40 Immunoanal Biol Sp#c (1994) 9, 40-42 © Elsevier, Paris

Cyfra 21-1 et CA 15 ~'~

Le d o s a g e sdr ique de la cy tokdra t ine 19 par le Cyfra 21-1 dans la pathologie b r o n c h o - p u l m o n a i r e

Lettre h la rddaction

D Rastel

CIS bio international, BP 32, 91192 Gif-sur-Yvette, France

Les cytok6ratines sont des prot~ines intracellu- laires organis6es en filaments et participant ainsi & i'architecture de la cellule [2]. Le rSle de ces proteines du cytosquelette n'est pas limit6 au simple soutien mais impliquerait activement ies cytokeratines dans plusieurs activites m6tabo- liques cytoplasmiques [4]. Vingt differentes cyto- k6ratines sont actuellement d6crites et class6es en fonction de leur poids moleculaire et de leur pHi [3, 4].

Ce sont des prot6ines ubiquitaires des ceilules 6pitheliales ; leur distribution dans ies diff6rents organes n'est pas le fait du hasard mais fonction du type de tissu et du degre de diff6renciation cellulaire [6]. Pour ¢tre tr~s sch6matique, les pro- teines de plus faible poids mol6culaire se trouvent dans les tissus simples uni ou pseudostratifi6s et les proteines de haut poids mol6culaire dans les 6pith61iums pluristratifi6s.

L'utilisation des cytokeratines comme marqueur tumoral n'est pas recente. De nombreux travaux font etat de leur inter6t dans la classification des tumeurs malignes mais leur utilisation passait tou- jours par l'application de techniques histo- ou cytochimiques et de biologie mol6culaire [1].

Leur dosage serique ne s'envisageait que par une meilleure connaissance de la biologie de ces mol6cules et par la d6couverte d'anticorps mono- clonaux.

Certains de ceux-ci ont repondu r6cemment aux criteres qui en font un bon materiel pour la mise au point de trousses de dosages.

La cytok6ratine 19, la plus petite et la plus 16g6- re de ia famille des cytok~ratines, peut 6tre actuel- lement dos6e par une technique immunoradiom6- trique & deux anticorps monocionaux (KS 19-1 et BM 19-21) le premier 6tant fix6 sur une phase soli- de de type Elsa (CIS bio international) et le second

portant le signal radioisotopique. Cette trousse a fait I'objet d'une 6tude analytique complete qui a verifi6 ses performances [10].

CYFRA 21-1 ng/ml

20

]5

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5

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0 As I T D A S

Fig 1. Repartit ion des valeurs s~riques de Cyfra 21-1 chez les sujets sains (n = 711) et dans les pathologies b6nignes pulmo- naires (n = 546) selon les diff6rents sous groupes. O : bron- chopathies obstruct ives ; As : asthme ; I : infections aigu~s ; T : tubercu loses ; D : pneumopath ies interstit iel les diffuses non infectieuses ; A : autres pneumopathies ; S : sujets sains. O 50 sujets, • 10, • 5, • 1.

Le dosage serique de la cytokeratine 19 41

SENSIBILITE SPECIFICITE 100

90 90

80. 80

60 ~ ~ - - . ~ 60 50- ~ 50

4 o . _

i30 20- ~ 20

10- ~ - 10

i i i i ' 0

Fig 2. Representation graphique de la sensibilit~ et de la sp~cificit~ du Cyfra 21-1 dans les cancers bronchopulmonaires en fonction des valeurs seriques du marqueur. 0 - -© Maladies pulmonaires b~nignes (n = 546) ; A---A cancers & petites cellules (n = 74) ; . - - . cancers non & petites cellules (n = 547) ; e - - e ~pidermo'fdes (n = 277) ; i - - A ad~nocarcinomes (n = 172) ; I - - I ~, grandes cellules (n = 98).

Une 6valuation clinique pr6liminaire realisee par I'equipe du Dr Daver & Angers, portant sur 472 serums, a permis de retenir un interet possible du dosage de la cytokeratine 19 dans la pathotogie bronchopulmonaire cancereuse comme marqueur tumoral [11].

Les resultats de celle-ci furent confirmes par une etude multicentrique [8] qui montre que la specificite de ce marqueur est homog~ne dans les differents sous-groupes de pathologies pul- monaires b~nignes (fig 1) et que la sensibilit6 du Cyfra 21-1 6tait tout & fait interessante dans les hauts niveaux de specificite (fig 2) : & 96% de specificite, calculee sur les pathologies pulmo- naires benignes seulement, la sensibilite est de 42% dans les cancers non & petites cellules et de 56% dans les cancers epidermo'l'des, qui est le sous-groupe histologique le plus frequent.

Parallelement, il fut montr& par I'equipe du Dr Pujol & Montpellier, sur une population de 165 cancers bronchopulmonaires, que le Cyfra 21-1 possedait une propriete de facteur pronostique independant [7].

Les resultats cliniques sur ce dosage s'aug- mentent d'une etude effectuee dans le service de Pr Levasseur & I'h6pital Marie-Lannelongue et dans le laboratoire du Pr Comoy & I ' inst i tut Gustave-Roussy [9].

Le Cyfra 21-1 fut dose chez 12 malades atteints de cancers bronchopulmonaires non & petites cellules pour lesquels une indication de traitement chirurgical etait posee en premiere intention (six : stade I, trois : stade II et trois : stade Ilia). L'inclu- sion se fit & I'aveugle avec un dosage avant tout traitement et dosage & 10 jours apr~s I'interven- tion.

Les resultats indiquent que pour quatre patients, le taux preoperatoire 6tait superieur au seuil de 3,3 ng/ml et apres intervention, tous les patients sauf un avaient un taux de Cyfra 21-1 inferieur & 3,3 ng/ml (fig 3). Ces donnees permettaient d'esti- mer la demi-vie du Cyfra 21-1 & moins de 4 jours.

Conclusion

II est donc clair qu'actuellement on dispose avec le Cyfra 21-1 d'un outil biologique performant meme si ce n'est pas encore te marqueur ideal. II est capable d'apporter une information pronos- tique et donc, devrait trouver sa place dans la prise de decision therapeutique et il est capable de mesurer dans un delai court (de moins de 4 jours) I'efficacit6 du geste therapeutique chirurgi- cal. Ces resultats sont de bon augure pour envi- sager un rele en bonne place dans I'appreciation

42 D Rastel

CYFI~q 21-1 ng/ml

10

\ \

\ \

0 llOj

Fig 3. Valeur s6rique pr~- et postop~ratoire & 10 jours du Cyfra 21-1 chez 12 malades atteints de cancers bronchopulmonaires non ~ petites cellules. ( epidermo'fdes ; - - . - - ad~no- carcinomes).

de I'efficacit6 des combinaisons th6rapeutiques du cancer d'u poumon. D'ail leurs, plusieurs etudes prospectives sont actuellement en cours pour juger de I'aptitude de ce marqueur biolo- gique & apporter une information utile au clinicien dans la prise en charge du malade pendant le traitement chimioth~rapique et radioth~rapique, et dans la surveillance post-th~rapeutique.

R~f~rences

1 Broers JLV, Ramaekers FCS, Rot MK, Oostendorp T, Huysmans A, Van Muijen GNP et al (1988) Cytokeratins in dif- ferent types of human lung cancer as monitored by chain - specific monoclonal antibodies. Cancer Res 48, 3221-3229

2 Fuchs E, Tyner AL, Giudice G, Marchuk D, Ray Chaudhury A, Rosenberg M (1987) The human Deratin genes and their diffe- rential expression. In: The Molecular and Developmental Biology of Keratins (Sawyer RH, ed). Acadamic Press Inc, New York, 5-34

3 Lazarides E (1980) Intermediate filaments as mechanical inte- grators of cellular space. Nature 283, 249-256

4 Luna EJ, Hitt AL (1992) Cytoskeleton-plasma membrane inter- actions. Science 258, 955-963

5 Moll R, Franke WW, Schiller DL, Geiger B, Krepzer R (1982) The catalog of human cytokeratins: patterns of expression in normal epithelia, tumors and cultured cells. Cell 31, 11-24

6 Moll R, L5we A, Laufer J, Franke WW (1992) Cytokeratine 20 in human carcinomas. A new histodiagnostic marker detected by monoclonal antibodies. Am J Patho1140, 427-447

7 Pujol JL, Grenier J, Daver A, Daures JP, Pujol H, Michel FB (1993) Serum fragment of cytokeratin 19 measured by Cyfra 21-1 immuno-radiometric assay as a marker of lung cancer. Cancer Res 53, 1-6

8 Rastel D, Thirion B (1993) Multicenter clinical evaluation of Cyfra 21-1 as a non-small cell lung cancer tumor marker. In: 10th European Congress of Clinical Chemistry & 12th National Meeting of the Soci6t6 frangaise de biologie clinique, Nice

9 Rastel D, Comoy E, Levasseur Ph (1993) Cyfra 21-1: a new marker of treatment efficacy in the non-small cell lung cancer. In: 37th Meeting of the Swiss Society for Clinical Chemistry, Geneve

10 Roux N, Roux F, Ferrand V, Thomas P, Kleisbauer JP, GFPC (1993) A new tumor marker for lung cancer: Cyfra 21-1. In: 10th International Conference on Human Tumor Markers, IATMO, Bonn

11 Tuchais C, Daver A, Tuchais E, Grenier J, PujoI-JL, Rastel D, Clement M, Thirion B (1993) Preliminary clinical evaluation of cytokeratin 19 fragment seric measurement by CYFRA 21-1 assay. In: B io logie Prospect ive. Compte- rendus du 8 e Colloque International de Pont-&-Mousson (Galteau MM, Henny J, Siest G, ed). John Libbey Eurotext, Paris, 655-658