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UNIVERSIDAD DE JAÉN Facultad de Ciencias Experimentales
Trabajo Fin de Grado
La asimetría cerebral en las enfermedades
neurodegenerativas. Enfermedad de
Parkinson.
Alumno: Ana Yolanda Morago Guardia
Julio, 2014
2
UNIVERSIDAD DE JAÉN Facultad de Ciencias Experimentales
GRADO EN BIOLOGÍA
Trabajo Fin de Grado
La asimetría cerebral en las enfermedades
neurodegenerativas. La enfermedad de Parkinson.
Ana Yolanda Morago Guardia
Universidad de Jaén, Julio 2014
3
ÍNDICE
1. RESUMEN / ABSTRACT……………………………………………………………………….4
2. INTRODUCCIÓN……………………………………………………………………..…..……..4
3. ENFERMEDAD DE PARKINSON…………………………………..…………………….…..6
3.1. EPIDEMIOLOGÍA………………………………...………………………………….…….8
3.2. CLÍNICA……………………………………………………...………………………….….9
3.2.1. SÍNTOMAS MOTORES………………………………………………...….……9
3.2.2. ALTERACIONES COGNITIVAS…………………………...………………....10
3.2.3. ALTERACIONES AUTONÓMICAS……………………...………………...…11
3.3. FACTORES DE RIESGO AMBIENTAL……………………………...…………….…..11
3.4. ANATOMÍA PATOLÓGICA……………………………………………………………...14
3.5. DIAGNÓSTICO Y PRONÓSTICO…………………………………..……..…..….…...14
3.5.1. CLÍNICO…………………………………………………………………………15
3.5.2. BIOMARCADORES……………………………………….…………...………16
3.6. TRATAMIENTO…………………………………………………………………………..18
3.7. INVESTIGACIÓN…………………………………………………………………………21
4. ASIMETRÍA CEREBRAL……………………………………………………………………...22
5. ASIMETRÍA CEREBRAL Y ENFERMEDAD DE PARKINSON…………………………..28
5.1. ESTUDIOS HUMANOS…………………………….….…….………...………….…….30
5.2. ESTUDIOS ANIMALES………………………………….…………………………...….32
6. CONCLUSIONES…………………………………………………………..…………….…...33
7. BIBLIOGRAFÍA……………………………………………………….………..………….…...34
4
1. RESUMEN
Este trabajo pretende realizar una revisión de los aspectos más significativos de la
asimetría cerebral y la enfermedad de Parkinson (EP), así como la relación entre ambos
temas. Aunque esta enfermedad está aún siendo investigada desde múltiples enfoques,
en la presente revisión se ha recopilado una amplia información sobre sus posibles
causas, síntomas, epidemiología, anatomía patológica, factores de riesgo, diagnóstico y
tratamiento. De modo particular, se tratará uno de los aspectos más importantes pero
menos estudiados de la EP, es decir, la trascendencia de la asimetría cerebral que
manifiestan éstos pacientes basándonos tanto en estudios realizados en animales como
en humanos.
ABSTRACT
This work is a review of the most important aspects about cerebral asymmetry and
Parkinson’s disease (PD), as well as the relationship between both issues. Although this
disease is still under research, it has been compiled extensive information about its
possible causes, symptoms, epidemiology, pathology, risk factors, diagnosis and
treatment. Particularly, one of the most important but less studied aspects of the disease,
such as the significance of brain asymmetry exhibited by these patients, will be also
discussed according to some studies in animals and humans.
2. INTRODUCCIÓN
La unidad elemental del sistema nervioso (SN) es la neurona. Las enfermedades
neurodegenerativas son provocadas por la progresiva muerte neuronal y la sintomatología
depende de la zona cerebral afectada. La EP es la segunda enfermedad
neurodegenerativa más común después de la enfermedad de Alzheimer, y que afecta a
unos 30 millones de personas en todo el mundo (Benetti y cols, 2012). Se produce por la
muerte neuronal en el mesencéfalo, concretamente en la sustancia negra (Fig.1) y otras
zonas que participan en el control motor como el área ventro-tegmental. Debido a esto,
los individuos afectados por la EP presentan síntomas motores tales como temblor,
rigidez de los músculos esqueléticos, lentitud de los movimientos (bradicinesia), etc.
En concreto, la EP se produce por la muerte de las neuronas dopaminérgicas, que usan la
dopamina (DA) como neurotransmisor. Desde un punto de vista anatómico, se produce
5
por la formación de unos acúmulos citoplasmáticos intraneuronales denominados cuerpos
de Lewy (Fig 2.), que contienen principalmente α-sinucleína, pero también ubiquitina y
otras proteínas (Stefanis, 2012; Yasuda y cols, 2013).
Fig.1. Se muestra la diferencia en la sustancia negra presente en el mesencéfalo
entre una persona sana y otra persona con EP (A.D.A.M. Images).
Fig.2. La imagen muestra un cuerpo de Lewy (señalado por la flecha) dentro del
cuerpo neuronal. La imagen es de la sustancia negra de una persona con EP
idiopática (esporádica). (Fritsch y cols, 2012).
Las neuronas dopaminérgicas proyectan sus axones hacia el sistema dopaminérgico
nigroestriatal, involucrado en el control motor, y el sistema dopaminérgico mesolímbico,
involucrado en la recompensa emocional (Dunnen, 2013).
Debido al déficit dopaminérgico, el principal tratamiento de la EP es la administración de
precursores de la síntesis de dopamina como L-dopa. Aunque también se suministran
agonistas dopaminérgicos o inhibidores de los enzimas que degradan la dopamina. No
obstante, los fármacos no frenan el proceso neurodegenerativo por lo que se están
investigando nuevas estrategias terapéuticas para complementar a las existentes y poder,
6
así, mejorar la calidad de vida de los individuos con Parkinson (Rangasamy y cols, 2010;
Volkmann y cols, 2013).
3. ENFERMEDAD DE PARKINSON
La EP es una enfermedad neurodegenerativa cuya causa es desconocida. Esta
enfermedad es compleja porque, además de producir un deterioro en las funciones
motoras, también produce alteraciones en el comportamiento, en los procesos cognitivos
y en definitiva, en la generalidad de las funciones diarias del paciente.
Se ha demostrado que hay varios factores interrelacionados (Fig.3) que contribuyen a la
patogénesis de la EP como los procesos celulares autónomos (autofagia, disfunción
lisosomal y disfunción mitocondrial) o procesos celulares no-autónomos (transmisión
trans-sináptica de proteínas anormales, neuroinflamación y pérdida de soporte trófico)
(Hirsch y cols, 2013).
Los procesos celulares autónomos son:
- La autofagia es el proceso por el que las neuronas hacen frente a las proteínas
anormales. En el caso de la EP, la proteína clave es la α-sinucleína que es el principal
factor de riesgo genético que produce la EP idiopática debido a un aumento en los niveles
de proteína anormal ya sea por duplicaciones, triplicaciones o por formas mutadas. Esto
aparece cuando se alteran los procesos normales del sistema lisosomal y del sistema
ubiquitina-proteosoma. La alteración de cualquiera de los dos sistemas o su saturación
por sinucleína anormal, lleva a la acumulación de α-sinucleína, lo cual da lugar como
consecuencia a la formación de cuerpos de Lewy (Bezard y cols, 2013).
- En la disfunción lisosomal se producen anormalidades en el gen GBA que produce la
enzima glucocerebrosidasa (GCasa). Mutaciones de GBA en homocigosis o heterocigosis
causan la enfermedad de Gaucher, además se sabe que GCasa está involucrada en el
funcionamiento lisosomal normal y la interacción entre dicha enzima y la α-sinucleína.
Recientemente se ha visto que, en la sustancia negra, la actividad enzimática de la
GCasa se reduce un 58% en los pacientes que presentan una mutación heterocigótica de
GBA, sin embargo, en los casos de EP idiopática, la actividad de la GCasa es menor
(33%) (Gegg y cols, 2012).
7
- En la disfunción mitocondrial la causa más evidente que influye en la producción de la
EP son las toxinas mitocondriales (Langston y cols, 1983). Por otro lado, se ha
demostrado que las neuronas dopaminérgicas nigro-estriatales necesitan mucha energía
ya que establecen una gran cantidad de sinapsis, lo que las hace vulnerables a cualquier
proceso que afecte a la función mitocondrial. Esta demanda metabólica podría
relacionarse con la vulnerabilidad selectiva de neuronas degeneradas por α-sinucelína
(Bolam y Pissadaki, 2012).
El factor de transcripción PGC1α tiene una gran importancia en el movimiento de energía
mitocondrial y se ha asociado con el riesgo de padecer EP porque está implicado en la
disfunción mitocondrial. No obstante, la sobre-expresión de PGC1α puede proteger contra
las toxinas inductoras de parkinsonismo (Shin y cols, 2011; Zheng y cols, 2010). Además,
existe una evidencia de la relación entre la expresión de PGC1α, la acumulación de α-
sinucleína y la disfunción mitocondrial. En otro estudio vincularon la función de los
microtúbulos normales, los microtúbulos fosforilados por tau y LRRK-2, la α-sinucleína y el
transporte mitocondrial (Arduíno y cols, 2012; Chinta y cols, 2010).
La inhibición de la actividad de la enzima GCasa produce efectos negativos sobre la
función mitocondrial y hace que se acumule α-sinucleína. También hay un efecto negativo
bidireccional mediado por la actividad lisosomal entre la α-sinucleína y la GCasa (Yap y
cols, 2013).
Los procesos celulares no-autónomos:
- Transmisión trans-sináptica de proteínas anormales: la α-sinucleína puede ser
transferida de una neurona a otra y, si hay disfunción lisosomal, esa transmisión aumenta
(Alvarez-Erviti y cols, 2011).
- La inflamación es una parte importante de la patogénesis ya que se ha sugerido una
menor incidencia de EP en sujetos que hayan sido tratados con antinflamatorios no
esteroideos (AINEs). Existe una relación entre los antígenos leucocitarios humanos (HLA)
y el riesgo de EP, y el riesgo de EP asociado a las vías inflamatorias independientes de
HLA. Además, las neuronas dañadas provocan la activación microglial y, como
consecuencia, la liberación de TNF-α e IL1-β, lo que puede provocar un mayor daño
neuronal (Collins y cols, 2012).
8
- La progresión de la EP puede estar relacionada con la pérdida de factores neurotróficos,
haya o no haya cuerpos de Lewy. Las proteínas bloqueadoras de calcio, enzimas
antioxidantes y factores anti-apoptóticos son regulados por factores neurotróficos,
protegiéndonos contra la neurotoxicidad (Rangasamy y cols, 2010).
Fig.3. Este diagrama muestra de forma esquemática los factores interrelacionados
que colaboran en la patogénesis de la enfermedad de Parkinson.
3.1 Epidemiología
La prevalencia y tasas de EP varían según el criterio utilizado. Aun así, una revisión sobre
la epidemiología de esta enfermedad halla una tasa de prevalencia de un 1% en personas
de 60 años o más, aumentándose esta tasa con la edad hasta un 4% (De Lau y Breteler,
2006; De Rijk y cols, 1997; Wright y cols, 2010).
Por otro lado, Wright y cols (2010) demostraron que las personas de color y los asiáticos
tienen una prevalencia de un 50% menor que los blancos de desarrollar la EP. Asimismo,
se vio una mayor incidencia en la costa noroeste y medio oeste de EEUU, lo cual se
atribuyó a la alta exposición industrial y agrícola de estas regiones (Wright y cols, 2010).
Además, se ha descrito que la EP es más común en hombres que en mujeres debido a la
diferencia en los niveles de estrógenos, siendo éstos neuroprotectores contra la
degeneración de la DA en las zonas nigroestriatales, concretamente, el precursor de
andrógenos y estrógenos, la dehidroepiandrosterona (DHEA), tiene una influencia
significativa en la neurotransmisión dopaminérgica (Bourque y cols, 2009; Liu y cols,
2011; Sánchez y cols, 2010).
9
En las próximas décadas se espera que la prevalencia se duplique en las zonas más
pobladas debido al aumento del envejecimiento de la población, lo que hace que esta
enfermedad se esté convirtiendo en una gran preocupación en muchos países y, por
tanto, el diagnóstico temprano, la prevención y el tratamiento precoz de la EP son
esenciales.
3.2 Clínica
La ruptura de los circuitos estriado-tálamo-cortical y córtico-cortical está involucrada en la
explicación de la variedad de síntomas y la progresión de la patología de la EP (Braak y
cols, 2004).
Uno de los problemas que puede presentar la EP es que manifiesta un inicio engañoso
debido a que los afectados relacionan los síntomas (Fig.4) como algo normal en el
envejecimiento y que, además, su progresión es inevitable (Jankovic y Kapadia, 2001). No
obstante, al ser una enfermedad progresiva, presenta un periodo presintomático donde
comienza el proceso patológico, pero los síntomas motores aún no están presentes. La
identificación de esta etapa es fundamental para el desarrollo y la aplicación de la terapia
neuroprotectora (Becker y cols, 2002).
3.2.1. Síntomas motores
Los síntomas motores están relacionados con la pérdida de neuronas dopaminérgicas,
manifestándose cuando esa pérdida neuronal reduce en un 70-80% la producción de DA
(Bernheimer y cols, 1973). Es decir, la disminución asimétrica de la DA,
fundamentalmente en la sustancia negra, causa los síntomas motores asimétricos
tempranos de la EP (Kempster y cols, 1989).
Los primeros síntomas que se manifiestan son temblores en reposo, que se vuelven
menos visibles con los movimientos voluntarios, y sensación de debilidad en zonas
concretas, principalmente, en brazos y manos. Pero aparte del temblor, también tenemos
síntomas motores como rigidez, bradicinesia, caminar arrastrando los pies e inestabilidad
de la postura. Todos estos síntomas se manifiestan inicialmente de forma unilateral y
están determinados por la asimetría cerebral en el contenido de DA (Tanner y cols, 2009).
La progresión de la enfermedad es muy variable de unos pacientes a otros. Factores
pronósticos negativos asociados a un rápido deterioro podrían ser una alteración cognitiva
10
temprana, la edad avanzada y la ausencia de temblor al inicio de la aparición de otros
síntomas de la enfermedad (Alves y cols, 2005; Marras y cols, 2002).
3.2.2. Alteraciones cognitivas
La asimetría en el contenido estriatal de DA es la responsable de la asimetría en los
circuitos neuronales de los ganglios basales y áreas corticales de los que dependen las
capacidades cognitivas (Middleton y Strick, 2000a; Middleton y Strick, 2000b).
Los cambios neuropsicológicos son difíciles de evaluar al inicio de la EP. Algunas de las
funciones de este ámbito afectadas son: toma de decisiones, resolución de problemas,
capacidad de atención o memoria y, clínicamente, se puede expresar como dificultades
para realizar las actividades diarias. Otro síntoma precoz de la EP es el deterioro de la
función visuo-espacial provocado por la reducción unilateral de la DA ya que ésta da lugar
a consecuencias en las proyecciones corticales de los ganglios basales, mientras que un
deterioro en la memoria se detecta posteriormente conforme avanza la enfermedad
(Clower y cols, 2005; Zgaljardic y cols, 2006). En este sentido, la Academia Americana de
Neurología (AAN), sugiere realizar un examen del estado mental para visualizar el estado
global de la función cognitiva en la EP. Crum y cols. (1993) publicaron las normas que
debían seguirse para el análisis de la función cognitiva en el paciente con EP.
Por otro lado, entre el 30 y el 50% de las personas afectadas por la EP desarrollan
eventualmente demencia, cuyo diagnóstico en la EP es difícil debido a que la enfermedad
de Alzheimer, la demencia con presencia de cuerpos de Lewy y la demencia en la EP
tienen características similares (Geldmacher, 2004).
Personas con EP que no presenten demencia, según un estudio, pueden presentar
síntomas neuropsiquiátricos como depresión, ansiedad, apatía o irritabilidad (Bronnick y
cols, 2005).
Asimismo, en esta enfermedad también son comunes los trastornos del sueño entre los
que encontramos insomnio, pesadillas y excesiva somnolencia diurna. La causa de esto
es desconocida, pero se ha planteado una hipótesis que sugiere que la reducción de DA
promueve la interrupción del sueño en personas con EP por lo que se ha propuesto que
ésta enfermedad y los trastornos del sueño podrían estar relacionados. Además de esto,
el síndrome de piernas inquietas, la nicturia, los estimulantes que incluyen en su
composición los medicamentos para la EP, la ansiedad, la movilidad reducida o la
11
reducción de la actividad o ejercicio también contribuyen a los trastornos del sueño
(Kumar y cols, 2002; Lai y Siegel, 2003; Mehta y cols, 2008). También se ha propuesto
que las alucinaciones y la somnolencia durante el día pueden estar relacionadas con los
cambios neuronales del hemisferio derecho ya que, éste, está implicado en la generación
y control de las imágenes visuales, excitación y vigilancia (Middleton y Strick, 2000b).
3.2.3. Alteraciones autonómicas
La EP se caracteriza por síntomas relacionados con la disfunción del sistema nervioso
autónomo a causa de la destrucción de un número significativo de neuronas
dopaminérgicas como, por ejemplo, estreñimiento, frecuencia urinaria, nicturia, sudoración
anormal, disfunción eréctil, tirantez vaginal e hipotensión ortostática. Además, otro
síntoma de la EP es el deterioro olfativo (hiposmia). Un estudio demostró que el 97% de
las personas con un diagnóstico clínico de EP presentaban déficits olfatorios. También
puede verse afectado el sentido del gusto (Breen y Drutyte, 2013; Haehner y cols, 2009;
Ponsen y cols, 2009).
Fig.4. Este esquema representa los síntomas más llamativos de la enfermedad de Parkinson.
3.3 Factores de riesgo ambiental
Hay evidencias de que los pesticidas aumentan el riesgo de padecer EP y, en menor
medida, también hay evidencias de un mayor riesgo de padecer EP por un consumo alto
de leche en hombres, un alto consumo de hierro, anemia crónica y por un traumatismo
12
craneoencefálico grave. En cambio, parece haber un menor riesgo de padecer EP
asociado a hiperuricema, tabaco, café y té, consumo de vitamina E, alcohol, AINES o el
ejercicio físico vigoroso. Algunos de estos factores, que serán detallados a continuación,
pueden actuar desde etapas tempranas de la vida o interaccionar con otros factores en
relación a producir parkinsonismo (Fig.5).
Los pesticidas inducen degeneración de las neuronas dopaminérgicas (Campdelacreu,
2012). La exposición a pesticidas, trabajar en agricultura, herbicidas o vivir en medio rural
se ha asociado con el riesgo de EP, sin embargo, no se puede afirmar que sean factores
independientes ya que suelen ir asociados al uso de pesticidas (Wirdefeldt y cols, 2011).
Además, no se conoce con certeza el mecanismo de acción debido a que los modelos
animales no presentan las mismas condiciones de dosis y rutas de administración que las
personas expuestas a los pesticidas (Campdelacreu, 2012).
Por otro lado, los metales participan en la muerte neuronal, por ello, los individuos con
Parkinson presentan mayores niveles de hierro, cobre y zinc en la sustancia negra. Sin
embargo, no hay evidencias claras que demuestren que trabajar con metales o beber
agua que contenga una mínima cantidad de aluminio, esté relacionada con padecer EP
(Wirdefeldt y cols, 2011).
Asimismo, se ha observado que el consumo de leche en hombres conlleva un mayor
riesgo de EP, pero esto no se cumple con otros lácteos y se desconoce el motivo. Por otro
lado, parece haber indicios de un menor riesgo de padecer la enfermedad con un
aumento en la ingesta de vitamina E y, un mayor riesgo, con el consumo alto de hierro
(Wirdefeldt y cols, 2011).
El tabaco es el factor que ha mostrado una asociación más consistente en relación al
riesgo de padecer EP, siendo menor en fumadores activos debido a que la nicotina
estimula a las neuronas dopaminérgicas, inhibiendo la formación de fibrillas de α-
sinucleína. Además, casi todos los estudios realizados han mostrado que el café y el té
presentan un efecto protector frente a la EP. Del mismo modo, en modelos animales de
EP, en los que se han administrado AINEs, se ha observado que protegen de la pérdida
neuronal inducida por el neurotóxico 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP)
(Wirdefeldt y cols, 2011).
13
Un menor riesgo o una progresión lenta de la EP parecen estar asociados con la
hiperuricemia. Aunque en algunos estudios se observó un menor riesgo en hombres que
realizaban ejercicio vigoroso, no está definitivamente clara la asociación entre el ejercicio
y la EP (Wirdefeldt y cols, 2011).
Algunos estudios han mostrado que los individuos que han padecido un traumatismo
craneoencefálico tienen un mayor riesgo de desarrollar la EP, así como su aparición
precoz (Wirdefeldt y cols, 2011).
Hay factores ambientales que pueden afectar desde los primeros años de vida o durante
el embarazo, como se ha visto en modelos animales experimentales. Las toxinas pueden
causar daños estáticos o progresivos y las infecciones intrauterinas pueden afectar al
desarrollo de las neuronas dopaminérgicas del feto. Además, tanto los factores genéticos
como los factores ambientales compartidos, pueden aumentar el riesgo de desarrollar la
EP intrafamiliar (De la Fuente-Fernández y Calne, 2001; Logroscino, 2005).
El interés por los pesticidas como factor de riesgo para la EP es alto. En un análisis de
diferentes estudios realizados en América del Norte, Europa y Asia, se observó que 17 de
19 de esos estudios tenían una asociación positiva entre la exposición a pesticidas y la
EP (Priyadarshi y cols, 2000).
Fig.5. Gráfico recopilatorio de los principales factores que pueden influir en el riesgo de EP.
14
3.4. Anatomía patológica
En estudios anatomo-patológicos se observa que el cuerpo estriado es aparentemente
normal aunque haya una pérdida neuronal en la sustancia negra de cerebros postmorten
de pacientes con EP. Además, como ya se ha mencionado, los cuerpos de Lewy son
pequeñas estructuras típicas en esta enfermedad y están constituidos principalmente por
α-sinucleína y ubiquitina. Estas estructuras pueden ser el resultado de la acumulación y
retención de proteínas que no han sido correctamente metabolizadas (Johnston y cols,
1998).
El temblor es un movimiento involuntario que entra dentro del grupo de trastornos del
movimiento hipercinético. Este trastorno se explica por una alteración en los ganglios
basales, aunque también hay que tener en cuenta que las perturbaciones fuera de estos
ganglios también pueden producir dicho trastorno del movimiento. Incluso, algunas de
esas perturbaciones pueden ser causadas por los efectos secundarios de algunos
medicamentos (Reich, 2010).
Los ganglios basales incluyen el estriado (núcleos caudado y putamen), el globo pálido,
el núcleo subtalámico y la sustancia negra, los cuales están interrelacionados entre sí a
través de circuitos. El núcleo estriado es la entrada más importante a los ganglios basales
y, él mismo, recibe la entrada de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra
principalmente (Dunnen, 2013).
En la neuropatología relacionada con el temblor podemos encontrar estudios de imagen
por tomografía por emisión de positrones (PET) en los que se muestra un incremento del
flujo sanguíneo en la corteza cerebelosa, como en el caso de la EP. No obstante, el que la
hiperactividad del cerebelo sea o no una causa del temblor está aún debatiéndose
(Boecker y Brooks, 1998; Schuurman y cols, 2000). El temblor esencial es la forma más
común de temblor, que se presenta como una enfermedad progresiva que tiene como
signo un temblor cinético de los brazos, mientras que el temblor de la EP es,
principalmente, un temblor en reposo (Benito-León, 2008).
3.5. Diagnóstico y pronóstico
Para diagnosticar una EP clásica se usan los criterios descritos en el apartado 3.2. Sin
embargo, distinguir la EP de otras patologías asociadas (parkinsonismos) puede ser
bastante complicado. Los síntomas que apoyan el diagnóstico de un síndrome
15
parkinsoniano, según el Comité de Consenso de AAN, pueden ser por una mala
respuesta y poca eficacia de la L-dopa, manifestaciones motoras simétricas con rápida
progresión, ausencia de temblores, disautonomía y poca atrofia del olfato (Rojo y cols,
2006).
También se han desarrollado investigaciones para predecir la progresión de la
enfermedad, Suchowersky y cols. (2006) mostraron que una mayor rapidez en la
progresión de la EP podía predecirse ante el inicio de los síntomas como rigidez o
bradicinesia a una edad avanzada y por una disminución de la respuesta de dopamina.
Es difícil establecer un criterio único que abarque todos los estadios o posibilidades de
esta enfermedad, donde el diagnóstico depende de la habilidad y conocimiento del
médico (Bhidayasiri y Reichmann, 2013). Sin embargo, en la etapa clínica inicial, hay
varios síntomas motores y no motores que pueden ser identificados años antes del
diagnóstico definitivo como son, por ejemplo, depresión, disfunción olfativa, cambios en la
escritura o el habla o la disminución de movilidad en los brazos (Becker y cols, 2002).
Molochnikov y cols. (2012) proponen el diagnóstico temprano de la EP mediante la
expresión de cinco genes en muestras sanguíneas. Así mismo, Granov y cols (2012)
proponen las técnicas de neuroimagen (resonancia magnética, PET, tomografía
computarizada de emisión monofotónica (SPECT) para analizar el diagnóstico,
diagnóstico diferencial y evaluación del tratamiento del enfermedades del sistema
nervioso central (SNC), permitiendo que el diagnóstico clínico de personas con EP con
deterioro cognitivo pueda apoyarse en esta vía.
Por otro lado, la sonografía transcraneal (TCS) y la difusión de resonancia magnética
(DTI) pueden usarse para demostrar anormalidades en el mesencéfalo o sustancia negra,
mientras que las técnicas de imagen PET y SPECT se pueden emplear para demostrar la
difusión en la neurotransmisión dopaminérgica (Sharma y cols, 2013).
3.5.1. Clínico
Uno de los aspectos o criterios en los que nos basamos para el diagnóstico de esta
enfermedad es la asimetría, puesto que la EP tiene un inicio y participación unilateral, así
como la perseverancia de dicha asimetría. La falta de asimetría podría caracterizar
parkinsonismos atípicos (Gómez-Esteban y cols, 2010).
16
Ansari y Johnson (1975), observaron que una de las anomalías tempranas en la EP era la
hiposmia (Haehner y cols, 2007), pudiendo ser un signo más frecuente que el temblor
(Hawkes, 2003).
Por otro lado, cada vez se usan más las técnicas de genética molecular (proteómica,
metabolómica y transcripción) para la evaluación de sangre, líquido cefalorraquídeo y
neuroimagen para intentar progresar en el diagnóstico y manejo clínico de la EP (Altar y
cols, 2009; Marek y cols, 2011).
3.5.2. Biomarcadores:
Los biomarcadores (Fig.8) son indicadores del estado de una enfermedad u organismo y
pueden ser utilizados para evaluar el progreso de una enfermedad o los efectos de un
tratamiento. Además facilitan la prevención y el diagnóstico precoz de la enfermedad, así
como la detección de la epidemiología, el desarrollo de fármacos y la respuesta al
tratamiento.
Los biomarcadores pueden clasificarse en moleculares y de imagen (TAC, PET, SPECT y
MRI), entendiéndose por biomarcador molecular aquel que tiene propiedades biofísicas y
que puede medirse en muestras biológicas (suero, plasma, biopsia, etc). Además,
dependiendo del tipo de información pueden clasificarse en clínicos, bioquímicos,
genéticos, proteómicos o de neuroimagen y son importantes para el diagnóstico,
pronóstico y tratamiento de la EP (Sharma y cols, 2013). Por otro lado, Gerlach y cols.
(2012), han propuesto que un biomarcador debe estar vinculado a las características de la
neuropatología y a los mecanismos que promueven la neurodegeneración de la EP, debe
tener relación con la progresión de la enfermedad y debe confirmarse al menos por dos
investigadores independientes. Aparte de esto, un biomarcador debe ser no invasivo y de
fácil uso.
Actualmente, la EP no puede prevenirse por ningún biomarcador conocido debido a la
dificultad de hacer un diagnóstico preciso y de distinguir a la EP de otros parkinsonismos.
Pero con los recientes avances en diagnóstico (biomarcadores moleculares, pruebas
genéticas y técnicas de imagen) podrían mejorarse los aspectos clínicos de esta
enfermedad, siendo prometedores para la detección precoz de EP una combinación de
marcadores genéticos y biológicos (Waragai y cols, 2013).
17
En concreto, los biomarcadores para la EP pueden dividirse en clínicos, morfológicos,
bioquímicos, biofísicos, fisiológicos, genéticos, inmunológicos y patológicos (Sharma y
cols, 2013). También hay marcadores preclínicos que pueden jugar un papel importante
en el diagnóstico temprano de la enfermedad, como por ejemplo, el biomarcador de
hiperecogenicidad de la sustancia negra (SN+) que podría ser un marcador fiable según el
estudio realizado por Liepelt-Scarfone y cols. (2011).
Quizá los marcadores clínicos sean los más llamativos, puesto que abarcan los síntomas
típicos ya mencionados anteriormente: temblor, rigidez muscular e irregularidad en la
postura, bradicinesia, discinesia, nicturia, alteración del sueño, hiposmia, deterioro visu-
espcial, déficits neuroconducturales (depresión, demencia,..), etc. (Becker y cols, 2002;
Sharma y cols, 2013).
Entre los marcadores patológicos podemos encontrar α-sinucleína, la formación de
cuerpos de Lewy, la pérdida dopaminérgica nigroestriatal y la acumulación de hierro
(Martí y Tolosa, 2013).
También se ha propuesto a la serotonina como un biomarcador de la EP dado que la
pérdida en la inervación de las neuronas serotoninérgicas parece desempeñar un papel
importante en la depresión (Guttman y cols, 2007). Y DJ-1 en sangre puede ser
considerado un biomarcador para la fase tardía de la enfermedad (Lin y cols, 2012). Así
mismo, Morgan y cols. (2010) identificaron algunos biomarcadores potenciales que
podrían ayudar al diagnóstico diferencial de la EP y el seguimiento de la enfermedad.
Otra opción podrían ser las citoquinas. Litteljohn y Hayley (2012) sugirieron que, estos
factores, podrían tener un gran potencial como biomarcadores serológicos en la EP,
cuyas aplicaciones irían desde el diagnóstico precoz, pronóstico y el descubrimiento de
nuevos fármacos.
A pesar de todo esto, un solo biomarcador puede no ser suficiente para alcanzar la
sensibilidad y especificidad necesaria debido a que la EP es una enfermedad con una
patología muy heterogénea y, además, comparte algunos de sus factores con otras
enfermedades neurodegenerativas. Por ello, la búsqueda y el desarrollo de
biomarcadores eficaces y específicos para el diagnóstico de la EP aún está en proceso de
investigación, usando también nuevos enfoques de proteómica, metabolómica y
transcripción (Shtilbans y Henchcliffe, 2012).
18
Fig.8. Este esquema muestra la variabilidad de biomarcadores que pueden ser útiles y
ayudar a esclarecer algunos de los campos de la EP.
3.6. Tratamiento
Para el tratamiento sintomático la administración de L-dopa, junto con carbidopa (Pahwa
y cols, 2006), es el agente más eficaz para mejorar la calidad de vida de los individuos
con EP, pero también conlleva complicaciones a largo plazo. Además de la L-dopa
también se usan inhibidores de MAO-B (monoamino oxidasa B) y agonistas de DA
(Volkmann y cols, 2013), siendo los más eficaces la entacapona y rasagilina (Pahwa y
cols, 2006).
Para el tratamiento de la EP (Fig. 9) avanzada existen tres opciones que deben ser
administradas a un paciente tras haber analizado los beneficios y perjuicios que puede
producirle a dicho paciente. Estas opciones de tratamiento son: la apomorfina, la
estimulación cerebral profunda (DBS) y la infusión de levodopa intrayeyunal (Volkmann y
cols, 2013).
El uso de DBS con neurocirugía funcional mejora la calidad de vida y controla los
síntomas tras dos años de tratamiento en pacientes con una duración media de 7.5 años
de enfermedad. También se ha sugerido que los beneficios se mantienen a largo plazo,
19
sin embargo, está aún por ver el impacto sobre el control de los síntomas que produce
este tratamiento a largo plazo (Gervais-Bernard y cols, 2009). La técnica DBS consiste en
implantar un electrodo, que dará estimulación eléctrica continua, en el núcleo subtalámico,
o en el núcleo ventral intermedio (Fig.6). Este método está indicado para pacientes que no
han mejorado tras someterse a los fármacos, que no presenten parkinsonismos y que
estén en una etapa medía o tardía de la enfermedad. Además, Pahwa y cols (2006)
concluyeron que la DBS en el núcleo subtalámico reduce la discinesia y la dependencia a
los medicamentos y mejora la función motora.
Fig.6. Esta imagen representa la técnica DBS, donde podemos ver, a la derecha,
donde estaría el electrodo para la estimulación en dos zonas de las mencionadas:
núcleo subtalámico y globo pálido.
Por otro lado, para intentar mejorar los efectos del uso crónico de L-dopa y como
complemento de la terapia sintomática, se ha considerado el uso de safinamida (un
inhibidor de la MAO) como neuroprotector (Schapira y cols, 2013).
En cuanto al tratamiento de los trastornos del sueño se usan benzodiacepinas que
proporcionan un alivio temporal. Sin embargo, necesitan una gran vigilancia porque su
abuso agrava el deterioro cognitivo (Lai y Siegel, 2003). Algunos ensayos indican que la
20
melatonina y agentes melatoninérgicos también son útiles para este trastorno (Srinivasan
y cols, 2011).
Aunque el tratamiento sintomático está en continuo desarrollo no pasa lo mismo con los
síntomas motores (temblores, inestabilidad en la postura, etc.). Así mismo, los
tratamientos para los síntomas no motores también son insuficientes como el referente a
la alteración cognitiva y demencia, ya que complican las etapas avanzadas de la EP
(Seppi y cols, 2011).
En el tratamiento de procesos neurodegenerativos se ha visto, tras diversos ensayos, que
ni el coenzima Q10 ni el compuesto “cogane” (PYM50028) presentan beneficios en la EP.
Así mismo, se demostró que la rasagilina tampoco tiene un efecto neuroprotector aunque
en principio se pensó que sí. Por el contrario, hay estudios que sugieren que el litio tiene
propiedades neuroprotectoras y podría ser útil en el tratamiento de la EP y otras
enfermedades neurodegenerativas, ya que tiene una acción anti-apoptótica (Luo, 2010).
Obstáculos en el desarrollo de una adecuada terapia neuroprotectora incluyen por
ejemplo: El desconocimiento de la causa real de muerte celular en la EP, la ausencia de
un modelo animal adecuado que refleje con precisión la etiopatogenia de la EP, la
patología debida a la falta de DA o al déficit de otros factores y que refleje su progresión
crónica, o también la determinación de una correcta dosis en los tratamientos utilizados
en los ensayos clínicos (Olanow y cols, 2008).
Las neuronas nigroestriatales demandan altas cantidades de energía, tanto para la
sinapsis como para sus funciones dependientes de los canales de calcio. Una evidencia
epidemiológica sugiere un menor riesgo de EP en los individuos que toman antagonistas
de canales de calcio, en concreto, aquellos que toman isradipina (Simuni y cols, 2010).
Por otro lado, en el tratamiento para la depresión en la EP no se recomienda amitriptilina
por sus propiedades anticolinérgicas que pueden influir en las terapias dopaminérgicas.
Para la ansiedad se pueden administrar benzodiacepinas (como alprazolam, lorazepam o
diazepam), pero tienen el problema de la posibilidad de no ser tolerados, producir
confusión, empeorar el rendimiento motor o crear dependencia. Para el tratamiento de la
psicosis podemos usar clozapina y para los síntomas de la demencia, colinesterasa
(Suchowersky y cols, 2006).
21
Fig.9. Con esta imagen se muestran los tratamientos más significativos de la EP.
3.7. Investigación
Uno de los objetivos principales de las investigaciones son las terapias neuroprotectoras
para el tratamiento de la EP puesto que, a día de hoy, no contamos con una estrategia
efectiva que pueda usarse (Sharma y cols, 2013).
En Londres y Francia se está investigando si la administración de un quelante de hierro
(deferiprona), que reduce los niveles de dicho elemento en la sustancia negra,
beneficiaría a los pacientes de EP. Así mismo, en Estados Unidos, se están desarrollando
ensayos pilotos de un inhibidor de la MPO (mieloperoxidasa), la cual está implicada en el
proceso inflamatorio de la enfermedad. Por otro lado, también están los agonistas de
GLP-1, ya que parece haber relación entre la EP y la diabetes. Estos fármacos parecen
tener efectos neuroprotectores y neurorestaurativos en varios modelos animales, por lo
que se está evaluando el agonista de GLP-1 para usarlo como tratamiento neuroprotector
en esta enfermedad (Aviles-Olmos y cols, 2013; Choi y cols,2005).
Uno de los desafíos de la administración periférica es si el factor terapéutico puede
atravesar la barrera hematoencefálica para poder llevar a cabo su mecanismo de acción.
Para ello, podrían usarse nano-vesículas endógenas (exosomas) que pudieran ser
Eliminado:
22
transportadas por el ARN y las proteínas de transporte. Esto podría ser de utilidad en
pacientes con formas monogénicas de EP con toxicidad, como el LRRK2 que es un gen
que codifica la proteína llamada dardarina (con función kinasa, rica en leucina y con
repeticiones aminoacídicas de serina/treonina), o para los inhibidores de α-sinucleína (Liu
y Dluzen, 2007).
Otras investigaciones en proceso son el uso de un análogo del factor neurotrófico
derivado de una línea celular glial (GDNF), neurturina, con el objetivo de proporcionar
apoyo trófico sostenido, el uso del trasplante de células para combatir el déficit de células
dopaminérgicas en las fases tempranas de la EP (Marks y cols, 2010).
Aun así es necesario seguir investigando y realizar más estudios para establecer el
diagnóstico de la enfermedad a través de biomarcadores, esclarecer la etiología y
fisiopatología y desarrollar estrategias neuroprotectoras. Por ello, la Fundación Michael J.
Fox patrocina un estudio clínico internacional de 5 años de duración para identificar
biomarcadores de progresión de la EP para intentar conocer la causa de la enfermedad y
aumentar la probabilidad de éxito en las terapias para la EP (Marek y cols, 2011).
Otras áreas, como la metabolómica, se están convirtiendo en una vía importante de
investigación de la EP dada la dificultad para identificar biomarcadores para esta
enfermedad. Además, con ayuda de herramientas bioinformáticas se pueden mapear las
modificaciones de algunas rutas bioquímicas (Sharma y cols, 2013).
4. ASIMETRÍA CEREBRAL
La asimetría cerebral se refiere a las diferencias anatómicas, funcionales y bioquímicas
presentes entre los dos hemisferios del cerebro. Estas diferencias han sido estudiadas
ampliamente, pero la unión de estos tres aspectos sobre la asimetría cerebral no está
completamente resuelta (Toga y Thompson, 2003).
La asimetría es una característica de los sistemas biológicos, ya que las moléculas y las
partículas de las células también son asimétricas así como muchos organismos
unicelulares (Hellige, 1993). De hecho, esta asimetría comienza en la fase de gastrulación
del desarrollo, donde la lateralización puede verse afectada por factores ambientales
como corrientes eléctricas o campos magnéticos (Vandenberg y Levin, 2010). Esta
organización asimétrica del cerebro es el resultado de una adaptación evolutiva, de
23
hecho, el cerebro es intrínsecamente asimétrico puesto que las funciones que lleva a
cabo se organizan de manera asimétrica en ambos hemisferios. Este desequilibrio entre
hemisferios ha dado lugar a especulaciones referentes a que éste, puede dar lugar a
neuropatologías (Rangasamy y cols, 2010).
Aunque siempre hemos sido conscientes de las diferencias entre una mitad y otra del
cuerpo (Fig.7.) (por ejemplo, más fuerza en un brazo que en otro), estas diferencias, no
habían sido relacionadas con la lateralidad funcional del cerebro hasta que Broca y
Wernicke asociaron la función del lenguaje a un área de uno de los hemisferios, el
izquierdo, al ver que en cerebros post-mortem de pacientes con desórdenes del lenguaje
presentaban mayores lesiones en dicho lado y, además, la mayoría de esos pacientes
eran diestros, por lo que se asoció a las personas diestras con una mayor dominancia del
hemisferio izquierdo. Es decir, la lateralidad motora es el caso más llamativo de la
asimetría funcional ya que el control de la motilidad se encuentra en el lado contralateral
al que nos referimos. Asimismo, Broca fue el primero en decir que una lesión en el
hemisferio izquierdo produce una perturbación en el lenguaje, concretamente en la
circunvolución frontal de la corteza cerebral (área de Broca) y si la lesión se produce en el
hemisferio derecho, raras veces ocasiona alteraciones en el lenguaje. Este autor describe
la afasia motora (dificultad de expresión). Por otro lado, Wernicke, describe la afasia
sensorial (déficit de comprensión) que se produce por lesiones en la parte posterosuperior
del lóbulo temporal izquierdo (área de Wernicke). Por ello, la función del lenguaje se
relaciona principalmente con el hemisferio izquierdo. Posteriormente, al hemisferio
izquierdo también se le asoció la función de la percepción y producción de secuencias. En
un estudio se observó que si se lesionan ciertas zonas de dicho hemisferio se producen
apraxias. Esta patología consiste en la incapacidad de realizar movimientos aprendidos
en forma de secuencias, pero estos pacientes sí pueden copiar posiciones estáticas.
Mientras, el hemisferio derecho, se encarga de la capacidad visuoespacial, produciéndose
diferentes perturbaciones en el reconocimiento y orientación espacial (agnosias). No
obstante, parece que algunos aspectos son “compartidos” por ambos hemisferios como,
por ejemplo, la percepción musical ya que el hemisferio izquierdo parece encargarse del
ritmo, mientras que, el hemisferio derecho lo hace de la melodía, tono, timbre y armonía
(Broca, 1865; Geschwind y Levitsky, 1968; Springer y Deutsch, 1981; Wernicke, 1984).
24
Fig.7.Con este diagrama pretendo poner de manifiesto, a simple vista, algunas de las diferencias
que existen entre los hemisferios cerebrales.
Como he mencionado anteriormente, la relación entre una asimetría funcional, anatómica
y neuroquímica no está clara, aunque sí existen casos puntuales. Algunos ejemplos son:
Oke y cols (1978) describió que los niveles de noradrenalina no estaban igualmente
distribuidos en los núcleos del tálamo; Glick y cols (1982) mostraron que había una
lateralización izquierda en el globo pálido de dopamina y colin-acetil transferasa y, según
Amaducci y cols. (1981), esta colin-acetil tranferasa parece ser mayor en el lóbulo
temporal izquierdo; finalmente, Larish y cols. (1998) demostraron que en el núcleo
estriado había mayor concentración de receptores para la dopamina tipo D2.
Las asimetrías neuroquímicas en los neurotransmisores clásicos se han descrito en
animales pero no hay que olvidar que, esas observaciones en los animales, no siempre
son aplicables al ser humano. No obstante, un aspecto importante de la investigación trata
de relacionar la asimetría neuroquímica con la lateralización funcional y principalmente se
ha analizado el contenido asimétrico de DA en el núcleo estriado. Zimmerberg y cols.
(1974) demostraron que en el núcleo estriado los niveles de DA eran mayores en el lado
contralateral a la preferencia de giro, observando una diferencia entre hemisferios de un
15% e incrementándose a un 25% si se le administraba anfetamina a la rata (Glick y cols,
1974).
25
Además, la asimetría del cerebro tiene un carácter dinámico puesto que el lado
predominante y su magnitud presentan cambios ultradianos y circadianos, además de
variaciones patológicas y fisiológicas estacionales y cambios durante el ciclo ovárico y el
celo (Hausmann y Güntürkün, 2000). El desarrollo y el envejecimiento también producen
cambios en la asimetría cerebral, al igual que los factores ambientales (Chan y cols, 2008;
Dolcos y cols, 2002; Kline y cols, 2000; Ramírez y cols, 2001; Sánchez y cols, 1996;
Saugstad, 1998; Sullivan y Gratton, 1999; Tang y Verstynen, 2002; Verstynen y cols,
2001). Por ejemplo, Meier-Koll (1999), describe que existen ritmos circadianos
endógenos, con una periodicidad de 2-3h, en sus estudios de variación en la
discriminación táctil entre la mano derecha e izquierda. Estos ritmos actúan de forma
separada en cada hemisferio ya que la discriminación táctil de la mano derecha tiene una
periodicidad de 2h y está controlada por el hemisferio izquierdo del cerebro pero, la
discriminación táctil de la mano izquierda presenta una periodicidad más larga, sobre 3h,
y es controlada por el hemisferio derecho del cerebro. Esto ha sugerido que dichos ritmos
ultradianos asimétricos modulan las funciones psicológicas de percepción y cognición.
Por otro lado, también se han descrito asimetrías en la periodicidad circadiana referentes
a enzimas que metabolizan neuropéptidos, donde su actividad predomina en el lado
izquierdo durante el día y es reprimida durante la noche. Esto da lugar a pensar que las
funciones de las enzimas se modifican asimétricamente dependiendo de un ritmo
circadiano (Ramírez y cols, 1991; Ramirez y cols, 1992).
En cuanto a la asimetría funcional y morfológica estacional podemos decir, por ejemplo,
que hombres y mujeres presentan enormes diferencias de asimetría si comparamos el
periodo de primavera con el de otoño. En invierno puede producirse una depresión debida
una variación en la lateralidad derecha-izquierda, que puede normalizarse con un
tratamiento de luz (Volf y cols, 1993; Wisniewski y Nelson, 2000).
También existen diferencias de simetría en el ciclo estral de las ratas y el ciclo ovárico
humano. En ratas, durante el estro, la actividad de la colina-acetil transferasa es mayor en
el lado derecho, mientras que, durante la fase diestro del ciclo, la actividad de la enzima
es mayor en el lado izquierdo. Por su parte, en humanos ante diversas tareas llevadas a
cabo por el hemisferio izquierdo o derecho como decisiones léxicas o reconocimiento de
caras, se produce una fuerte lateralización durante la menstruación en mujeres jóvenes,
mientras que en la mitad de la fase lútea, los niveles de progesterona son altos y hay una
26
mayor bilateralidad o un menor patrón de asimetría. Después de la menopausia, el patrón
de lateralización de la mujer se vuelve similar al del hombre, lo que sugiere que la
progesterona puede reducir las asimetrías cerebrales (Hausmann y Güntürkün, 2000).
Las modificaciones de la asimetría durante el desarrollo y envejecimiento no presentan
patrones claros, por lo que se han sugerido dos hipótesis: la primera, que no ha sido
aceptada por todos los investigadores, propone que el envejecimiento produce una mayor
pérdida de función en el hemisferio derecho que en el izquierdo debido a que dicho
hemisferio envejece antes que el izquierdo. La segunda hipótesis habla de la reducción de
la asimetría en adultos mayores y propone que, en estos adultos, la actividad frontal
tiende a ser menos lateralizada que en los adultos jóvenes. Por tanto, la reducción de la
asimetría relacionada con la edad, refleja una compensación funcional entre los dos
hemisferios y, que esa asimetría hemisférica, es compatible con el envejecimiento. Por
otro lado, además, la tasa de maduración del sistema nervioso puede ser predicha por la
mano dominante y el plano temporal. La lateralización derecha y el hemisferio izquierdo
(zona izquierda del plano temporal) presenta una rápida maduración cognitiva, mientras
que la lateralización izquierda y del hemisferio derecho (zona derecha del plano temporal)
presentan una maduración cognitiva tardía. Finalmente, la simetría del plano temporal
representa una tasa intermedia de maduración (Dolcos y cols, 2002; Hellige, 1993;
Saugstad, 1998).
La determinación del grado de asimetría y el lado dominante puede estar determinada por
estímulos transitorios específicos, ya que el medio ambiente y los factores endógenos
cíclicos no son los únicos que modulan la asimetría cerebral. Por ejemplo: la ausencia de
estímulos de luz u oscuridad cambian el predominio de derecha a izquierda, los estímulos
producidos por olores agradables producen una activación frontal izquierda en
comparación con olores desagradables o neutros, en cambio, el estrés agudo activa la
corteza prefrontal medial y la estimulación transitoria ambiental en etapas tempranas de la
vida modula la asimetría cerebral, incrementa la dominancia del hipocampo y produce
cambios en la predominancia de la lateralidad derecha a izquierda (en ratas jóvenes y
adultas) (Kline y cols, 2000; Ramírez y cols, 2001; Sánchez y cols, 1996; Sullivan y
Gratton, 1999; Tang y Verstynen, 2002; Verstynen y cols, 2001).
27
Esta asimetría funcional cerebral puede proveer una mayor eficiencia puesto que, esa
especialización de uno de los hemisferios da, en cierto modo, libertad al hemisferio
contrario para ocuparse de otras tareas o funciones (Levin y Mercola, 1999).
En relación a la asimetría en la EP también se ha mostrado interés por los efectos del
síndrome de desconexión (efecto en el comportamiento ante la desconexión de circuitos
cerebrales) dado que se evidencia por disociaciones intra-hemisféricas y el desequilibrio
entre los dos hemisferios, dependiendo del lado del inicio de los síntomas motores de la
enfermedad (Cronin-Golomb, 2010).
En lo referente a estudios animales, Banegas y cols. (2011), analizaron la presión arterial
sistólica (PAS) y la frecuencia cardíaca (FC) en ratas Wistar-Kyoto y ratas espontáneas
hipertensas tras producirles lesiones derechas o izquierdas del sistema nigroestriatal,
comparando los resultados con la situación normal sin dicha lesión. En los resultados se
observó que las ratas normotensas con una lesión en el lado izquierdo presentaban un
aumento significatico de la PAS, mientras que los que tenían la lesión en el lado derecho
no presentaron cambios significativos. En cuanto a la FC, ésta se redujo
significativamente en ambos casos. En ratas hipertensas, hubo un aumento significativo
en la PAS en ratas con lesión izquierda al igual que las lesionadas en el lado derecho.
Además, otros investigadores también han observado la existencia de una asociación
entre la hipertensión y la atrofia en el hemisferio izquierdo en humanos (Lis y Gaviria,
1997). Así mismo, se ha sugerido que los cambios producidos después de la disminución
de la DA en el hemisferio izquierdo o en el derecho puede ser debida a la existencia de
una asimetría en la inervación autonómica de los vasos (Banegas y cols, 2009). Por ello,
se le da gran importancia al lado de la lesión dado que se ha visto que, a diferencia de las
lesiones en el lado derecho, las lesiones en el lado izquierdo mostraron un aumento
significativo y progresivo de los niveles de PAS, siendo más evidente en ratas
hipertensas. Por otro lado, la lesión izquierda y derecha en ratas normotensas redujeron
notablemente la FC. En definitiva, las lesiones cerebrales en el lado izquierdo producen
un aumento de la PAS y, esto, es más notable en ratas hipertensas (Banegas y cols,
2011).
28
5. ASIMETRÍA CEREBRAL Y ENFERMEDAD DE PARKINSON
James Parkinson, en 1817, observó en dos estudios que los síntomas tenían un inicio
unilateral (Hoehn y Yahr, 1967). La asimetría es la manifestación inicial de la enfermedad,
cuyo signo más característico es el temblor (Poewe y Wenning, 1998).
Se han propuesto dos posibles explicaciones para la difusión del desarrollo de la
patología. La primera se basa en que hay áreas del SNC más susceptibles en las que se
producen antes los cambios patológicos aunque después el desarrollo sea generalizado.
Esta posibilidad, para explicar la asimetría, manifiesta que uno de los lados tiene que ser
más sensible al desarrollo temprano de los cambios que, posteriormente, se transmiten de
lado a lado. La segunda explicación propone que la asimetría en la EP idiopática
(esporádica) y familiar es causada por un proceso patológico que se focaliza en uno de
los lados y, que esa lesión en dicha área del SNC, es asimétrica desde el principio y, más
tarde, por las conexiones anatómicas, sigue una progresión hacia el lado opuesto y llega
a ser bilateral (Lang, 2007).
Además de estas dos propuestas, hay otros planteamientos que tratan de explicar la
asimetría en la EP. De esta manera, el individuo nacería con un menor número de
neuronas en uno de los lados y después ese número se igualaría, perdiéndose neuronas
de forma simétrica con el envejecimiento. Por otro lado, hay evidencia de que la EP
comienza en el lado dominante pero sigue habiendo ciertas dudas al respecto ya que no
se cumple en todos los casos. No obstante, parece ser que el lado dominante, es más
propenso, por alguna razón, a presentar las lesiones de la enfermedad así como a
presentar una mayor pérdida neuronal. Entre las razones se ha propuesto que esas
lesiones o pérdida neuronal se deben a que el lado dominante está más activo (aunque
hay evidencias de que el ejercicio retrasa la neurodegeneración). Por lo tanto, un aumento
de la actividad en el lado dominante, lo hace más susceptible o puede aumentar la
apoptosis (Allain y cols, 2008; LeWitt y cols, 1986; Petzinger y cols, 2010; Tolosa y
Compta, 2006).
Por otro lado, una lesión asimétrica temprana en el desarrollo, por ejemplo, por una lesión
durante la diferenciación de derecha e izquierda, debido a que están implicados muchos
procesos moleculares, puede dar lugar a que los procesos tempranos de la enfermedad
comiencen durante el desarrollo embrionario. Además, algunos sugieren que la patología
de la EP puede iniciarse 20 años antes de aparecer los síntomas motores (Riederer,
29
2003). Asimismo, como ya he mencionado anteriormente, algunos factores ambientales
también pueden influir en la asimetría o aparición de la enfermedad (Vallortigara y Rogers,
2005).
Igualmente, el mantenimiento de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra
recae sobre un conjunto de genes y, a pesar de que hay numerosos factores que
intervienen en la asimetría, aún se desconoce su relación con el origen de la EP. Sin
embargo, aunque ha habido un aumento en el conocimiento genético de la enfermedad,
no se sabe el patrón genético preferente que hace que sea afectado preferentemente uno
de los lados ya que, si la asimetría de dicha enfermedad surgiera por un error genético
antes o durante la etapa de diferenciación derecha-izquierda, se podría esperar que se
desarrollara en uno de los lados, pero no es el caso. Además, la asimetría en la EP
familiar y no familiar pueden ser causadas por los mismos factores y no tienen por qué
estar relacionados con mutaciones genéticas (Nevile, 1976).
Una prematura patología de la α-sinucleína en el núcleo motor dorsal del vago (DMNV) ha
llevado a pensar que la EP también puede ser producida por la entrada de patógenos a
través del bulbo olfatorio y del sistema nervioso entérico (Hawkes y cols, 2007). Del
mismo modo, la hiposmia y los cambios en el sistema olfativo en la EP apoyan la idea de
que la ruta olfatoria es una vía para la entrada de patógenos (Ansari y Johnson, 1975;
Hawkes y cols, 2007; Ponsen y cols, 2004). Una toxina o agente infeccioso puede llegar al
SNC a través de esta ruta porque los axones se proyectan hacia el cerebro desde el
epitelio olfativo (Benarroch, 2010; De Olmos y cols, 1978). Asimismo, hay investigadores
que apoyan la teoría de Braak y cols. (2004) a la hora de explicar la progresión de la EP.
En dicha teoría se propone que el patógeno entra directamente en el cerebro a través de
la ruta olfatoria, y llega al lóbulo temporal. Pero este patógeno también puede entrar por
una segunda vía, el intestino, a través del cual pasaría al nervio vago y llegaría al SN
(Hawkes y cols, 2007).
Si la toxina o virus que causa la EP entra a través de la nariz y llega al cerebro por la vía
olfativa, se espera que el lado del cerebro con mayor patología del SNC presente una
mayor toxicidad. Además, se puede producir una entrada asimétrica de los patógenos
debido a que el flujo de aire es mayor en uno de los lados de la nariz, por lo que se crea
una entrada asimétrica en el sistema nervioso olfativo. Sin embargo, aunque hay técnicas
para medir el flujo de aire, éstas, dan una mala estimación del flujo de aire que llega a la
30
zona olfativa (Passàli y cols, 2000; Zhao y cols, 2004). Además, para que sea una
explicación sostenible para la asimetría en la EP, la asimetría en los conductos nasales
debería ser tan común como la asimetría en la EP. La asimetría nasal se vio a través de
un estudio en cráneos, donde el 75% presentaban deformidad, hecho que puede ser
debido a la presión craneal que se produce durante el parto. De todas formas, las
pequeñas desviaciones nasales también pueden tener consecuencias sobre dicha vía
(Gray, 1978; Merkus y cols, 2006).
Otros parkinsonismos pueden producirse por la entrada de patógenos a través de otras
vías, como intestino, circulación sistémica o circulación de los nervios periféricos, y
mediante conexiones neuroanatómicas llegarían al cerebro (Broadwell y Brightman,
1976). No obstante, diversas evidencias sugieren que la entrada de patógenos o
neurotoxinas principalmente llegan al SNC a través del sistema nervioso entérico (Hawkes
y cols, 2007).
Por otro lado, se esperaría una difusión simétrica del patógeno en el SNC dadas las
características anatómicas de la inervación del esófago, estómago e intestino delgado y
grueso, ya que se produce la inervación bilateral de los nervios vagos derecho e
izquierdo. Sin embargo, hay vías asimétricas autónomas que hacen que haya una
inervación mayoritaria en uno de los nervios vagos, lo que daría lugar a que el otro lado
estuviera más frecuentemente afectado, cosa que, según algunos autores, no se cumple.
Por ello, la difusión patológica a través del sistema nervioso entérico no explica
concluyentemente la asimetría en la EP (Akmayev y cols, 1981; Guevara-Aguilar y cols,
1987).
5.1. Estudios humanos
Se hizo un estudio con 1277 individuos con EP y se demostró que el 67% de los casos
presentó un inicio unilateral y además, de esos casos, el 41% se inició en el hemisferio
derecho (Uitti y cols, 2005).
Por otro lado, no se han observado grandes diferencias entre los casos de EP producidos
esporádicamente con los casos producidos por causas genéticas o familiares (Gómez-
Esteban y cols, 2010). Baba y cols. (2005), en un estudio fenotípico de 40 familias,
observó que había asimetría en el 95% de los casos familiares y un 87% en los casos
esporádicos. Esto sugiere que, en algunos de los casos de Parkinsonismo familiar, la
31
asimetría puede deberse a la herencia de genes defectuosos que favorecen la
diferenciación derecha/izquierda. Entre estas mutaciones genéticas que producen
parkinsonismo encontramos: α-sinucleína (α-SNCA), Parkin, PINK1 (gen de quinasa 1
inducida por PTEN), DJ-1, LRRK2 y ATP13A2 (Bonifati, 2007).
La α-SNCA presenta como fenotipo clínico una rigidez asimétrica, temblor en reposo,
bradicinesia e inestabilidad postural. Y, además, una mutación en del gen SNCA presenta
un inicio asimétrico (Bostantjopoulou y cols, 2001; Markopoulou y cols, 1995).
Según un estudio, la EP en Europa, presenta asimetría en el curso de la enfermedad, en
cambio, en China, la asimetría está presente desde el inicio (Chan y cols, 2008).
El gen PINK1 está involucrado en la función mitocondrial y posiblemente tenga un papel
en la embriogénesis (d’Amora y cols, 2011), por lo que la mutación de este gen si está
involucrado en la especialización derecha/izquierda hace que el inicio de la asimetría
comience en ese mismo lado de la especialización (según un estudio reciente, comienza
preferiblemente en el lado derecho) (Hedrich y cols, 2006).
Los genes DJ-1 y ATP13A2 son casos difíciles a la hora de sacar conclusiones porque
hay muy pocos casos (Dekker y cols, 2004; Di Fonzo y cols, 2007; Ramirez y cols, 2006).
Se sabe que DJ-1 es una proteína multifuncional que tiene un papel importante sobre el
estrés oxidativo, la apoptosis y en la EP (Sharma y cols, 2013).
El LRRK2 tiene como fenotipo el temblor en reposo (Khan y cols, 2005). Su mutación
produce asimetría persistente o síntomas unilaterales estrictos (Nichols y cols, 2005).
En relación a estas posibles mutaciones, Klein y Schlossmacher (2006) sostienen que la
variación en un solo gen es rara, siendo más probable que haya una compleja interacción
entre varios genes que pueden aumentar o disminuir la susceptibilidad a esta
enfermedad. Además, también comentan, como se ha dicho en un apartado anterior, que
la exposición al ambiente también puede modificar la expresión en la EP.
En cuanto a la asimetría en parkinsonismos desarrollados con tóxicos encontramos la
MPTP, el síndrome de la demencia de Parkinson y el parkinsonismo guadalupeño. La
MPTP es una neurotoxina que induce parkinsonismo en humanos (Langston y cols, 1983)
y, ese parkinsonismo, es más simétrico (Snow y cols, 2000). Por su lado, el síndrome de
la demencia de Parkinson es provocado por la neurotoxina beta-metilamino-L-alanina
32
(BMAA). Este parkinsonismo provoca un parkinsonismo rígido (comienzo temprano,
simétrico y aquinesia) (Bradley y cols, 2009; Elizan y cols, 1966). Por último, el
parkinsonismo guadalupeño es un tipo raro de Parkinson producido por influencia medio
ambiente de dicho lugar. La toxina que causa esta variante de la enfermedad es ingerida
por el consumo de guanabana (“soursop”) o té de hojas de plantas anonáceas y provoca
una rigidez axial marcada (Caparros-Lefebvre y Lees, 2005; Lannuzel y cols, 2008).
También podemos encontrar asimetría en otros parkinsonismos como en la parálisis
supranuclear progresiva (PSP), que tiene un comienzo asimétrico (Williams y cols, 2005),
o el síndrome de hemiparkinsonismo-hemiatrofia que va acompañado de la atrofia de uno
de los lados del cuerpo asociado con grados variables de parkinsonismo ipsilateral
(Klawans, 1981).
Por otro lado, algunos virus (influenza, herpes zoster, poliomielitis, entre otros) también
pueden causar parkinsonismo (Jang y cols, 2009), así como los priones, que producen
daños cerebrales y hay evidencias de que pueden producir EP y otras enfermedades
neurodegenerativas, pudiendo explicar la expansión de la patología por consecuencia de
diversos factores (Goedert y cols, 2010; Olanow y Prusiner, 2009).
5.2. Estudios animales
La MPTP es la neurotoxina más usada para crear modelos animales (Fox y Brotchie,
2010) ya que la administración repetida durante semanas produce un parkinsonismo
bilateral, una sola dosis intra-carótida produce hemiparkinsonismo y la administración
intranasal produce un modelo de parkinsonismo con patología en el SN (Prediger y cols,
2009; Rojo y cols, 2006; Snow y cols, 2000). También, entre las toxinas, encontramos el
manganeso (Mn), cuya aplicación en el epitelio olfatorio en ratas, hace que avance por los
nervios olfatorios y sea transportado hasta el interior del bulbo olfatorio ipsilateralmente
con cierto grado de contralateralidad (Tjälve y cols, 1995). Si el Mn es administrado por
vía intranasal, éste, entra en el bulbo olfatorio y migra por vías olfatorias secundarias y
terciarias hasta las demás partes del cerebro y médula espinal, siendo un transporte
asimétrico (Tjálve y cols, 1996).
Un modelo animal de hemiparkinsonismo es aquel en que se lesiona unilateralmente el
sistema nigroestriatal con el neurotóxico 6-hidroxidopamina (6-OHDA) (Robinson y cols,
1994).
33
Debido a que la nariz es una vía directa hacia el cerebro, los investigadores han
explorado fármacos intranasales y las rutas anatómicas implicadas (Wu y cols, 2008). Por
ejemplo, en monos, el interferón-β 1b intransal es transportado al SN en una hora y la
administración de factor neurotrófico dependiente de células gliales (GDNF) protege a las
ratas contra las lesiones producidas por 6-OHDA dentro de 24h (Migliore, 2008; Thorne y
cols, 2008). Esto hace pensar que la pérdida olfativa en la EP, convierte a la nariz en una
vía de entrada plausible (Doty, 2008).
Por otro lado, también se ha sugerido que el sistema neuroendrocrino podría verse
afectado asimétricamente en hemiparkinsonismos experimentales (Ramirez y cols, 2004).
La inducción de hemiparkinsonismo por 6-OHDA provoca la pérdida unilateral de DA, lo
que puede alterar la asimetría fisiológica del sistema neuroendocrino, que depende del
lado en el que se provoque la lesión. Además, un estudio de Banegas y cols. (2009)
sugiere que hay una participación por parte del sistema renina-angiotensina (RAS) en la
EP, poniendo de manifiesto su importancia en la función asimétrica cerebral y en las
estructuras periféricas del sistema neuroendocrino. Por otra parte, también se ha
demostrado que el óxido nítrico tiene un importante papel en la pérdida de neuronas del
sistema dopaminérgico nigroestriatal y que se libera a través de la inervación autonómica,
por tanto, los cambios en los modelos de hemiparkinsonismo pueden deberse a la
inervación autónoma de los vasos (McCann y cols, 1998). No obstante, el modelo animal
de hemiparkinsonismo causado por la inyección intraestriatal de 6-OHDA provoca otra
patología que no puede compararse con pacientes de Parkinson, siendo únicamente
comparables las etapas iniciales de la enfermedad (Djaldetti y cols, 2006).
6. CONCLUSIONES
Actualmente, la razón de por qué se produce la EP aún se desconoce aunque sí se sabe
que la causa radica en la muerte de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra y
que, eso a su vez, provoca una serie de perturbaciones y déficits motores, cognitivos y
autónomos como se ha visto a lo largo de esta revisión. Como se ha comentado, la
patogénesis de esta enfermedad parece ser el resultado de la interrelación de varios
factores, lo que hace que su pronóstico, diagnóstico temprano y tratamiento sean difíciles.
A pesar de los signos y síntomas típicos que presenta la EP (temblor en reposo y
dificultades motoras, déficit olfatorio, alteración del sueño nicturia, etc), la heterogeneidad
34
de esta enfermedad y sus características similares a otras enfermedades o
parkinsoninsmos, hace necesario que continúen los estudios e investigaciones, sobre
todo en relación a la prevención y tratamiento para poder mejorar la calidad de vida de los
afectados. El descubrimiento de biomarcadores y el uso de técnicas de imagen parecen
ser una vía interesante de investigación, ya que con ellos podrían mejorarse muchos
aspectos de la enfermedad, como el pronóstico o el tratamiento, ya que algunos de los
tratamientos actuales pueden tener consecuencias secundarias o desarrollar otros
problemas a largo plazo.
En lo referente a la asimetría cerebral en la EP, aún no se ha dilucidado el por qué de su
inicio y desarrollo en forma fundamentalmente unilateral, aunque se han propuesto varias
hipótesis, ninguna de ellas totalmente satisfactoria. Aclarar este aspecto podría ayudar a
prevenir la patología de la enfermedad o, al menos, intentar retrasar el proceso
neurodegenerativo y, con ello, la enfermedad.
7. BIBLIOGRAFÍA
Akmayev IG, Vikhreva OV, Konovalova LK. The origin of the hypothalamic-vagal
descending pathway: an experimental ultrastructural study.Brain Res.1981;230(1-2):342-5.
Allain H, Bentué-Ferrer D, Akwa Y. Disease-modifying drugs and Parkinson's disease.
Prog Neurobiol. 2008;84(1):25-39.
Altar CA, Vawter MP, Ginsberg SD. Target identification for CNS diseases by
transcriptional profiling. Neuropsychopharmacology. 2009;34(1):18-54.
Alvarez-Erviti L, Seow Y, Schapira AH, Gardiner C, Sargent IL, Wood MJ, Cooper JM.
Lysosomal dysfunction increases exosome-mediated alpha-synuclein release and
transmission. Neurobiol Dis. 2011;42(3):360-7.
Alves G, Wentzel-Larsen T, Aarsland D, Larsen JP. Progression of motor impairment and
disability in Parkinson disease: a population-based study. Neurology. 2005;65(9):1436-41.
Amaducci L, Sorbi S, Albanese A, Gainotti G. Choline acetyltransferase (ChAT) activity
differs in right and left human temporal lobes. Neurology. 1981;31(7):799-805.
Ansari KA, Johnson A. Olfactory function in patients with Parkinson's disease. J Chronic
Dis. 1975;28(9):493-7.
35
Arduíno DM, Esteves AR, Cortes L, Silva DF, Patel B, Grazina M, Swerdlow RH, Oliveira
CR, Cardoso SM. Mitochondrial metabolism in Parkinson's disease impairs quality control
autophagy by hampering microtubule-dependent traffic. Hum Mol Genet.
2012;21(21):4680-702.
Aviles-Olmos I, Dickson J, Kefalopoulou Z, Djamshidian A, Ell P, Soderlund T, Whitton P,
Wyse R, Isaacs T, Lees A, Limousin P, Foltynie T. Exenatide and the treatment of patients
with Parkinson's disease. J Clin Invest. 2013;123(6):2730-6.Baba Y, Putzke JD, Whaley
NR, Wszolek ZK, Uitti RJ. Gender and the Parkinson's disease phenotype. J Neurol.
2005;252(10):1201-5.
Banegas I, Prieto I, Segarra AB, Durán R, Vives F, Alba F, Luna JD, de Gasparo M,
Wangesteen R, Ruiz-Bailén M, Ramírez-Sánchez M. Blood pressure increased
dramatically in hypertensive rats after left hemisphere lesions with 6-hydroxydopamine.
Neurosci Lett. 2011;500(2):148-50.
Banegas I, Prieto I, Vives F, Alba F, de Gasparo M, Duran R, Luna Jde D, Segarra AB,
Hermoso F, Ramírez M. Asymmetrical response of aminopeptidase A and nitric oxide in
plasma of normotensive and hypertensive rats with experimental hemiparkinsonism.
Neuropharmacology. 2009;56(3):573-9.
Becker G, Müller A, Braune S, Büttner T, Benecke R, Greulich W, Klein W, Mark G, Rieke
J, Thümler R. Early diagnosis of Parkinson's disease. J Neurol. 2002;249 Suppl 3:III/40-8.
Benarroch EE. Olfactory system: functional organization and involvement in
neurodegenerative disease. Neurology. 2010;75(12):1104-9.
Benetti F, Gustincich S, Legname G. Gene expression profiling and therapeutic
interventions in neurodegenerative diseases: a comprehensive study on potentiality and
limits. Expert Opin Drug Discov. 2012;7(3):245-59.
Benito-León J. Essential tremor: from a monosymptomatic disorder to a more complex
entity. Neuroepidemiology. 2008;31(3):191-2.
Bernheimer H, Birkmayer W, Hornykiewicz O, Jellinger K, Seitelberger F. Brain dopamine
and the syndromes of Parkinson and Huntington. Clinical, morphological and
neurochemical correlations. J Neurol Sci. 1973;20(4):415-55.
36
Bezard E, Yue Z, Kirik D, Spillantini MG. Animal models of Parkinson's disease: limits and
relevance to neuroprotection studies. Mov Disord. 2013;28(1):61-70.
Bhidayasiri R, Reichmann H. Different diagnostic criteria for Parkinson disease: what are
the pitfalls? J Neural Transm. 2013;120(4):619-25.
Boecker H, Brooks DJ. Functional imaging of tremor. Mov Disord. 1998;13 Suppl 3:64-72.
Bolam JP, Pissadaki EK. Living on the edge with too many mouths to feed: why dopamine
neurons die. Mov Disord. 2012;27(12):1478-83.
Bonifati V. Genetics of parkinsonism. Parkinsonism Relat Disord. 2007;13 Suppl 3:S233-
41.
Bostantjopoulou S, Katsarou Z, Papadimitriou A, Veletza V, Hatzigeorgiou G, Lees A.
Clinical features of parkinsonian patients with the alpha-synuclein (G209A) mutation. Mov
Disord. 2001;16(6):1007-13.
Bourque M, Dluzen DE, Di Paolo T. Neuroprotective actions of sex steroids in Parkinson's
disease. Front Neuroendocrinol. 2009;30(2):142-57.
Braak H, Ghebremedhin E, Rüb U, Bratzke H, Del Tredici K. Stages in the development of
Parkinson's disease-related pathology. Cell Tissue Res. 2004;318(1):121-34.
Bradley WG, Mash DC. Beyond Guam: the cyanobacteria/BMAA hypothesis of the cause
of ALS and other neurodegenerative diseases. Amyotroph Lateral Scler. 2009;10 Suppl
2:7-20.
Breen KC, Drutyte G. Non-motor symptoms of Parkinson's disease: the patient's
perspective. J Neural Transm. 2013;120(4):531-5.
Broadwell RD, Brightman MW. Entry of peroxidase into neurons of the central and
peripheral nervous systems from extracerebral and cerebral blood. J Comp Neurol.
1976;166(3):257-83.
Broca, P. 1865. Sur la faculté du langage articulé. Bulle-tins el Mémories de la Société
D’Anthropologie de Paris, 6, 377-393.
37
Bronnick K, Aarsland D, Larsen JP. Neuropsychiatric disturbances in Parkinson's disease
clusters in five groups with different prevalence of dementia. Acta Psychiatr Scand.
2005;112(3):201-7.
Campdelacreu J. Parkinson disease and Alzheimer disease: environmental risk factors.
Neurologia. 2012
Caparros-Lefebvre D, Lees AJ. Atypical unclassifiable parkinsonism on Guadeloupe: an
environmental toxic hypothesis. Mov Disord. 2005;20 Suppl 12:S114-8.
Chan DK, Mok V, Ng PW, Yeung J, Kwok JB, Fang ZM, Clarke R, Wong L, Schofield PR,
Hattori N. PARK2 mutations and clinical features in a Chinese population with early-onset
Parkinson's disease. J Neural Transm. 2008;115(5):715-9.
Chinta SJ, Mallajosyula JK, Rane A, Andersen JK. Mitochondrial α-synuclein accumulation
impairs complex I function in dopaminergic neurons and results in increased mitophagy in
vivo. Neurosci Lett. 2010;486(3):235-9.
Choi DK, Pennathur S, Perier C, Tieu K, Teismann P, Wu DC, Jackson-Lewis V, Vila M,
Vonsattel JP, Heinecke JW, Przedborski S. Ablation of the inflammatory enzyme
myeloperoxidase mitigates features of Parkinson's disease in mice. J Neurosci.
2005;25(28):6594-600.
Clower DM, Dum RP, Strick PL. Basal ganglia and cerebellar inputs to 'AIP'. Cereb Cortex.
2005;15(7):913-20.
Collins LM, Toulouse A, Connor TJ, Nolan YM. Contributions of central and systemic
inflammation to the pathophysiology of Parkinson's disease. Neuropharmacology.
2012;62(7):2154-68.
Cronin-Golomb A. Parkinson's disease as a disconnection syndrome. Neuropsychol Rev.
2010;20(2):191-208.
Crum RM, Anthony JC, Bassett SS, Folstein MF. Population-based norms for the Mini-
Mental State Examination by age and educational level. JAMA. 1993;269(18):2386-91.
d'Amora M, Angelini C, Marcoli M, Cervetto C, Kitada T, Vallarino M. Expression of PINK1
in the brain, eye and ear of mouse during embryonic development. J Chem Neuroanat.
2011;41(2):73-85.
38
De la Fuente-Fernández R, Calne DB. Familial aggregation of Parkinson’s disease. N Engl
J Med. 2001;344:1168.
De Lau LM, Breteler MM. Epidemiology of Parkinson's disease. Lancet Neurol.
2006;5(6):525-35.
De Olmos J, Hardy H, Heimer L. The afferent connections of the main and the accessory
olfactory bulb formations in the rat: an experimental HRP-study. J Comp Neurol.
1978;181(2):213-44.
De Rijk MC, Tzourio C, Breteler MM, Dartigues JF, Amaducci L, Lopez-Pousa S,
Manubens-Bertran JM, Alpérovitch A, Rocca WA. Prevalence of parkinsonism and
Parkinson's disease in Europe: the EUROPARKINSON Collaborative Study. European
Community Concerted Action on the Epidemiology of Parkinson's disease. J Neurol
Neurosurg Psychiatry. 1997;62(1):10-5.
Dekker M, Bonifati V, van Swieten J, Leenders N, Galjaard R-J, Snijders P, et al. Clinical
features and neuroimaging of PARK7-linked parkinsonism. Mov Disord 2004;18(7):751-7.
Di Fonzo A, Chien HF, Socal M, Giraudo S, Tassorelli C, Iliceto G, Fabbrini G, Marconi R,
Fincati E, Abbruzzese G, Marini P, Squitieri F, Horstink MW, Montagna P, Libera AD,
Stocchi F, Goldwurm S, Ferreira JJ, Meco G, Martignoni E, Lopiano L, Jardim LB, Oostra
BA, Barbosa ER; Italian Parkinson Genetics Network, Bonifati V. ATP13A2 missense
mutations in juvenile parkinsonism and young onset Parkinson disease. Neurology.
2007;68(19):1557-62.
Djaldetti R, Ziv I, Melamed E. The mystery of motor asymmetry in Parkinson's disease.
Lancet Neurol. 2006;5(9):796-802.
Dolcos F, Rice HJ, Cabeza R. Hemispheric asymmetry and aging: right hemisphere
decline or asymmetry reduction. Neurosci Biobehav Rev. 2002;26(7):819-25.
Doty RL. The olfactory vector hypothesis of neurodegenerative disease: is it viable? Ann
Neurol. 2008;63(1):7-15.
Dunnen WF. Neuropathological diagnostic considerations in hyperkinetic movement
disorders. Front Neurol. 2013;4:7.
39
Elizan TS, Hirano A, Abrams BM, Need RL, Van Nuis C, Kurland LT. Amyotrophic lateral
sclerosis and parkinsonism-dementia complex of Guam. Neurological reevaluation. Arch
Neurol. 1966;14(4):356-68.
Fox SH, Brotchie JM. The MPTP-lesioned non-human primate models of Parkinson's
disease. Past, present, and future. Prog Brain Res. 2010;184:133-57.
Fritsch T, Smyth KA, Wallendal MS, Hyde T, Leo G, Geldmacher DS. Parkinson disease:
research update and clinical management. South Med J. 2012; 105: 650-6.Gegg ME,
Burke D, Heales SJ, Cooper JM, Hardy J, Wood NW, Schapira AH. Glucocerebrosidase
deficiency in substantia nigra of parkinson disease brains. Ann Neurol. 2012;72(3):455-63.
Geldmacher DS. Dementia with Lewy bodies: diagnosis and clinical approach. Cleve Clin
J Med. 2004;71(10):789-90, 792-4, 797-8 passim.
Gerlach M, Maetzler W, Broich K, Hampel H, Rems L, Reum T, Riederer P, Stöffler A,
Streffer J, Berg D. Biomarker candidates of neurodegeneration in Parkinson's disease for
the evaluation of disease-modifying therapeutics. J Neural Transm. 2012;119(1):39-52.
Gervais-Bernard H, Xie-Brustolin J, Mertens P, Polo G, Klinger H, Adamec D, Broussolle
E, Thobois S. Bilateral subthalamic nucleus stimulation in advanced Parkinson's disease:
five year follow-up. J Neurol. 2009;256(2):225-33.
Geschwind N, Levitsky W. Human brain: left-right asymmetries in temporal speech region.
Science. 1968;161(3837):186-7.
Glick SD, Jerussi TP, Water DH, Green JP. Amphetamine-induced changes in striatal
dopamine and acetylcholine levels and relationship to rotation (circling behavior) in rats.
Biochem Pharmacol. 1974;23(22):3223-5.59.
Glick SD, Ross DA, Hough LB. Lateral asymmetry of neurotransmitters in human brain.
Brain Res. 1982;234(1):53-63.
Goedert M, Clavaguera F, Tolnay M. The propagation of prion-like protein inclusions in
neurodegenerative diseases. Trends Neurosci. 2010;33(7):317-25.
Gómez-Esteban JC, Tijero B, Ciordia R, Berganzo K, Somme J, Lezcano E, Zarranz JJ.
Factors influencing the symmetry of Parkinson's disease symptoms. Clin Neurol
Neurosurg. 2010;112(4):302-5.
40
Gómez-Esteban JC, Tijero B, Ciordia R, Berganzo K, Somme J, Lezcano E, Zarranz JJ.
Factors influencing the symmetry of Parkinson's disease symptoms. Clin Neurol
Neurosurg. 2010;112(4):302-5.
Granov AM, Tiutin LA, Stanzhevskiĭ AA. [The application of nuclear medicine imaging in
neurology, neurosurgery and psychiatry]. Vestn Ross Akad Med Nauk. 2012;(9):13-8.
Gray LP. Deviated nasal septum. Incidence and etiology. Ann Otol Rhinol Laryngol Suppl.
1978;87(3 Pt 3 Suppl 50):3-20.
Guevara-Aguilar R, Donatti-Albarran OA, Solano-Flores LP, Wayner MJ. Nucleus of the
tractus solitarius projections to the olfactory tubercle: an HRP study. Brain Res Bull.
1987;18(5):673-5.
Guttman M, Boileau I, Warsh J, Saint-Cyr JA, Ginovart N, McCluskey T, Houle S, Wilson
A, Mundo E, Rusjan P, Meyer J, Kish SJ. Brain serotonin transporter binding in non-
depressed patients with Parkinson's disease. Eur J Neurol. 2007;14(5):523-8.
Haehner A, Boesveldt S, Berendse HW, Mackay-Sim A, Fleischmann J, Silburn PA,
Johnston AN, Mellick GD, Herting B, Reichmann H, Hummel T. Prevalence of smell loss in
Parkinson's disease--a multicenter study. Parkinsonism Relat Disord. 2009;15(7):490-4.
Haehner A, Hummel T, Hummel C, Sommer U, Junghanns S, Reichmann H. Olfactory
loss may be a first sign of idiopathic Parkinson's disease. Mov Disord. 2007;22(6):839-42.
Hausmann M, Güntürkün O. Steroid fluctuations modify functional cerebral asymmetries:
the hypothesis of progesterone-mediated interhemispheric decoupling. Neuropsychologia.
2000;38(10):1362-74.
Hawkes C. Olfaction in neurodegenerative disorder. Mov Disord. 2003;18(4):364-72.
Hawkes CH, Del Tredici K, Braak H. Parkinson's disease: a dual-hit hypothesis.
Neuropathol Appl Neurobiol. 2007;33(6):599-614.
Hedrich K, Hagenah J, Djarmati A, Hiller A, Lohnau T, Lasek K, Grünewald A, Hilker R,
Steinlechner S, Boston H, Kock N, Schneider-Gold C, Kress W, Siebner H, Binkofski F,
Lencer R, Münchau A, Klein C. Clinical spectrum of homozygous and heterozygous PINK1
mutations in a large German family with Parkinson disease: role of a single hit? Arch
Neurol. 2006;63(6):833-8.
41
Hellige, J.B. Hemispheric Asymetry, What’s Right and What’s Left. 1993, Harvard
University Press, London.
Hirsch EC, Jenner P, Przedborski S. Pathogenesis of Parkinson's disease. Mov Disord.
2013;28(1):24-30
Hoehn MM, Yahr MD. Parkinsonism: onset, progression and mortality. Neurology.
1967;17(5):427-42.
Jang H, Boltz DA, Webster RG, Smeyne RJ. Viral parkinsonism. Biochim Biophys Acta.
2009;1792(7):714-21.
Jankovic J, Kapadia AS. Functional decline in Parkinson disease. Arch Neurol.
2001;58(10):1611-5.
Johnston JA, Ward CL, Kopito RR. Aggresomes: a cellular response to misfolded
proteins. J Cell Biol. 1998;143(7):1883-98.
Kempster PA, Gibb WR, Stern GM, Lees AJ. Asymmetry of substantia nigra neuronal loss
in Parkinson's disease and its relevance to the mechanism of levodopa related motor
fluctuations. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1989;52(1):72-6.
Khan NL, Jain S, Lynch JM, Pavese N, Abou-Sleiman P, Holton JL, Healy DG, Gilks WP,
Sweeney MG, Ganguly M, Gibbons V, Gandhi S, Vaughan J, Eunson LH, Katzenschlager
R, Gayton J, Lennox G, Revesz T, Nicholl D, Bhatia KP, Quinn N, Brooks D, Lees AJ,
Davis MB, Piccini P, Singleton AB, Wood NW. Mutations in the gene LRRK2 encoding
dardarin (PARK8) cause familial Parkinson's disease: clinical, pathological, olfactory and
functional imaging and genetic data. Brain. 2005;128(Pt 12):2786-96.
Klawans HL. Hemiparkinsonism as a late complication of hemiatrophy: a new syndrome.
Neurology. 1981;31(5):625-8.
Klein C, Schlossmacher MG. The genetics of Parkinson disease: Implications for
neurological care. Nat Clin Pract Neurol. 2006;2(3):136-46.
Kline JP, Blackhart GC, Woodward KM, Williams SR, Schwartz GE. Anterior
electroencephalographic asymmetry changes in elderly women in response to a pleasant
and an unpleasant odor. Biol Psychol. 2000;52(3):241-50.
42
Kumar S, Bhatia M, Behari M. Sleep disorders in Parkinson's disease. Mov Disord.
2002l;17(4):775-81.
Lai YY, Siegel JM. Physiological and anatomical link between Parkinson-like disease and
REM sleep behavior disorder. Mol Neurobiol. 2003;27(2):137-52.
Lang AE. The progression of Parkinson disease: a hypothesis. Neurology.
2007;68(12):948-52.
Langston JW, Ballard P, Tetrud JW, Irwin I. Chronic Parkinsonism in humans due to a
product of meperidine-analog synthesis. Science. 1983;219(4587):979-80.
Lannuzel A, Ruberg M, Michel PP. Atypical parkinsonism in the Caribbean island of
Guadeloupe: etiological role of the mitochondrial complex I inhibitor annonacin. Mov
Disord. 2008;23(15):2122-8.
Larisch R, Meyer W, Klimke A, Kehren F, Vosberg H, Müller-Gärtner HW. Left-right
asymmetry of striatal dopamine D2 receptors. Nucl Med Commun. 1998;19(8):781-7.
Levin M, Mercola M. Gap junction-mediated transfer of left-right patterning signals in the
early chick blastoderm is upstream of Shh asymmetry in the node. Development.
1999;126(21):4703-14.
LeWitt PA, Burns RS, Newman RP. Dystonia in untreated parkinsonism. Clin
Neuropharmacol. 1986;9(3):293-7.
Liepelt-Scarfone I, Behnke S, Godau J, Schweitzer KJ, Wolf B, Gaenslen A, Berg D.
Relation of risk factors and putative premotor markers for Parkinson's disease. J Neural
Transm. 2011;118(4):579-85.
Lin X, Cook TJ, Zabetian CP, Leverenz JB, Peskind ER, Hu SC, Cain KC, Pan C, Edgar
JS, Goodlett DR, Racette BA, Checkoway H, Montine TJ, Shi M, Zhang J. DJ-1 isoforms
in whole blood as potential biomarkers of Parkinson disease. Sci Rep. 2012;2:954.
Lis CG, Gaviria M. Vascular dementia, hypertension, and the brain. Neurol Res.
1997;19(5):471-80.
Litteljohn D, Hayley S. Cytokines as potential biomarkers for Parkinson's disease: a
multiplex approach. Methods Mol Biol. 2012;934:121-44.
43
Liu B, Dluzen DE. Oestrogen and nigrostriatal dopaminergic neurodegeneration: animal
models and clinical reports of Parkinson's disease. Clin Exp Pharmacol Physiol.
2007;34(7):555-65.
Liu Z, Hamamichi S, Lee BD, Yang D, Ray A, Caldwell GA, Caldwell KA, Dawson TM,
Smith WW, Dawson VL. Inhibitors of LRRK2 kinase attenuate neurodegeneration and
Parkinson-like phenotypes in Caenorhabditis elegans and Drosophila Parkinson's disease
models. Hum Mol Genet. 2011;20(20):3933-42.
Logroscino G. The role of early life environmental risk factors in Parkinson disease: what is
the evidence? Environ Health Perspect. 2005;113(9):1234-8.
Luo J. Lithium-mediated protection against ethanol neurotoxicity. Front Neurosci.
2010;4:41.
Marek K, Jennings D, Lasch S, Siderowf A, Tanner C, Simuni T, Coffey C, Kieburtz K,
Flagg E, Chowdhury S, Poewe W, Mollenhauer B, Sherer T, Frasier M, Meunier C,
Rudolph A, Casaceli C, Seibyl J, Mendick S, Schuff N, Zhang Y, Toga A, Crawford K,
Ansbach A, De Blasio P, Piovella M, Trojanowski J, Shaw L, Singleton A, Hawkins K,
Eberling J, Brooks D, Russell D, Leary L, Factor S, Sommerfeld B, Hogarth P, Pighetti E,
Williams K, Standaert D, Guthrie S, Hauser R, Delgado H, Jankovic J, Hunter C, Stern M,
Tran B, Leverenz J, Baca M, Frank S, Thomas CA, Richard I, Deeley C, Rees L, Sprenger
F, Lang E, Shill H, Obradov S, Fernandez H, Winters A, Berg D, Gauss K, Galasko D,
Fontaine D, Mari Z, Gerstenhaber M, Brooks D, Malloy S, Barone P, Longo K, Comery T,
Ravina B, Grachev I, Gallagher K, Collins M, Widnell KL, Ostrowizki S, Fontoura P, La-
Roche F, Ho T, Luthman J, van der Brug M, Reith AD, Taylor P. The Parkinson
Progression Marker Initiative (PPMI). Prog Neurobiol. 2011;95(4):629-35.
Markopoulou K, Wszolek ZK, Pfeiffer RF. A Greek-American kindred with autosomal
dominant, levodopa-responsive parkinsonism and anticipation. Ann Neurol.
1995;38(3):373-8.
Marks WJ Jr, Bartus RT, Siffert J, Davis CS, Lozano A, Boulis N, Vitek J, Stacy M, Turner
D, Verhagen L, Bakay R, Watts R, Guthrie B, Jankovic J, Simpson R, Tagliati M, Alterman
R, Stern M, Baltuch G, Starr PA, Larson PS, Ostrem JL, Nutt J, Kieburtz K, Kordower JH,
Olanow CW. Gene delivery of AAV2-neurturin for Parkinson's disease: a double-blind,
randomised, controlled trial. Lancet Neurol. 2010;9(12):1164-72.
44
Marras C, Rochon P, Lang AE. Predicting motor decline and disability in Parkinson
disease: a systematic review. Arch Neurol. 2002;59(11):1724-8.
Martí MJ, Tolosa E. Parkinson disease: New guidelines for diagnosis of Parkinson
disease. Nat Rev Neurol. 2013;9(4):190-1.
McCann SM, Licinio J, Wong ML, Yu WH, Karanth S, Rettorri V. The nitric oxide
hypothesis of aging. Exp Gerontol. 1998;33(7-8):813-26.
Mehta SH, Morgan JC, Sethi KD. Sleep disorders associated with Parkinson's disease:
role of dopamine, epidemiology, and clinical scales of assessment. CNS Spectr. 2008;13(3
Suppl 4):6-11.
Meier-Koll A. Lateralized ultradian rhythms of the right and left brain: temporal variations of
tactile discrimination tested in German subjects. J Biosoc Sci. 1999;31(2):221-31.
Merkus P, Ebbens FA, Muller B, Fokkens WJ. Influence of anatomy and head position on
intranasal drug deposition. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2006;263(9):827-32.
Middleton FA, Strick PL. Basal ganglia and cerebellar loops: motor and cognitive circuits.
Brain Res Brain Res Rev. 2000a;31(2-3):236-50.
Middleton FA, Strick PL. Basal ganglia output and cognition: evidence from anatomical,
behavioral, and clinical studies. Brain Cogn. 2000b;42(2):183-200.
Migliore MM. Intranasal delivery of GDNF for the treatment of Parkinson’s disease. 2008.
Pharmaceutical Science Dissertations. Paper 1.
Molochnikov L, Rabey JM, Dobronevsky E, Bonucelli U, Ceravolo R, Frosini D, Grünblatt
E, Riederer P, Jacob C, Aharon-Peretz J, Bashenko Y, Youdim MB, Mandel SA. A
molecular signature in blood identifies early Parkinson's disease. Mol Neurodegener.
2012;7:26.
Morgan JC, Mehta SH, Sethi KD. Biomarkers in Parkinson's disease. Curr Neurol
Neurosci Rep. 2010;10(6):423-30.
Neville AC. Animal asymmetry. London: Edward Arnold Publishers; 1976.
Nichols WC, Pankratz N, Hernandez D, Paisán-Ruíz C, Jain S, Halter CA, Michaels VE,
Reed T, Rudolph A, Shults CW, Singleton A, Foroud T; Parkinson Study Group-PROGENI
45
investigators. Genetic screening for a single common LRRK2 mutation in familial
Parkinson's disease. Lancet. 2005;365(9457):410-2.
Oke A, Keller R, Mefford I, Adams RN. Lateralization of norepinephrine in human
thalamus. Science. 1978;200(4348):1411-3.
Olanow CW, Kieburtz K, Schapira AH. Why have we failed to achieve neuroprotection in
Parkinson's disease? Ann Neurol. 2008;64 Suppl 2:S101-10.
Olanow CW, Prusiner SB. Is Parkinson's disease a prion disorder? Proc Natl Acad Sci U S
A. 2009;106(31):12571-2.
Pahwa R, Factor SA, Lyons KE, Ondo WG, Gronseth G, Bronte-Stewart H, Hallett M,
Miyasaki J, Stevens J, Weiner WJ; Quality Standards Subcommittee of the American
Academy of Neurology. Practice Parameter: treatment of Parkinson disease with motor
fluctuations and dyskinesia (an evidence-based review): report of the Quality Standards
Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2006;66(7):983-95.
Passàli D, Mezzedimi C, Passàli GC, Nuti D, Bellussi L. The role of rhinomanometry,
acoustic rhinometry, and mucociliary transport time in the assessment of nasal patency.
Ear Nose Throat J. 2000;79(5):397-400.
Petzinger GM, Fisher BE, Van Leeuwen JE, Vukovic M, Akopian G, Meshul CK,
Holschneider DP, Nacca A, Walsh JP, Jakowec MW. Enhancing neuroplasticity in the
basal ganglia: the role of exercise in Parkinson's disease. Mov Disord. 2010;25 Suppl
1:S141-5.
Poewe WH, Wenning GK. The natural history of Parkinson's disease. Ann Neurol.
1998;44(3 Suppl 1):S1-9.
Ponsen MM, Stoffers D, Booij J, van Eck-Smit BL, Wolters ECh, Berendse HW. Idiopathic
hyposmia as a preclinical sign of Parkinson's disease. Ann Neurol. 2004;56(2):173-81.
Ponsen MM, Stoffers D, Twisk JW, Wolters ECh, Berendse HW. Hyposmia and executive
dysfunction as predictors of future Parkinson's disease: a prospective study. Mov Disord.
2009;24(7):1060-5.
46
Prediger RD, Rial D, Medeiros R, Figueiredo CP, Doty RL, Takahashi RN. Risk is in the
air: an intranasal MPTP (1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine) rat model of
Parkinson's disease. Ann N Y Acad Sci. 2009;1170:629-36.
Priyadarshi A, Khuder SA, Schaub EA, Shrivastava S. A meta-analysis of Parkinson's
disease and exposure to pesticides. Neurotoxicology. 2000;21(4):435-40.
Ramirez A, Heimbach A, Gründemann J, Stiller B, Hampshire D, Cid LP, Goebel I,
Mubaidin AF, Wriekat AL, Roeper J, Al-Din A, Hillmer AM, Karsak M, Liss B, Woods CG,
Behrens MI, Kubisch C. Hereditary parkinsonism with dementia is caused by mutations in
ATP13A2, encoding a lysosomal type 5 P-type ATPase. Nat Genet. 2006;38(10):1184-91.
Ramírez M, Arechaga G, Martínez JM, Prieto I, Ramírez-Expósito MJ, Sánchez B, Alba F.
Environmental light-darkness conditions induce changes in brain and peripheral
pyroglutamyl-peptidase I activity. Neurochem Res. 2001;26(5):463-8.
Ramírez M, Prieto I, Vives F, de Gasparo M, Alba F. Neuropeptides, neuropeptidases and
brain asymmetry. Curr Protein Pept Sci. 2004;5(6):497-506.
Ramirez M., Sánchez, B., Arechaga, G., García, S., Lardelli, P., Venzon, D., and De
Gandarias, J.M. Diurnal rhythm in brain lysyl/arginyl aminopeptidase activity, a bilateral
study. Neurosci Res Commun 1992; 10(3)141-7.
Ramirez M, Sanchez B, Arechaga G, Garcia S, Lardelli P, Venzon D, de Gandarias JM.
Diurnal variation and left-right distribution of pyroglutamyl peptidase I activity in the rat
brain and retina. Acta Endocrinol (Copenh). 1991;125(5):570-3.
Rangasamy SB, Soderstrom K, Bakay RA, Kordower JH. Neurotrophic factor therapy for
Parkinson's disease. Prog Brain Res. 2010;184:237-64.
Reich SG. Pearls: hyperkinetic movement disorders. Semin Neurol. 2010;30(1):15-22.
Riederer P. Is there a subtype of developmental Parkinson's disease? Neurotox Res.
2003;5(1-2):27-34.
Robinson TE, Noordhoorn M, Chan EM, Mocsary Z, Camp DM, Whishaw IQ. Relationship
between asymmetries in striatal dopamine release and the direction of amphetamine-
induced rotation during the first week following a unilateral 6-OHDA lesion of the
substantia nigra. Synapse. 1994;17(1):16-25.
47
Rojo AI, Montero C, Salazar M, Close RM, Fernández-Ruiz J, Sánchez-González MA, de
Sagarra MR, Jackson-Lewis V, Cavada C, Cuadrado A. Persistent penetration of MPTP
through the nasal route induces Parkinson's disease in mice. Eur J Neurosci.
2006;24(7):1874-84.
Sánchez B, Alba F, Luna JD, Martínez JM, Prieto I, Ramírez M. Pyroglutamyl peptidase I
levels and their left-right distribution in the rat retina and hypothalamus are influenced by
light-dark conditions. Brain Res. 1996;731(1-2):254-7.
Sánchez MG, Bourque M, Morissette M, Di Paolo T. Steroids-dopamine interactions in the
pathophysiology and treatment of CNS disorders. CNS Neurosci Ther. 2010;16(3):e43-71.
Saugstad LF. Cerebral lateralisation and rate of maturation. Int J Psychophysiol.
1998;28(1):37-62.
Schapira AH, Stocchi F, Borgohain R, Onofrj M, Bhatt M, Lorenzana P, Lucini V, Giuliani
R, Anand R; Study 017 Investigators. Long-term efficacy and safety of safinamide as add-
on therapy in early Parkinson's disease. Eur J Neurol. 2013;20(2):271-80.
Schuurman PR, Bosch DA, Bossuyt PM, Bonsel GJ, van Someren EJ, de Bie RM, Merkus
MP, Speelman JD. A comparison of continuous thalamic stimulation and thalamotomy for
suppression of severe tremor. N Engl J Med. 2000;342(7):461-8.
Seppi K, Weintraub D, Coelho M, Perez-Lloret S, Fox SH, Katzenschlager R, Hametner
EM, Poewe W, Rascol O, Goetz CG, Sampaio C. The Movement Disorder Society
Evidence-Based Medicine Review Update: Treatments for the non-motor symptoms of
Parkinson's disease. Mov Disord. 2011;26 Suppl 3:S42-80.
Sharma S, Moon CS, Khogali A, Haidous A, Chabenne A, Ojo C, Jelebinkov M, Kurdi Y,
Ebadi M. Biomarkers in Parkinson's disease (recent update). Neurochem Int.
2013;63(3):201-29.
Shin JH, Ko HS, Kang H, Lee Y, Lee YI, Pletinkova O, Troconso JC, Dawson VL, Dawson
TM. PARIS (ZNF746) repression of PGC-1α contributes to neurodegeneration in
Parkinson's disease. Cell. 2011;144(5):689-702.
Shtilbans A, Henchcliffe C. Biomarkers in Parkinson's disease: an update. Curr Opin
Neurol. 2012;25(4):460-5.
48
Simuni T, Borushko E, Avram MJ, Miskevics S, Martel A, Zadikoff C, Videnovic A, Weaver
FM, Williams K, Surmeier DJ. Tolerability of isradipine in early Parkinson's disease: a pilot
dose escalation study. Mov Disord. 2010;25(16):2863-6.
Snow BJ, Vingerhoets FJ, Langston JW, Tetrud JW, Sossi V, Calne DB. Pattern of
dopaminergic loss in the striatum of humans with MPTP induced parkinsonism. J Neurol
Neurosurg Psychiatry. 2000;68(3):313-6.
Springer, S.P., Deutsch, G. 1981. Left Brain, Right Brain. San Francisco: W. H. Freeman
and Co.
Srinivasan V, Cardinali DP, Srinivasan US, Kaur C, Brown GM, Spence DW, Hardeland R,
Pandi-Perumal SR. Therapeutic potential of melatonin and its analogs in Parkinson's
disease: focus on sleep and neuroprotection. Ther Adv Neurol Disord. 2011;4(5):297-317.
Stefanis L. α-Synuclein in Parkinson's disease. Cold Spring Harb Perspect Med.
2012;2(2):a009399.
Suchowersky O, Reich S, Perlmutter J, Zesiewicz T, Gronseth G, Weiner WJ; Quality
Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Practice Parameter:
diagnosis and prognosis of new onset Parkinson disease (an evidence-based review):
report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology.
Neurology. 2006;66(7):968-75.
Sullivan RM, Gratton A. Lateralized effects of medial prefrontal cortex lesions on
neuroendocrine and autonomic stress responses in rats. J Neurosci.1999;19(7):2834-40.
Tang AC, Verstynen T. Early life environment modulates 'handedness' in rats. Behav Brain
Res. 2002;131(1-2):1-7.
Tanner CM, Ross GW, Jewell SA, Hauser RA, Jankovic J, Factor SA, Bressman S,
Deligtisch A, Marras C, Lyons KE, Bhudhikanok GS, Roucoux DF, Meng C, Abbott RD,
Langston JW. Occupation and risk of parkinsonism: a multicenter case-control study. Arch
Neurol. 2009;66(9):1106-13.
Thorne RG, Hanson LR, Ross TM, Tung D, Frey WH 2nd. Delivery of interferon-beta to
the monkey nervous system following intranasal administration. Neuroscience.
2008;152(3):785-97.
49
Tjälve H, Henriksson J, Tallkvist J, Larsson BS, Lindquist NG. Uptake of manganese and
cadmium from the nasal mucosa into the central nervous system via olfactory pathways in
rats. Pharmacol Toxicol. 1996;79(6):347-56.
Tjälve H, Mejàre C, Borg-Neczak K. Uptake and transport of manganese in primary and
secondary olfactory neurones in pike. Pharmacol Toxicol. 1995;77(1):23-31.
Toga AW, Thompson PM. Mapping brain asymmetry. Nat Rev Neurosci. 2003;4(1):37-48.
Tolosa E, Compta Y. Dystonia in Parkinson's disease. J Neurol. 2006;253 Suppl 7:VII7-13.
Uitti RJ, Baba Y, Whaley NR, Wszolek ZK, Putzke JD. Parkinson disease: handedness
predicts asymmetry. Neurology. 2005;64(11):1925-30.
Vallortigara G, Rogers LJ. Survival with an asymmetrical brain: advantages and
disadvantages of cerebral lateralization. Behav Brain Sci. 2005;28(4):575-89.
Vandenberg LN, Levin M. Far from solved: a perspective on what we know about early
mechanisms of left-right asymmetry. Dev Dyn. 2010;239(12):3131-46.
Verstynen T, Tierney R, Urbanski T, Tang A. Neonatal novelty exposure modulates
hippocampal volumetric asymmetry in the rat. Neuroreport. 2001;12(14):3019-22.
Volf NV, Senkova NI, Danilenko KV, Putilov AA. Hemispheric language lateralization in
seasonal affective disorder and light treatment. Psychiatry Res. 1993;47(1):99-108.
Volkmann J, Albanese A, Antonini A, Chaudhuri KR, Clarke CE, de Bie RM, Deuschl G,
Eggert K, Houeto JL, Kulisevsky J, Nyholm D, Odin P, Østergaard K, Poewe W, Pollak P,
Rabey JM, Rascol O, Ruzicka E, Samuel M, Speelman H, Sydow O, Valldeoriola F, van
der Linden C, Oertel W. Selecting deep brain stimulation or infusion therapies in advanced
Parkinson's disease: an evidence-based review. J Neurol. 2013;260(11):2701-14.
Waragai M, Sekiyama K, Fujita M, Tokuda T, Hashimoto M. Biomarkers for the diagnosis
and management of Parkinson's disease. Expert Opin Med Diagn. 2013;7(1):71-83.
Wernicke, C. 1984. Der aphasische symptom complex eine psychologische studie and
anatomischer basis. Breslan, Poland: Cohn and Wiegert.
Williams DR, de Silva R, Paviour DC, Pittman A, Watt HC, Kilford L, Holton JL, Revesz T,
Lees AJ. Characteristics of two distinct clinical phenotypes in pathologically proven
50
progressive supranuclear palsy: Richardson's syndrome and PSP-parkinsonism. Brain.
2005;128(Pt 6):1247-58.
Wirdefeldt K, Adami HO, Cole P, Trichopoulos D, Mandel J. Epidemiology and etiology of
Parkinson's disease: a review of the evidence. Eur J Epidemiol. 2011;26 Suppl 1:S1-58.
Wisniewski AB, Nelson RJ. Seasonal variation in human functional cerebral lateralization
and free testosterone concentrations. Brain Cogn. 2000;43(1-3):429-38.
Wright Willis A, Evanoff BA, Lian M, Criswell SR, Racette BA. Geographic and ethnic
variation in Parkinson disease: a population-based study of US Medicare beneficiaries.
Neuroepidemiology. 2010;34(3):143-51.
Wu H, Hu K, Jiang X. From nose to brain: understanding transport capacity and transport
rate of drugs. Expert Opin Drug Deliv. 2008;5(10):1159-68.
Yap TL, Velayati A, Sidransky E, Lee JC. Membrane-bound α-synuclein interacts with
glucocerebrosidase and inhibits enzyme activity. Mol Genet Metab. 2013;108(1):56-64.
Yasuda T, Nakata Y, Mochizuki H. α-Synuclein and neuronal cell death. Mol Neurobiol.
2013;47(2):466-83.
Zgaljardic DJ, Borod JC, Foldi NS, Mattis PJ, Gordon MF, Feigin A, Eidelberg D. An
examination of executive dysfunction associated with frontostriatal circuitry in Parkinson's
disease. J Clin Exp Neuropsychol. 2006;28(7):1127-44.
Zhao K, Scherer PW, Hajiloo SA, Dalton P. Effect of anatomy on human nasal air flow and
odorant transport patterns: implications for olfaction. Chem Senses. 2004;29(5):365-79.
Zheng B, Liao Z, Locascio JJ, Lesniak KA, Roderick SS, Watt ML, Eklund AC, Zhang-
James Y, Kim PD, Hauser MA, Grünblatt E, Moran LB, Mandel SA, Riederer P, Miller RM,
Federoff HJ, Wüllner U, Papapetropoulos S, Youdim MB, Cantuti-Castelvetri I, Young AB,
Vance JM, Davis RL, Hedreen JC, Adler CH, Beach TG, Graeber MB, Middleton FA,
Rochet JC, Scherzer CR; Global PD Gene Expression (GPEX) Consortium. PGC-1α, a
potential therapeutic target for early intervention in Parkinson's disease. Sci Transl Med.
2010;2(52):52ra73.
Zimmerberg B, Glick SD, Jerussi TP. Neurochemical correlate of a spatial preference in
rats. Science. 1974;185(4151):623-5.
