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Résumé

La tomographie par émission de positons au 18 Fluoro-déoxyglucoseréalise une imagerie métabolique permettant de mieux évaluer lebilan d’extension tumorale loco-régional et métastatique descancers. Cette meilleure caractérisation tissulaire a entraîné un bouleversement de la prise en charge des cancers broncho-pulmonaire.Des recommandations nationales et internationales aident à sonutilisation.

Mots-clés : TEP • 18FDG • Cancer bronchique • Poumon • Adénopathies• Métastases • Extension.

Cours du GOLF 2005

La tomographie par émission de positons au 18Fluoro-deoxy-glucose (18FDG-TEP) et le bilan initial du cancer bronchique

F. Vaylet1, G. Bonardel2, Y. Salles1, A. Bonnichon1, E. Gontier2, J. Margery1, M. Mantzarides2, J. Guigay1,H. Foehrenbach2

1Service des maladies respiratoires, Hôpital d’Instruction des ArméesPercy, Clamart, France.2Service de Médecine Nucléaire, Hôpital d’Instruction des Armées du Valde Grâce, Paris, France.

Correspondance : F. VayletService des Maladies Respiratoires, Hôpital d’Instruction des ArméesPercy, 101 Avenue Henri-Barbusse, 92141 Clamart.vaylet.fabien@infonie.fr

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Introduction

La Tomographie par Émission de Positons (TEP) au18Fluoro-deoxyglucose permet une meilleure prise en chargedes patients en oncologie pulmonaire. En effet, car si l’image-rie radiologique a connu des améliorations considérables cesdernières années, avec le développement de la tomodensito-métrie (TDM) et de la résonance magnétique nucléaire (IRM)permettant une meilleure analyse anatomique, les essais decaractérisation tissulaire restent du domaine de la recherche ettenter d’affirmer la nature bénigne ou maligne d’une opacitéthoracique ou médiastinale est très difficile.

Actuellement en cette fin 2005, le parc TEP en Francecomprend une quarantaine de caméras opérationnelles (sur unparc autorisé de 75), à côté des 4 centres de recherche (Orsay,Caen, Lyon, Toulouse). La première caméra TEP clinique a étéinstallée en l’Hôpital d’Instruction des Armées du Val de Grâceen mai 1999. La France rattrape son retard par rapport à sesvoisins en s’équipant de matériel plus moderne sous la formede caméras hybrides ou « morpho-TEP ».

Bases fondamentales

Selon des principes connus depuis 35 ans, la possibilitéde réaliser une imagerie métabolique, véritable cartographiebiochimique in vivo, a d’emblée séduit les chercheurs. Lesapplications en neurologie et en cardiologie ont été les pre-mières étudiées. Si l’intérêt des émetteurs de positons enmédecine nucléaire est connu depuis de nombreuses années,ce n’est que depuis une quinzaine d’années que cette tech-nique est sortie de l’univers confidentiel des centres derecherche et que l’orientation clinique oncologique s’estdéveloppée grâce à la possibilité d’une exploration corpsentier.

Les émetteurs de positons sont des isotopes radio-actifsfacilement incorporables dans des molécules sans en altérer lespropriétés biologiques, permettant ainsi d’étudier des méca-nismes biochimiques intra-cellulaires.

Les radio-éléments émetteurs de positons permettentune quantification tridimensionnelle de leur répartition. Le18Fluor est actuellement l’émetteur de positons le plus faci-lement utilisable en raison de sa demi-vie de 109 minutes,longue pour un positon, qui permet son transport depuisson lieu de production un cyclotron, jusqu'à son site d’uti-lisation, un service de médecine nucléaire. Le positon, unefois émis, parcourt quelques millimètres dans les tissus et,lors de la rencontre d’un électron du milieu biologique, s’an-nihile en libérant deux photons de 511 keV émis simultané-ment et en direction opposée à 180°. Cette propriété permetune localisation du lieu d’émission.

La détection de ce rayonnement nécessite des systèmesde détection dont les caractéristiques, concernant la géomé-trie, la taille, le nombre des détecteurs, la nature des cristaux

PET scanning in the initial assessment of lung cancer

F. Vaylet, G.Bonardel, Y.Salles, A. Bonnichon, E. Gontier, J. Margery,M. Mantzarides, J. Guigay, H. Foehrenbach

Summary

18FDG-PET scanning enables the imaging of metabolic activitygiving an assessment of the local extent of thoracic malignan-cies as well as an indication of the presence of nodal or metas-tatic spread. This enables more accurate staging and has revo-lutionised the management of lung cancer. National andinternational guidelines describe the role of this technique.

Key-words: PET Scan • Lung cancer • Nodes • Metastasis • Staging.

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de scintillation (actuellement, iodure de sodium ou ger-manate de bismuth, bientôt orthosilicate de lutécium), lesméthodes informatiques de reconstruction des images,expliquent les différences de performance. On a ainsi définides caméras dites dédiées (TEP) ou de haute performance,et des caméras dites à coïncidence (CDET), caméras tradi-tionnelles de médecine nucléaire modifiées pour capter cerayonnement biphotonique de haute énergie. Lesmeilleures caractéristiques techniques des premières enterme de détectabilité et de sensibilité [1, 2] se sont impo-sées malgré un coût très supérieur. Plus récemment lesindustriels ont proposé des systèmes permettant l’acquisi-tion quasi simultanée des signaux scintigraphiques et desimages radiologiques tomodensitométriques : les camérashybrides [3]. Elles permettent une meilleure analyse anatomo-fonctionnelle [4] et constituent maintenant l’essentiel desnouvelles installations en France.

Depuis les travaux de Warburg dans les années 1930[5], les perturbations du métabolisme glucidique des cel-lules tumorales sont connues. Des études plus récentes ontmontré qu’il existe une augmentation de captation liée àune activation des transporteurs membranaires, GLUT 1,non spécifique des cellules cancéreuses, et des modifica-tions enzymatiques de la glycolyse avec production de lactatesau détriment de la voie oxydative [6]. Le deoxy-glucose, ana-logue du glucose, est transporté à l’intérieur de la cellule,puis son métabolisme est bloqué après la phosphorylationen déoxy-glucose-6-phosphate par l’hexokinase. Ce blocageconduit à l’accumulation du deoxy-glucose dans la cellule.Son possible marquage par le 18Fluor permet d’envisagerainsi une imagerie des tumeurs, toute accumulation étantle témoin de la modification métabolique cellulaire.

En pratique

Le 18Fluoro-déoxy-glucose (FDG) a obtenu dès 1998l’autorisation de mise sur le marché en France pour les indica-tions suivantes :

- diagnostic différentiel des masses pulmonaires,- bilan d’extension des cancers bronchiques non à petites

cellules, des lymphomes hodgkiniens ou non, des mélanomes,des cancers colo-rectaux et des cancers du rhinopharynx,

- suivi des lymphomes malins et recherche des massesrésiduelles.

Depuis 2003, tout patient présentant un cancer peutbénéficier d’une TEP, à la condition que son dossier ait été dis-cuté en staff multi-disciplinaire et qu’une fiche de suivi soitprévue.

Une prise en charge par les organisme sociaux est effec-tive depuis avril 2003.

Cet examen de médecine nucléaire nécessite le respect dequelques règles pour obtenir des images de qualité. Les patientsdoivent être à jeun depuis au moins 6 heures pour éviter toute

interférence glucidique et pour minimiser la fixation physio-logique myocardique. Un régime hyper protéique est mêmeconseillé par certaines équipes la veille de l’examen. Les diabé-tiques non équilibrés sont habituellement exclus, en raison dela mauvaise pénétration intra-cellulaire du FDG, responsabled’images de mauvaise qualité. Après injection intra-veineusedu 18Fluoro-déoxy-glucose, les patients doivent rester au reposafin de réduire l’activité musculaire. Certaines équipes asso-cient une prémédication afin d’induire une relaxation desmuscles squelettiques (myorelaxant) et des muscles du tubedigestif (antispasmodique) et un traitement diurétique pourfavoriser l’élimination rénale et vésicale du traceur. Après uneheure, correspondant au temps de métabolisation du FDG, lesmalades sont positionnés sur la table d’examen, en décubitusdorsal, bras en abduction. Un examen explorant un patient dumenton au pelvis inclus dure de 20 à 30 minutes avec unecaméra TEP dédiée ou hybride.

Impact en pathologie thoracique

Dans le cadre de la pathologie thoracique, la tomographiepar émission de positons au 18Fluoro-déoxy-glucose (18FDG-TEP) présente un intérêt considérable qui doit conduire à unemodification des modes de raisonnement et des attitudes thé-rapeutiques dans les circonstances suivantes [7] :

- pour différencier un nodule bénin d’une tumeurmaligne,

- pour préciser l’envahissement ganglionnaire loco-régionaldes cancers broncho-pulmonaires,

- pour rechercher des métastases à distance,- pour différencier masses résiduelles post-thérapeutiques

et tissu tumoral actif,- pour mettre en évidence une rechute,- et pour évaluer l’efficacité d’une chimiothérapie ou de la

radiothérapie. De nombreuses sociétés savantes, américaines, anglaises,

allemandes, se sont prononcées sur l’intérêt de cette nouvelle tech-nique. En France des standards-options-recommandations ontété publiées en 2002, basés sur les données de la littérature [8].

Les trois premières peuvent être considérées comme vali-dées avec un haut niveau de preuve, les trois autres ne consti-tuent que des options en cours de développement mais por-teuses d’avenir.

Les limites de cette technique sont liées à l’utilisation d’unmarqueur non spécifique du cancer, exposant au risque d’iden-tifier des processus inflammatoires non tumoraux et liées à cer-tains mécanismes intracellulaires et à la résolution des camérasexposant au risque de faux négatifs [7].

Bilan de l’extension loco-régionale

L’apport de cette technique dans le bilan initial des can-cers bronchiques s’avère considérable, le bilan d’extension

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conditionnant le pronostic mais également les modalités dela prise en charge de cette pathologie.

L’apport de la TEP dans l’analyse de l’extension tumo-rale aux organes de voisinage, plèvre, péricarde, œsophage,paroi thoracique, est faible, car la résolution de cette ima-gerie reste bien inférieure à celle de la TDM ou de l’IRM.Toutefois, en cas d’épanchements pleuraux ou péricar-diques, ou de suspicion de péricardite, la TEP peut êtred’intérêt en livrant des informations fonctionnelles, pouvantguider des examens plus spécifiques [9-11].

En l’absence de critères radiologiques pathognomo-niques de l’envahissement malin ganglionnaire, celui-ci estévoqué en cas d’adénomégalie en tomodensitométrie. A lavaleur-seuil de 10 mm pour la mesure du plus petit dia-mètre, la sensibilité est de 80 %, et la spécificité de seule-ment 65 %. L’imagerie en résonance magnétique nucléairedonne des résultats similaires, en l’attente d’essais de carac-térisation tissulaire par de nouvelles substances para-magnétiques. Aussi le recours à un geste invasif par médias-tinoscopie, thoracoscopie, ponction trans bronchique outrans oesophagienne s’impose pour affirmer ou infirmerl’intégrité histologique au prix d’une morbidité faible maiscertaine.

La littérature internationale est riche en publications [7] :l’analyse des deux plus importantes, celle de Vansteenkiste [12]et celle de Pieterman [13] permet de chiffrer l’intérêt de la18FDG-TEP dans le bilan d’extension : sensibilité 93 - 91 %,spécificité 95 - 86 %, VPP 93 - 74 %, VPN 95 % et exacti-tude diagnostique 94 – 87 %. La méta-analyse de Fischer [14]concorde avec une sensibilité de 83 %, une spécificité de 96 % ;Ces données sont constamment supérieures à celles fourniespar la TDM dans toutes les séries comparatives [15] et danstrois méta-analyses récentes : Sensibilité de 87 % pour la TEPet de 66 % pour le TDM, Spécificité de 95 % pour la TEP etde 81 % pour la TDM [16, 17], soit un gain de 15 à 20 % enterme de précision diagnostique. Birim calcule le point ROC à0,90 pour la TEP contre seulement à 0,70 pour la TDM(p < 0,0001) [18].

Compte-tenu de l’excellente valeur prédictive négative,l’absence de fixation du FDG témoigne du non-envahissementtumoral ganglionnaire, permettant d’envisager une chirurgiecurative, au risque de négliger de micro-envahissements. Encas de fixation catégorisant une adénopathie N2 ou N3, en rai-son de l’importance des conséquences thérapeutiques, uncontrôle biopsique trans-bronchique ou par médiastinoscopieou par thoracoscopie vidéo-assistée doit être discuté afin d’éli-miner un faux positif d’origine inflammatoire. Une étuderécente de Nomori [19] tend à montrer que le risque de fauxpositif augmente avec la taille du ganglion pour des raisonsinflammatoires ; dans sa série, il n’observe aucun faux positifparmi les ganglions de moins de 9 mm.

Cette attitude permet de ne plus faire de médiastinosco-pie ou autre geste invasif devant une adénomégalie ne fixant

pas le 18FDG. Par contre une fixation qui ferait récuser unpatient à la chirurgie doit être vérifiée afin de ne pas renoncerà tort, la fixation étant due à une lésion inflammatoire [20, 21].

La plupart des études concernent les cancers dits non àpetites cellules, car l’importance du bilan d’extension y estjugée considérable, mais les quelques séries concernant les can-cers dits à petites cellules retrouvent le même intérêt pour laTEP tant dans l’analyse de l’extension loco-régionale que géné-rale [22-24].

Bilan de l’extension métastatique

La fréquence et la diversité des sites métastatiques dans lecadre du cancer bronchique imposent la réalisation de plusieursexamens [25]. Grâce à l’utilisation de caméras corps entier, laTEP permet en un examen de faire une véritable cartographietumorale.

Les séries de la littérature rapportent la découverte chez10 à 29 % des patients explorés par la TEP de lésions métasta-tiques méconnues par un bilan en imagerie traditionnelle [7,26, 27].

La société américaine de cancérologie [28] et les Stan-dards Options Recommandations français [25] recom-mandent la réalisation d’une TEP dans le bilan initial d’uncancer bronchique.

La pratique d’une TEP permet de ne pas réaliser de scin-tigraphie osseuse en se souvenant toutefois que le champexploré par les deux examens n’est pas le même ; le risque étantde méconnaître des métastases osseuses distales.

Elle permet de rectifier des faux positifs du TDM notam-ment au niveau des surrénales où celui-ci met souvent en évidencedes hypertrophies bénignes [29, 30]. Les faux négatifs restent lesnécroses tumorales et les métastases de petite taille [31].

Par contre, l’exploration du cerveau nécessite une explora-tion spécifique en raison de la fixation physiologique du glucosedans cet organe. L’IRM cérébrale reste la référence.

Conclusion

L’impact pratique est considérable, la TEP en révélant desmétastases à distance fait récuser un grand nombre de patientsinitialement classés localisés et de stade précoce à une chirurgiedevenue inutile, et rend injustifiée une radiothérapie pour desstades initialement considérés localement avancés. Compte-tenu de l’importance des conséquences en termes stratégiquesde la découverte d’une métastase, toute fixation unique en18FDG-TEP impose une confrontation avec la clinique etl’imagerie traditionnelle, voir un contrôle histologique.

L’ensemble de ces données a conduit à la réalisationd’études de l’impact de cette nouvelle technique sur la prise encharge initiale des cancers bronchiques. Toutes montrent unemodification de la stratégie prévue avant la réalisation de laTEP dans 18 à 62 % des cas [7, 32-34].

De récentes études coût-efficacité ont été réalisées et ontmontré en Europe et au Canada une réduction des coûts liés àla meilleure sélection des malades aboutissant à une diminu-tion du nombre de patients opérés [35, 36].

Aussi il semble indispensable de réaliser une imagerie18FDG-TEP lors de la prise en charge d’un patient porteurd’un cancer bronchique d’autant qu’un acte chirurgical estprévu si l’on est devant un stade évolutif localisé ou, qu’uneradiothérapie thoracique est prévue en complément d’une chi-miothérapie devant un stade localement avancé, afin de ne pasréaliser des traitements coûteux pénibles et inutiles.

Dans un avenir proche, l’utilisation de nouveaux tra-ceurs métaboliques (thymidine, méthionine, oestradiol,imidazole) permettra une étude encore plus spécifique desmécanismes intra-cellulaires [37] et le développement denouveaux logiciels d’acquisition de l’image (Gated TEP)affinera la détection [38] .

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