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evue d’oncologie hématologie pédiatrique (2014) 2, 150—153

Disponible en ligne sur

ScienceDirectwww.sciencedirect.com

ETTRE À LA RÉDACTION

’ajout d’anthracyclines en traitement de rattrapage ne permet pas d’éradiquer laaladie résiduelle médullaire dans le neuroblastome de haut risque

ddition of anthracyclines as rescue post induction chemotherapy does not allow bone marrow minimalesidual disease eradication in patients with high-risk neuroblastoma

MOTS CLÉSNeuroblastome dehaut risque ;Maladie résiduelle ;RT-PCR ;Tyrosine Hydroxylase

RésuméPropos. — Environ 25 % des enfants atteints de neuroblastome de haut risque et inclus dansle protocole HR-NBL-1/SIOPEN avant 2011 ont recu une chimiothérapie de rattrapage compre-nant des anthracyclines. Nous avons évalué de manière prospective l’efficacité de l’adjonctionde ce traitement après le traitement d’induction pour l’éradication de la maladie résiduellemoléculaire dans la moelle osseuse.Méthodes. — Parmi les 26 patients ayant recu le traitement de rattrapage, le statut de lamaladie résiduelle médullaire (transcrits spécifiques TH, Phox2B, DCX) au diagnostic, aprèsl’induction et après les anthracyclines était disponible pour 9 patients.Résultats. — Au total, 66,7 % des patients avaient une maladie résiduelle moléculaire positivedans la moelle après le traitement d’induction vs. 77,8 % après le traitement de rattrapage. Lasurvie à 2 ans n’est pas significativement impactée par le statut de la maladie résiduelle aprèsle traitement de rattrapage (p = 0,95).Conclusion. — L’impact du traitement de rattrapage par anthracyclines après l’induction surla maladie résiduelle médullaire n’est pas démontré sur cette petite série de patients. Cecinécessite d’être étudié sur une plus grande cohorte de patients.© 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

KEYWORDSNeuroblastoma;Minimal residualdisease;Tyrosine Hydroxylase;

(rupartielle (VGPR) avant l’intensification thérapeutique [3].

RT-PCR

Le traitement des enfants atteints d’un neuroblastomee haut risque (HR-NB) reste l’un des plus grands défis desncologues pédiatres puisque leur survie globale à 5 ans neépasse pas 40 % [1,2].

Environ 25 % des enfants atteints de HR-NB et inclusans le protocole HR-NBL-1 SIOPEN avant 2011 ont eu uneéponse insuffisante à la fin du traitement d’induction

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http://dx.doi.org/10.1016/j.oncohp.2014.07.005213-4670/© 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

sans anthracyclines) et ont recu une chimiothérapie deattrapage comprenant des anthracyclines, afin d’obtenirne réponse complète (RC) ou une très bonne réponse

La détection en biologie moléculaire de la maladieésiduelle (MRD) utilisant la reverse transcriptase polyme-ase chain reaction (RT-PCR) pour les transcrits spécifiques

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Lettre à la rédaction

du neuroblastome, tyrosine hydroxylase (TH), paired-likehomeobox 2B (Phox2B) ou doublecortine (DCX) est deplus en plus largement utilisée pour évaluer l’efficacitédu traitement des HR-NB [4,5]. Notre équipe a démontréque la persistance de MRD médullaire après le traitementd’induction est associée à une survie globale diminuée [6]et plus récemment, nous avons pu mettre en évidence que laprésence de MRD détectée par RT-PCR quantitative dans lesprélèvements de cellules souches périphériques (CSP) refletdu statut médullaire post-induction du patient, est un fac-teur péjoratif en terme de survie globale sans tenir comptedu fait que les greffons de CSP aient été réinjectés et/oupurgés [7].

Nous avons étudié de manière prospective la MRDmédullaire et sanguine à chaque étape de traitement duprotocole HR-NBL-1 SIOPEN. Nous rapportons ici les donnéesconcernant l’évaluation moléculaire de l’efficacité de la chi-miothérapie de rattrapage.

Entre janvier 2007 et janvier 2011, les prélèvementsmédullaires et sanguins de 75 enfants traités pour un HR-NBdans 16 centres de la Société francaise des cancers del’enfant (SFCE) et inclus dans le protocole HR-NBL-1 SIOPEN(NCT00030719) ont été envoyés à notre équipe pourévaluation de la MRD moléculaire à différents momentsdu traitement. La décision de réaliser un traitementde rattrapage était prise sur des critères radiologiques(scintigraphie MIBG) et biologiques (cytologie médullaire)selon les critères de l’International Neuroblastoma StagingSystem [8]. Parmi les 75 patients dont les échantillons noussont parvenus, 26 ont recu la chimiothérapie de rattrapageavec anthracyclines (Cures TVD, Topotecan ; Vincristine ;Doxorubicine et/ou cures CAdO, Cyclophosphamide ; Doxo-rubicine ; Vincristine) et pour 9 d’entre eux, nous disposonsdu statut de la MRD médullaire à chaque point de traitement(i.e. au diagnostic, après le traitement d’induction et aprèsle traitement de rattrapage) et de l’information concernantleur survie à 2 ans.

Les analyses de RT-PCR pour les gènes de la TH, dePhox2B et de DCX ont été réalisées dans le service decytogénétique médicale du CHU de Clermont-Ferrand (labo-ratoire accrédité par le SIOPEN Molecular Monitoring Group)selon la technique précédemment décrite [7,9]. L’analysestatistique de nos informations repose sur un test deFisher non paramétrique. Le seuil statistique est établi àp < 0,05.

Pour les 9 patients évaluables, l’âge moyen au diagnosticétait de 61 mois (24—119). Les prélèvements post-inductionont été collectés en moyenne 88 jours (78—93) après lediagnostic, les suivants après 2 à 4 cures de rattrapage,c’est-à-dire 163 jours (138—223) après le diagnostic. Le sta-tut de la maladie en cytologie médullaire, en scintigraphieMIBG et la corrélation avec la maladie résiduelle à chaqueétape du traitement sont exposés dans le Tableau 1. Audiagnostic, tous les patients avaient une scintigraphie hyper-fixante et tous étaient métastatiques à la moelle (saufle patient 7, localisation métastatique osseuse unique). Letraitement d’induction a permis « d’éteindre » une seulescintigraphie sur 9 et de négativer la moelle en cytologie

chez 5 patients sur 8. Le traitement de rattrapage n’a euaucun effet supplémentaire en terme de fixation scintigra-phique mais a fait disparaître la maladie en cytologie chez2 patients.

cN

151

En ce qui concerne la MRD moléculaire, les transcritsH, Phox2B et/ou DCX étaient positifs dans les prélève-ents du diagnostic (sang et moelle) de tous les patients.près le traitement d’induction, 3 patients sur 9 avaientn prélèvement médullaire négatif et 6 sur 9 positif pouru moins 2 des 3 transcrits. Parmi le groupe négatif aulan moléculaire, 1 patient sur 3 a conservé une MRD nonétectable après les cures de rattrapage et 2 sur 3 ont eune réapparition moléculaire de la MRD malgré ce trai-ement. Parmi le groupe ayant une MRD positive aprèsnduction, seul 1 patient sur 6 a négativé ses prélève-ents après les cures de rattrapage tandis que 5 sont

estés positifs. Dans le groupe dont le prélèvement post-nduction était négatif, le traitement de rattrapage nerévient donc pas la réapparition moléculaire de la mala-ie médullaire. En conclusion, 6 patients/9 avaient une MRDositive dans la moelle après le traitement d’inductions. 7/9 après le traitement de rattrapage (p = 0,56). Laurvie à 2 ans n’est pas significativement impactée pare statut de la MRD après le traitement de rattrapagep = 0,95).

iscussion

es anthracyclines ont longtemps fait partie du traitement’induction dans le neuroblastome avec une efficacité qui aoutefois été discutée [10—12]. Or, l’objectif du traitement’induction est d’obtenir une RC ou VGPR clinique, biolo-ique et radiologique avant de procéder à la chimiothérapieaute dose. Cependant, l’éradication de la MRD médullaireors de cette phase de traitement paraît également néces-aire. Plusieurs équipes ont constaté que la persistancee MRD médullaire, détectée par RT-PCR, après le traite-ent d’induction est associée à un mauvais pronostic avec

ne survie globale diminuée [5,6]. L’ajout d’anthracyclinesans les traitements de rattrapage a donc pour objectif’augmenter l’efficacité de la chimiothérapie.

En conclusion, sur cette petite série de patients,’association du traitement de rattrapage avec anthracy-lines ne permet pas « d’éteindre » la scintigraphie MIBG,as plus qu’elle ne permet une meilleure éradication de laRD médullaire par rapport au traitement d’induction sansnthracyclines. Le statut de la MRD médullaire après traite-ent de rattrapage n’a pas plus d’impact pronostique sur la

urvie que le statut de la MRD médullaire post-induction.eci nécessite bien entendu d’être étudié sur une plusrande cohorte de patients.

Nos résultats sont concordants avec les travaux dearaventa et al. qui a démontré que les anthracyclinesnt une efficacité moindre sur une maladie réfractairear rapport à une maladie en rechute [13] ce quieut s’expliquer par le développement de résistance auxraitements [14]. La dernière version du protocole HR-NBL-.5 SIOPEN qui inclut une randomisation entre le traitement’induction de référence sans anthracyclines et un brasvec anthracyclines (N7 modifié) permettra de détermi-er si l’utilisation plus précoce de ces molécules dans leraitement des neuroblastomes de haut risque serait plusfficace.

Les auteurs souhaitent remercier la ligue nationaleontre le cancer de Puy-de-Dôme pour son soutien au projetEUROMAR.

152

Lettre à

la rédaction

Tableau 1 Statut de la maladie en cytologie, en scintigraphie MIBG et maladie résiduelle à chaque étape de traitement.

Au Diagnostic Après Induction Après Rattrapage

Pts CytologieMédullaire

ScintigraphieMIBG

MRDMédullaire(transcrits)

Délai Dgc—fininduction(jours)

CytologieMédullaire

ScintigraphieMIBG

MRDMédullaire(transcrits)

Délai Dgc—finrattrapage(jours)

CytologieMédul-laire

ScintigraphieMIBG

MRDMédullaire(transcrits)

1 + + + 78 — + + 176 — + +2 + + + 93 + + + 152 + + +3 + + + 93 — + + 163 — + +4 + + + 78 + + + 183 — + +5 + + + 88 — + — 146 — + +6 + + + 83 + — + 223 — — +7 — + + 83 — + — 184 — + —8 + + + 90 — + + 138 — + —9 + + + 91 — + + 143 — + +

Transcrits + : au moins un des 3 transcrits étudiés (TH, Phox2B, DCX).

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[

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Lettre à la rédaction

Déclaration d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts enrelation avec cet article.

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F. Chambona,b,c, A. Tchirkovc,d, E. Merlina,b,B. Pereirae, E. Rochettea,b, S. Ducassouf,C. Piguetg, V. Gandemerh, P. Schneider i,

H. Rubie j, J. Kanolda,b,c,∗a Centre régional de cancérologie et thérapie

cellulaire pédiatrique, hôpital Estaing, CHU deClermont-Ferrand, 63003 Clermont-Ferrand,

Franceb Inserm—CIC 501, unité Crèche, 63003

Clermont-Ferrand, Francec Faculté de médecine, Clermont université,

université Clermont 1, 63001 Clermont-Ferrand,France

d EA 4677 ERTICa, service de cytogénétiquemédicale, CHU de Clermont-Ferrand, 63003

Clermont-Ferrand, Francee Unité de biostatistiques, délégation à la

recherche clinique et l’innovation, CHU deClermont-Ferrand, 63001 Clermont-Ferrand,

Francef Unité d’hémato-oncologie pédiatrique, CHU de

Bordeaux, 33076 Bordeaux, Franceg Unité d’hémato-oncologie pédiatrique, CHU de

Limoges, 87042 Limoges, Franceh Unité d’hémato-oncologie pédiatrique, CHU de

Rennes, 35203 Rennes, Francei Unité d’hémato-oncologie pédiatrique, CHU de

Rouen, 76031 Rouen, Francej Unité d’hémato-oncologie pédiatrique, CHU de

Toulouse, 31059 Toulouse, France

∗ Auteur correspondant. Centre régional decancérologie et de thérapie cellulaire pédiatrique,

hôpital Estaing, CHU, BP 69, 1, placeLucie-Aubrac, 63003 Clermont-Ferrand, France.

Adresse e-mail : jkanold@chu-clermontferrand.fr

(J. Kanold)

Recu le 18 avril 2014 ; accepté le 8 juillet 2014Disponible sur Internet le 27 aout 2014