post partum < 14 jours.

Handicap neurologique préexistant (patient dépendant, non ambulant).

Le patient présente une dissection intracrânienne.

Rétinopathie hémorragique.

Massage cardiaque externe traumatique récent.

Pancréatite aiguë.

Ulcères gastro-intestinaux documentés inférieurs à 3 mois.

Malformation artérielle ou veineuse.

Néoplasie majorant le risque hémorragique.

Hépatopathie sévère, y compris insuffisance hépatique, cirrhose, hypertension portale, varices œsophagiennes et hépatite évolutive.

Patient diabétique présentant des antécédents d’AVC.

Age < 18 ans ou > 80 ans.

Hémorragie intracrânienne post thrombolyse

Une Dans tous les essais de traitement thrombolytique de l'AVC ischémique, on observe une augmentation de l'incidence des hémorragies cérébrales chez les patients traités. Dans les essais du rt-PA, l'augmentation de mortalité par hémorragie cérébrale est compensée par la réduction de mortalité par œdème ischémique, si bien que la mortalité globale n'est pas affectée par le traitement [16].

Il faut savoir que la transformation hémorragique spontanée d’un infarctus cérébral est un phénomène fréquent mais presque toujours asymptomatique. En revanche, les transformations hémorragiques liées au traitement thrombolytique sont beaucoup plus volumineuses, le plus souvent symptomatiques, et en définitive beaucoup plus graves, mortelles ou à l’origine d’une invalidité majeure deux à trois fois sur quatre. Cependant, il est possible d'individualiser des facteurs de risque dont la connaissance permettrait d'améliorer la sélection des malades et de réduire l'incidence des hémorragies cérébrales sous traitement (tableau 2).

Toute aggravation neurologique pendant l'administration du rt-PA impose son arrêt immédiat et la pratique d'un

scanner cérébral. En cas de complication hémorragique, une prise de sang doit être effectuée pour des tests d'hémostase (temps de céphaline activée, taux de prothrombine, INR, fibrinogène, numération plaquettaire, hématocrite, hémoglobine).

Tableau 2. Facteurs de risque de l'hémorragie intracrânienne [16.17.18]

Sujet âgé

NIH élevé

Score ASPECT ≤ 7

Pression artérielle élevée et/ou hyperglycémie

Présence d’un œdème cérébral ou d’un effet de masse

Taux plaquettes < 150000/mm³

Non respect des critères d’inclusion et d’exclusion

Signes d’ischémie précoces sur le scanner sur plus du tiers du

territoire de l’artère cérébrale moyennePrésence de micro-saignements sur les séquences d’écho de

gradient

La vérification de l’occlusion artérielle avant la thrombolyse [16]

Les essais cliniques qui ont démontré l'efficacité du rt-rt-PA intra-veineux ne comportaient pas de vérification préalable du système artériel à destinée cérébrale. Les résultats permettent donc de conclure que le traitement est globalement efficace chez des malades qui n'ont pas été sélectionnés en fonction de ces données. Cependant, il faut rappeler qu'environ 20% des malades vus avant la 6 ème heure ne présentent pas d'image d'occlusion artérielle à l'angiographie sélective (Del Zoppo et al., 1992). L'absence d'occlusion artérielle décelable peut être expliquée par le siège distal de celle-ci, sur une artère de petit calibre non visible à l'angiographie ou par une désobstruction précoce sous l'effet de la fibrinolyse physiologique.

Administrer un traitement thrombolytique à ces malades est évidemment discutable. D'un autre coté, l'utilisation d'un examen complémentaire destiné à montrer la réalité de l'occlusion artérielle implique un délai supplémentaire et fait prendre le risque de sortir de la fenêtre d'opportunité thérapeutique dans la plupart des cas.

La thrombolyse intra-artérielle [18]

la décision de thrombolyse par voie intra-artérielle (IA) peut être prise au cas par cas, après concertation entre neurologues vasculaires et neuroradiologues, et ce jusqu’à 6 heures pour les occlusions de l’artère cérébrale

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Références

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19. Accident vasculaire cérébral : prise en charge précoce (alerte, phase préhospitalière, phase hospitalière initiale, indications de la thrombolyse) HAS / Service des bonnes pratiques professionnelles,

Mai 2009.

moyenne, voire au-delà de 6 heures pour les occlusions du tronc basilaire du fait de leur gravité extrême (hors AMM).

La thrombolyse par voie IA doit être réalisée dans un établissement disposant d’un centre de neuroradiologie interventionnelle et d’une Unité neurovasculaire. La thrombolyse combinée (IV puis IA) et la revascularisation mécanique par thrombectomie ou ultrasons par voie endovasculaire ne sont pas recommandées et doivent être évaluées.

Conclusion

La thrombolyse des AVC ischémiques est efficace pour les patients qui arrivent dans les délais de moins de 4,5 heures et qui répondent aux autres critères d’inclusion. Elle réduit la mortalité et l’ handicap résiduel. La multiplication des unités neurovasculaires, l’organisation des soins et l’amélioration de la prise en charge préhospitalière et intrahospitalière pour réduire les délais, permettra à un plus grand nombre de patients de bénéficier de ce traitement.

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