Le méprobamate en toxicologie d'urgence

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    03-Jul-2016

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  • LE MiPROBAMATE EN TOXICOLOGIE DURGENCE

    Michel Lavit a,b,*, Sylvie Saivin a,b, Georges Houin alb

    R&urn6 I represent&e par le mkprobamate. Cintoxication par ce produit reste un

    Le mkprobamate, chef de file de la famille des carbamates primaires,

    reste encore t&s utilisb comme anxiolytique en France. II est impli-

    qu6 dans environ 5 % des surdosages par les psychotropes. Les

    intoxications sont graves et parfois fatales par insuffisance circula-

    toire aigug. Ainsi, tout laboratoire sp&cialise dans la toxicologic dur-

    gence doit proposer des methodes fiables didentification et de

    dosage de ce mbdicament dans les milieux biologiques. La chroma-

    tographie en phase gazeuse avec detection FID est aujourdhui

    consid&e comme la technique de r&f&ence.

    Mbprobamate - intoxication - analyse.

    SutAmary

    Meprobamate is the file leader of carbamates and is still very used

    in France as anxiolytic agent. It is implicated in about 5 J/o of over-

    dosages due to psychotropic drugs. The intoxications are often

    serious and sometimes fatal with acute circulatory failure. For all

    these reasons, reliable identification and quantitation of this drug

    in biological fluids must represent classical operations in emer-

    gency toxicology. In this context, gas chromatography with F/D

    detection is today considered as the reference method.

    Meprobamate - intoxication - analysis.

    1. Introduction

    probleme toxicologique. En effet, la pbrennite et Iimportance de son

    utilisation sont &. Iorigine dintoxications de frequence relativement

    importante (enwon 5 O/o des intoxications par les psychotropes) et

    potentiellement graves du fait de complications cardiovasculaires [5].

    Dailleurs, plusieurs dizaines dintoxications mortelles au meprobamate

    sont d&rites dans la littbrature. Dans ce contexte, Ianalyse toxicolo-

    gique constitue un outil interessant pour le diagnostic et la prise en

    charge dun tel surdosage. Aussi, Iidentification et le dosage du m&pro-

    bamate font partie du panel danalyses que tout laboratoire de toxi-

    cologie se doit de rbaliser en urgence.

    Aprbs une breve presentation des produits, le present expose d&rira

    la symptomatologie et le traitement dune intoxication aigue pour enfin

    aborder Iaspect analytique.

    2. Principales caracbkristiques

    Les carbamates primaires, composes aliphatiques relativement

    simples, sont des esters de Iacide carbamique (NH,COOR). Ils furent

    synth&tis& dans les an&es 1950 et marquerent le d&but des

    recherches sur les molecules anxiolytiques. Leur utilisation fut rapi-

    dement limitbe par le d6veloppement des benzodiazbpines, mol&ules

    aux propri&s voisines mais presentant une toxicit moindre. Ace jour,

    le meprobamate reste quasiment le seul representant de cette classe

    commerciali& en France : EquaniP, Bgalement en association dans de nombreuses sp&ialit& (MBpronizine8, par exemple). II est pr&

    coni& dans le traitement des anxi&s et des contractures doulou-

    reuses r&flexes. Mais, il est aussi couramment utilise comme sbdatif-

    hypnotique et est pr&f&& aux benzodiazepines par les patients

    presentant un historique dabus m&dicamenteux. Citons egalement le

    difbbarmate et le fbbarbamate (composi! hybride &structure barbitu-

    rique et carbamate) entrant dans la composition de IAtrium, m&di-

    cament propos& dans le sevrage alcoolique. Concernant ces deux der-

    nieres mol&cules, les rbf&ences bibliographiques sont rares. Carticle

    est, par cons&quent, limit6 & la toxicologic du mbprobamate [2, 61

    L es carbamates sont des mbdicaments presentant des propri&% sedatives et anxiolytiques. Cette classe, B Iinstar des barbituriques, est largement tomb&e en dr%u&ude avec la decouverte et le d&e-

    loppement des benzodiaz&pines. Elle est, en France, essentiellement

    a Laboratoire de pharmacocin&que et de toricologie clinlque Centre hospitaller universitaire Rangueil 1, av. Jean-Poulhks 31403 Toulouse cedex 4 b Laboratoire de cinktique des xbnobiotiques Fault& des sciences pharmaceufiques 35, chemin des Mar&hers 31062 Toulouse cedex

    * Correspondance

    article re$u le 24 novembre 1999, accept& le 22 mars 2000.

    C Elsevier, Paris.

    2.2. Tox~coc~~~etkpe

    Certaines propri&s du meprobamate meritent d&tre soulign&es car

    elles conditionnent directement la prise en charge therapeutique dune

    intoxication aigu&

    La dose toxique de meprobamate est de 4 g chez Iadulte et de

    50 mg/kg chez Ienfant. La litterature fait &at de quantitb ing&e par-

    fois consid&rable (40 g).

    Le meprobamate est bien et rapidement absorb& par le tractus gas-

    tro-intestinal. Les concentrations sanguines sont dbtectables 15

    minutes apr&s Iingestion du m6dicament et les pits plasmatiques sont

    atteints en 1 & 3 heures. Cependant, une caractbristique importante

    Revue Fran&e des Laboratoires, avril/mai 2000. N 322 61

  • Toxicologic

    de Iintoxication au meprobamate est la possibilite de formation de

    conglomerats intragastriques ou bezoards form& par des comprimes

    non dissous. Ce phenomene est a Iorigine dune evolution triphasique

    de type coma, reveil franc mais de courte duree (< 12 heures) avec

    reprise du transit puis reapparition du coma, traduisant un processus

    de reabsorption du toxique.

    Le taux de liaison aux proteines plasmatiques est de Iordre de 20 a/o

    et le volume de distribution inferieur a 1 I/kg. Compte tenu de ces cri-

    t&es et de la masse moleculaire (218.25) le meprobamate peut etre

    efficacement epure par hemodialyse ou hemoperfusion.

    Le meprobamate subit une importante metabolisation hepatique par

    hydroxylation et glucuronconjugaison de la chaine aliphatique. Moins

    de 10 J/o sont elimines par le rein sous forme inchangee. Les proce-

    des de diurese osmotique ne presentent done pas dinteret significatif.

    La demi-vie plasmatique est de 6 a 17 heures et peut Btre augmen-

    tee au tours dadministration chronique, meme si cette molecule est

    inductrice des enzymes microsomiales hepatiques. La cinetique deli-

    mination savere dose-dependante.

    II existe une relation etroite entre le taux plasmatique et le degre de gra-

    vite de Iintoxication. Le seuil de toxicite est denviron 40 mg/l. Le coma

    est leger pour des concentrations comprises entre 60 et 120 mg/l et

    profond au dela de 120 mg/l. Le risque de complications cardiaques

    est important a partir de 150 mgll.

    3. Toxicologic clinique

    3.1. lntoxtcatlon aigu@

    Les premiers signes dintoxication aigue sont une somnolence avec

    etat ebrieux et une hypotonie musculaire avec diminution ou abolition

    des reflexes osteo-tendineux [l , 1 11.

    La semiologie est ensuite caracterisee par un coma generalement

    calme de type barbiturique (90 O/o des cas), hypotonique, hypore-

    flexique (syndrome de myorelaxation), de longue duree (24 a 72

    heures), avec mydriase et parfois hypothermie. Rarement, il sagit dun

    coma hypertonique avec signes pyramidaux (10 % des cas).

    Le probleme dominant est la possibilite de troubles hemodynamiques

    souvent graves. En effet, de fortes doses de meprobamate entrainent

    un collapsus toxique dont Iorigine est double. Pour des intoxications

    de moyenne importance (taux inferieur a 150 mg/l), le mecanisme

    repose sur une hypovolemie par vasoplegie, temoin dune depression

    directe des centres vasoconstricteurs hypothalamiques et bulbaires.

    Lors dintoxications plus severes, le meprobamate exerce une toxicite

    cardiaque directe par effet inotrope negatif. Le collapsus est alors car-

    diogenique ; le remplissage vasculaire devoilant une defaillance myo- cardique aigue. Ce tropisme cardiaque a et6 mis en evidence par Kintz

    et al. [9]. En effet, Iautopsie realisee chez un patient de&de a la suite

    de Iingestion de 36 g de meprobamate a revele des taux au niveau

    cardiaque de 708 uglg de tissu alors que les concentrations sanguines

    et cerebrales netaient respectivement que de 205 ug/ml et 118 ug/g

    de tissu.

    3.2. Conduite A tenir

    Une intoxication aigud au meprobamate impose une hospitalisation

    en soins intensifs avec mesures dintubation et de ventilation assis-

    tee. II nexiste pas dantidote specifique. Des lors, divers traitements

    peuvent etre mis en ceuvre.

    3.2.1. Traitement Bvacuateur

    Un lavage gastrique est indispensable, meme pour des intoxications

    decouvertes tardivement. Cependant, &ant don&e Iabsorption rapide

    62

    du meprobamate, il doit etre entrepris dans les meilleurs delais. Les

    quantites ingerees, parfois considerables, imposent des volumes liqui-

    diens importants (10 a 40 I). Un tel lavage doit etre renouvele en cas

    dintoxication massive et de formation de bezoards. Dans ce cas, une

    fibroscopie gastrique peut saverer utile pour fragmenter les conglo-

    merats. Cadministration de charbon active, 40 a 50 g puis 20 g toutes

    les 6 heures, est aussi recommandee.

    3.2.2. Traitement des perturbations cardiovasculaires

    La therapeutique consiste, dans un premier temps, en un remplissage

    vasculaire a Iaide de fluides macromoleculaires. Elle est suspendue

    avec la normalisation de la tension arterielle et la reprise dune diurese

    satisfaisante. Cechec du traitement, apres un remplissage de 1.5 I,

    pose le probleme dune insuffisance cardiaque aigue. Des mesures

    rep&es de la pression veineuse centrale permettent alors, dans la majo-

    rite des cas, de faire la part entre composante cardiogenique et vaso-

    plegique du collapsus. Si cette pression est basse, lepreuve de rem-

    plissage est poursuivie. Dans le cas contraire, ou si elle seleve rapidement,

    le recours a des agents inotropes positifs (dobutamine) savere indis-

    pensable. Le risque dcedeme aigu du poumon est alors important.

    3.2-3. Traitement kpurateur

    Le meprobamate &ant dialysable, une epuration extra r&ale est envi-

    sageable devant un &at clinique gravissime, Iabsorption dune quan-

    tite massive et un taux serique superieur a 200 mg/l. Cette technique

    necessite un etat hemodynamique satisfaisant, imposant la correction

    prealable des perturbations cardiovasculaires.

    4. Toxicologic analytique

    Dans le cadre dune intoxication au meprobamate, Ianalyse toxicolo-

    gique en urgence constitue une aide precieuse au diagnostic. Tout

    laboratoire de toxicologic doit au moins avoir a sa disposition une tech-

    nique de depistage dans les liquides biologiques permettant une orien-

    tation qualitative dans les meilleurs delais (1 heure). Une quantifica-

    tion precise apparait toute aussi importante &ant don&e la relation

    entre les taux plasmatiques et les signes cliniques. Elle est en outre

    indispensable pour discuter les indications depuration extra renale.

    Malgre le developpement des techniques chromatographiques et des

    moyens de detection, les methodes colorimetriques conservent un inte-

    r& certain. En effet, utilisees dans des conditions operatoires stan-

    dardisees, elles generent rapidement des resultats fiables, a un moindre

    coat.

    Le meprobamate peut btre mis en evidence et dose dans le plasma

    ou le serum, le liquide gastrique et Iurine. Quelles que soient la matrice

    et la technique analytique employees, une extraction prealable savere

    indispensable. En general, cette extraction est de type liquide-liquide

    et seffectue en milieu alcalin avec du dichloromethane ou du chlo-

    roforme.

    4.1. Techniques colorim6triques

    Ces techniques sont fond&es sur la combinaison des carbamates pri-

    maires avec les aldehydes, plus particulierement le furfural et le para-

    dimethylaminobenzaldehyde 13, 4, 71. La revelation est effect&e sur

    papier ou en milieu liquide. Les diverses methodes d&rites dans la

    litterature satisfont aux criteres requis en termes de sensibilite et de

    specificite. II convient toutefois de rappeler que le metabolisme hepa-

    tique du meprobamate ne concerne pas la fonction ester carbamique.

    Aussi, le metabolite hydroxyle participe egalement a la reaction colo-

    rec. Certaines techniques exigent des conditions particulieres : milieu anhydre et basse temperature.

    Revue Fran&e des Labotatoires, avrillmal 2000, No 322

  • 4.2. Techniques chromatographiques

    Aucune methode nest disponible en chromatographie liquide, du fait

    de Iabsence, sauf derivation appropriee, dabsorption du meproba-

    mate dans IUV. Pour memoire, la chromatographie sur couche mince

    peut etre utilisee pour reveler la presence de meprobamate dans un

    milieu biologique. A Iheure actuelle, la chromatographie en phase

    gazeuse (CPG) est consideree comme la methode de choix pour le

    dosage du meprobamate. Lamiable et al. [lo], sous legide de la

    Societe francaise de toxicologic analytique, recommandent une

    methode parfaitement adaptee a la pratique quotidienne. Cette der-

    niere, basee sur une detection FID (Flame lonisation Detector), allie

    de nombreux avantages : pas de derivation ni dhydrolyse necessaire, pas de decomposition thermique, sensibilite de 1 mgll et rapidite dob-

    tention dun resultat. En pratique, de nombreux laboratoires ont adopte

    la strategie suivante : recherche et identification par colorimetrie puis dosage en CPG en cas de positivite. Le couplage a la spectrometrie

    de masse [8] constitue, evidemment, la meilleure solution en termes

    de sensibilite et de specificite, mais sa mise en ceuvre en toxicologic

    durgence est plus delicate.

    5. Conclusion

    1 incidence des intoxications medicamenteuses impliquant le mepro- L bamate se maintient, en France, a une frequence non negligeable. Elle traduit un probleme de Sante publique lie a notre rang de premier

    consommateur mondial de medicaments psychotropes. De plus, les

    larges conditionnements (50-l 00 cornprimes) du meprobamate et son

    faible coiX constituent des facteurs favorisants.

    Eu egard a leur gravite potentielle, la toxicologic durgence joue un

    role fondamental lors dintoxications au meprobamate. Elle permet tout

    dabord le diagnostic, souvent encore par la mise en aauvre de

    methodes colorimetriques qui conservent leur inter&t car rapides, sen-

    sibles et relativement specifiques. Elle offre ensuite la possibilite dune

    determination quantitative visant a assurer le suivi de Iintoxication et,

    surtout, a decider du recours a lepuration extra r&ale. A ce titre, la

    chromatographie gazeuse, developpee d&s les annees 1970, fait

    aujourdhui Iobjet dun consensus general. La Societe francaise de

    toxicologic analytique propose dailleurs un programme de controle

    de qualite externe devant permettre dameliorer les performances des

    laboratoires.

    kfkrences [l] Bismuth C., Baud F., Conso F., Frejaville J.P., Gamier R., Toxicologic clinique, 4e edition, Flammarion, Paris, 1995, 149-l 52.

    121 Blayac JR, Billiard M., Petit P., Hypnotiques, Giroud J.P. et al, Pharmacologic clinique : bases de la therapeutique, 2e edition, Expansion Scienttiique Francaise, Paris, 1988, 1107-l 126.

    [31 Bourdon R., Nicaise A.M., Dosage des car- bamates primaires dans les liquides biologiques, Ann. Biol. Clin. 26 (1968) 897-906.

    [41 Gaillard Y., Pepin G., Cabrera B., Rapid, simple and sensitive identification of meprobamate in plasma or urine using Taxi-Tube-B from Taxi-Lab

    and colored reaction on filter paper, Ann. Biol. Clin. 53 (1995) 361-3...

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